皮膚受累常見于系統(tǒng)性硬化(systemic sclerosis)。系統(tǒng)性硬化是一種原因不明的臨床上以局限性或彌漫性皮膚增厚和纖維化為特征的結(jié)締組織病。除皮膚受累外，它也可影響內(nèi)臟(心、肺和消化道等器官)。本病女性多見，發(fā)病率大約為男性的4倍，兒童相對少見。

　　本病的嚴(yán)重程度和發(fā)展情況變化較大，從伴有迅速發(fā)展且往往為致命的內(nèi)臟損害的彌漫性皮膚增厚(彌漫性硬皮病)，到僅有少部分皮膚受累(通常只限于手指和面 部)等均可見到。后者進(jìn)展慢，在內(nèi)臟典型病變充分顯露之前可長達(dá)數(shù)十年之久，被稱為局限性硬皮病或CREST(C,calcinosis; R, raynaud’s phenomenon; E, esophageal dysmotility; S, sclerodactyly; T, telangiectasia ) 綜合征(鈣質(zhì)沉著、雷諾現(xiàn)象、食道功能障礙、指端硬化和毛細(xì)血管擴(kuò)張)。此外還有重疊綜合征(如硬皮病和皮肌炎重疊)以及未分化結(jié)締組織病等。

皮膚受累是由什么原因引起的？

　　系統(tǒng)性硬化癥是一種原因不明的彌漫性結(jié)締組織病，研究顯示與以下因素有關(guān)：

　　(1)遺傳因素 ①家族史：調(diào)查顯示在系統(tǒng)性硬化癥患者的親屬中患有該病(或者另外一種結(jié)締組織病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、多發(fā)性肌炎)的比例要高于普通人群，故家族遺傳傾向與本病發(fā)病有關(guān)。②HLA相關(guān)性：有研究提示HLA-Ⅱ類基因與本病具有相關(guān)性，其中包括HLA-DR1，HLA-DR2， HLA-DR3，HLA-DR5，HLA-DR8，HLA-DR52，其中以HLA-DR1的相關(guān)性尤為明顯。

　　(2)性別 本病女性患者多于男性，尤其是育齡婦女發(fā)病率高，故雌激素對本病發(fā)病可能具有一定的作用。

　　(3)環(huán)境因素 目前已經(jīng)明確一些化學(xué)物質(zhì)可以引起硬皮病樣的改變，如硅、聚氯乙烯、有機(jī)溶劑、博萊霉素、環(huán)氧樹脂、L色氨酸、噴他佐辛等，在長期接觸這些物質(zhì)的人群中本病患病率較高。

　　(4)免疫功能異常 本病患者存在較為廣泛的免疫功能異常：本病常與系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、多發(fā)性肌炎等自身免疫性疾病并存或者先后發(fā)生;病程中有時可出現(xiàn)其他自身免疫性疾病，如自身免疫性溶血性貧血、橋本氏甲狀腺炎等;實驗室檢查如淋巴細(xì)胞功能、病變組織病理活檢、血清抗體、細(xì)胞因子等均可提示存在免疫功能異常。

　　(5)感染因素 近年來有研究表明，某些病毒的自身組分與系統(tǒng)性硬化癥的特征性自身抗體所針對的靶抗原具有同源性，提示病毒抗原與患者自身抗原交叉引起的免疫反應(yīng)可能促使疾病發(fā)生。

皮膚受累應(yīng)該如何診斷？

　　一、臨床表現(xiàn)

　　1、早期癥狀：系統(tǒng)性硬化最多見的初期表現(xiàn)是雷諾現(xiàn)象和隱襲性肢端和面部腫脹， 并有手指皮膚逐漸增厚。約70%的病例首發(fā)癥狀為雷諾現(xiàn)象， 雷諾現(xiàn)象可先于硬皮病的其他癥狀(手指腫脹、關(guān)節(jié)炎、內(nèi)臟受累)1~2年或與其他癥狀同時發(fā) 生。多關(guān)節(jié)病同樣也是突出的早期癥狀。胃腸道功能紊亂(胃燒灼感和吞咽困難)或呼吸系統(tǒng)癥狀等，偶爾也是本病的首發(fā)表現(xiàn)?；颊咂鸩∏翱捎胁灰?guī)則發(fā)熱、胃納 減退、體重下降等。

