小管性病變是免疫抑制藥和抗癌藥中毒性腎病(nephropathy due to poisoning of immunosuppressive drug and anticancer drug)引起的，是指因應(yīng)用免疫抑制劑和抗癌藥而引起腎小球、腎小管和間質(zhì)的病變以及膀胱損害。

小管毒性病變是由什么原因引起的？

　　(一)發(fā)病原因　

　腎臟是體內(nèi)藥物、毒物代謝和排泄的主要器官，在其代謝和排泄過程中，可以通過多種方式對(duì)腎臟產(chǎn)生毒性作用，造成腎臟損害而發(fā)生中毒性腎病(toxic nephropathy)。近年來，由于臨床上廣泛應(yīng)用或?yàn)E用各種藥物，使藥物所致的急、慢性腎功能衰竭發(fā)生率日益增多，特別是老年人及原有腎臟病患者尤為突出。免疫抑制藥和抗癌藥造成腎臟損害的原因是：

　　1.對(duì)腎臟產(chǎn)生直接毒性作用 正常人腎臟血流量占全身的25%，而腎臟的重量?jī)H為人體體重的0.4%～0.5%，故腎臟是體內(nèi)血流量最豐富的器官，大量藥物及其代謝產(chǎn)物隨血流到腎臟，易對(duì)腎臟產(chǎn)生直接毒性作用。

　　2.藥物與腎小球、腎小管的廣泛接觸 藥物通過對(duì)腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及腎小管上皮細(xì)胞表面的廣泛接觸，產(chǎn)生毒性損害的機(jī)