　　2、皮膚：幾乎所有病例皮膚硬化都從手開始，手指、手背發(fā)亮、緊繃，手指褶皺消失，汗毛稀疏，繼而面部、頸部受累。 病人胸上部和肩部有緊繃的感覺，頸前可出現(xiàn)橫向厚條紋，仰頭時，病人會感到頸部皮膚緊繃，其它疾病很少有這種現(xiàn)象。面部皮膚受累可表現(xiàn)為面具樣面容?？谥艹霈F(xiàn)放射性溝紋，口唇變薄，鼻端變尖。受累皮膚可有色素沉著或色素脫失。皮膚病變可局限在手指(趾)和面部，或向心性擴(kuò)展，累及上臂、肩、前胸、背、腹和 腿。有的可在幾個月內(nèi)累及全身皮膚，有的在數(shù)年內(nèi)逐漸進(jìn)展，有些呈間歇性進(jìn)展，通常皮膚受累范圍和嚴(yán)重程度在三年內(nèi)達(dá)高峰。臨床上皮膚病變可分為水腫期、 硬化期和萎縮期。水腫期皮膚呈非可凹性腫脹，觸之有堅韌的感覺;硬化期皮膚呈臘樣光澤，緊貼于皮下組織，不易捏起;萎縮期淺表真皮變薄變脆，表皮松弛。

　　3、骨和關(guān)節(jié)：多關(guān)節(jié)痛和肌肉疼痛常為早期癥狀，也可出現(xiàn)明顯的關(guān)節(jié)炎。約29%可有侵蝕性關(guān)節(jié)病。由于皮膚增厚且與其下關(guān)節(jié)緊貼，致使關(guān)節(jié)攣縮和功能受限。 由于腱鞘纖維化，當(dāng)受累關(guān)節(jié)主動或被動運(yùn)動時，特別在腕、踝、膝處，可覺察到皮革樣摩擦感。長期慢性指(趾)缺血，可發(fā)生指端骨溶解。X線表現(xiàn)關(guān)節(jié)間隙狹 窄和關(guān)節(jié)面骨硬化。由于腸道吸收不良、廢用及血流灌注減少，常有骨質(zhì)疏松。

　　4、消化系統(tǒng)：消化道受累為硬皮病的常見表現(xiàn)，僅次于皮膚受累和雷諾現(xiàn)象。消化道的任何部位均可受累，其中食道受累最為常見(90%)，肛門、直腸次之(50%～70%)，小腸和結(jié)腸較少(40%和10%～50%)。

　　(1)口腔：張口受限，舌系帶變短，牙周間隙增寬，齒齦退縮，牙齒脫落，牙槽突骨萎縮。

　　(2)食道：食道下部擴(kuò)約肌功能受損可導(dǎo)致胸骨后灼熱感，反酸。長期可引起糜爛性食管炎、出血、下食道狹窄等并發(fā)癥。下2/3食管蠕動減弱可引起吞咽困難、吞咽 痛。組織病理示食管平滑肌萎縮，粘膜下層和固有層纖維化，粘膜呈不同程度變薄和糜爛。食管的營養(yǎng)血管呈纖維化改變。1/3硬皮病患者食管可發(fā)生 Barrett化生，這些病人發(fā)生狹窄和腺癌等并發(fā)癥的危險性增高。食管功能可用食管測壓、臥位稀鋇鋇餐造影、食管鏡等方法檢查。

　　(3)小腸：常可引起輕度腹痛、腹瀉、體重下降和營養(yǎng)不良。營養(yǎng)不良是由于腸蠕動緩慢，微生物在腸液中過度增長所致，應(yīng)用四環(huán)素等廣譜抗生素常能奏效。偶可出現(xiàn) 假性腸梗阻，表現(xiàn)為腹痛、腹脹和嘔吐。與食管受累相似，纖維化和肌肉萎縮是產(chǎn)生這些癥狀的主要原因。腸壁粘膜肌層變性，空氣進(jìn)入腸壁粘膜下面之后，可發(fā)生 腸壁囊樣積氣征。

　　(4)大腸：鋇灌腸可發(fā)現(xiàn)10%～50%的病人有大腸受累，但臨床癥狀往往較輕。累及后可發(fā)生便秘，下腹脹滿，偶有腹瀉。由于腸壁肌肉萎縮，在橫結(jié)腸、降結(jié)腸可有較大開口的特征性腸炎(憩室)，如肛門括約肌受累，可出現(xiàn)直腸脫垂和大便失禁。

　　(5)CREST綜合征：患者可發(fā)生膽汁性肝硬化。

　　5、肺部：在硬皮病中肺臟受累普遍存在。病初最常見的癥狀為運(yùn)動時氣短，活動耐受量減低;后期出現(xiàn)干咳。隨病程增長，肺部受累機(jī)會增多，且一旦累及，呈進(jìn)行性 發(fā)展，對治療反應(yīng)不佳。肺間質(zhì)纖維化和肺動脈血管病變常同時存在，但往往是其中一個病理過程占主導(dǎo)地位。在彌漫性硬皮病伴抗Scl~70陽性的患者中，肺 間質(zhì)纖維化常常較重;在CREST綜合征中，肺動脈高壓常較為明顯。肺間質(zhì)纖維化常以嗜酸性肺泡炎為先導(dǎo)。在肺泡炎期，高分辨CT可顯示肺部呈毛玻璃樣改 變，支氣管肺泡灌洗可發(fā)現(xiàn)灌洗液中細(xì)胞增多。X線胸片示肺間質(zhì)紋理增粗，嚴(yán)重時呈網(wǎng)狀結(jié)節(jié)樣改變，在基底部最為顯著。肺功能檢查示限制性通氣障礙，肺活量 減低，肺順應(yīng)性降低，氣體彌散量減低。體檢可聞及細(xì)小爆裂音，特別是在肺底部。閉塞、纖維化及炎性改變是肺部受累的原因。肺動脈高壓常為棘手問題，它是由 于肺間質(zhì)與支氣管周圍長期纖維化或肺間小動脈內(nèi)膜增生的結(jié)果。肺動脈高壓常緩慢進(jìn)展，除非到后期嚴(yán)重的不可逆病變出現(xiàn)，一般臨床不易察覺。無創(chuàng)性的超聲心 動檢查可發(fā)現(xiàn)早期肺動脈高壓。尸解顯示約29~47%患者有中小肺動脈內(nèi)膜增生和中膜粘液瘤樣變化。心導(dǎo)管檢查發(fā)現(xiàn)33%患者有肺動脈高壓。

　　6、心臟：病理檢查80%病人有片狀心肌纖維化。臨床表現(xiàn)為氣短、胸悶、心悸、水腫。臨床檢查可有室性奔馬律，竇性心動過速，充血性心力衰竭，偶可聞及心包摩擦音。超聲心動圖顯示約半數(shù)病例有心包肥厚或積液，但臨床心肌炎和心包填塞不多見。

　　7、腎臟：硬皮病的腎病變以葉間動脈、弓形動脈及小動脈為最著，其中最主要的是小葉間動脈。血管內(nèi)膜有成纖維細(xì)胞增殖，粘液樣變，酸性粘多糖沉積及水腫。血管 平滑肌細(xì)胞發(fā)生透明變性。血管外膜及周圍間質(zhì)均有纖維化。腎小球基膜不規(guī)則增厚及劈裂。硬皮病腎病變臨床表現(xiàn)不一，部分病人有多年皮膚及其它內(nèi)臟受累而無 腎損害的臨床現(xiàn)象;有些在病程中出現(xiàn)腎危象，即突然發(fā)生嚴(yán)重高血壓，急進(jìn)性腎功能衰竭，如不及時處理，常于數(shù)周內(nèi)死于心力衰竭及尿毒癥。雖然腎危象初期可 無癥狀，但大部分病人感疲乏加重，出現(xiàn)氣促、嚴(yán)重頭痛、視力模糊、抽搐、神志不清等癥狀。實驗室檢查發(fā)現(xiàn)肌酐正?；蛟龈?、蛋白尿和/或鏡下血尿，可有微血 管溶血性貧血和血小板減少。腎危象的預(yù)測因素有下列幾點：①系統(tǒng)性硬皮病;②病程小于4年;③疾病進(jìn)展快;④抗RNA多聚酶III抗體陽性;⑤服用大量激 素或小劑量環(huán)孢霉素;⑥血清腎素水平突然升高。

　　二、實驗室檢查

　　(1)一般化驗無特殊異常。血沉可正?；蜉p度增快。貧血可由消化道潰瘍、吸收不良、腎臟受累所致，一般情況下少見?？捎休p度血清白蛋白降低，球蛋白增高。

　　(2)免疫學(xué)檢測示血清ANA陽性率達(dá)90%以上，核型為斑點型和核仁型。以HEP-2細(xì)胞作底片，在CREST綜合征患者中，約50~90%抗著絲點抗 體陽性，在彌漫性硬皮病中僅10%病例陽性?？怪z點抗體陽性患者往往傾向于有皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張和皮下鈣質(zhì)沉積，比該抗體陰性者的限制性肺部疾患少，且它的滴度不隨時間和病程而變化，有助于硬皮病的診斷和分類。約20~40%系統(tǒng)性硬化癥患者，血清抗Scl~70抗體陽性。約30%病例RF陽性，約50% 病例有低滴度的冷球蛋白血癥。

　　(3)病理及甲褶檢查：硬變皮膚活檢見網(wǎng)狀真皮致密膠原纖維增多，表皮變薄，表皮突消失，皮膚附屬器萎縮。真皮和皮下組織內(nèi)(也可在廣泛纖維化部位)可見T淋巴細(xì)胞大量聚集。甲褶毛細(xì)血管顯微鏡檢查顯示毛細(xì)血管袢擴(kuò)張與正常血管消失。

　　三、診斷標(biāo)準(zhǔn)

　　1980 年美國風(fēng)濕病學(xué)會(ARA)提出的系統(tǒng)性硬化(硬皮病)分類標(biāo)準(zhǔn)，在保證臨床研究病例的一致性方面起到了很重要的作用，目前以此分類標(biāo)準(zhǔn)作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。但應(yīng)注意到，不是所有系統(tǒng)性硬化都滿足這個標(biāo)準(zhǔn)，另一方面，其它疾病也可有近端皮膚硬化，該標(biāo)準(zhǔn)不包括嗜酸性筋膜炎及各種類型的假性硬皮病。ARA系統(tǒng)性硬 化(硬皮病)分類標(biāo)準(zhǔn)如下：

　　A.主要條件：

　　近端皮膚硬化：手指及掌指(跖趾)關(guān)節(jié)近端皮膚增厚、緊繃、腫脹。這種改變可累及整個肢體、面部、頸部和軀干(胸、腹部)。

　　B.次要條件：

　　(1)指硬化：上述皮膚改變僅限手指。

　　(2)指尖凹陷性疤痕，或指墊消失：由于缺血導(dǎo)致指尖凹陷性疤痕，或指墊消失。

　　(3)雙肺基底部纖維化：在立位胸片上，可見條狀或結(jié)節(jié)狀致密影，以雙肺底為著，也可呈彌漫斑點或蜂窩狀肺。要除外原發(fā)性肺病所引起的這種改變。

　　判定：具有主要條件或兩個以上次要條件者，可診為系統(tǒng)性硬化。此外雷諾現(xiàn)象，多發(fā)性關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛，食道蠕動異常，皮膚活檢示膠原纖維腫脹和纖維化，血清有ANA、抗Scl~70抗體和抗著絲點抗體均有助于診斷。

皮膚受累容易與哪些癥狀混淆？

　　皮膚受累的鑒別診斷：

　　(1)成人硬腫?。浩p多從頭頸開始向肩背部發(fā)展，真皮深層腫脹和僵硬。局部無色素沉著，亦無萎縮及毛發(fā)脫落表現(xiàn)，有自愈傾向。

　　(2)混合結(jié)締組織?。夯颊呔哂邢到y(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、皮肌炎或多發(fā)性肌炎等病的混合表現(xiàn)，包括雷諾氏現(xiàn)象，面、手非凹陷性浮腫，手指呈臘腸狀腫脹，發(fā)熱，非破壞性多關(guān)節(jié)炎，肌無力或肌痛等癥狀。浸出性核抗原(ENA)和RNP的抗體均可呈高滴度陽性反應(yīng)。

　　(3) 系統(tǒng)性紅斑狼瘡：同樣可出現(xiàn)雷諾氏現(xiàn)象和皮膚損害，且系統(tǒng)性紅斑狼瘡表現(xiàn)復(fù)雜而多變，早期表現(xiàn)多不典型，誤診率極高，二者需要鑒別。系統(tǒng)性紅斑狼瘡皮膚改變?yōu)楸P狀紅斑或蝶形紅斑，其它皮膚損害復(fù)雜多變，與系統(tǒng)性硬化鑒別除從皮膚病變特點進(jìn)行鑒別外，還可通過化驗檢查如抗核抗體譜和活檢鑒別。系統(tǒng)性紅斑狼瘡 可見ANA、抗ds-DNA抗體、抗Sm抗體、抗u1RNP抗體等陽性，而系統(tǒng)性硬化中少見。對于重疊綜合征及早期不典型患者需提高警惕。

皮膚受累應(yīng)該如何預(yù)防？

　　皮膚受累的預(yù)后：

　　病變多變，且不能預(yù)料，通常呈緩慢發(fā)展。多數(shù)患者最終出現(xiàn)內(nèi)臟病變，如果疾病早 期發(fā)生心、肺或腎損害，則預(yù)后不良。硬皮病病人出現(xiàn)腎損害癥狀為一惡兆。Cannon等報道硬皮病伴有腎損害者10年內(nèi)的病死率為60%，不伴有腎損害者10年內(nèi)的病死率僅為10%。CREST綜合征患者，可長期局限而不發(fā)展，預(yù)后良好。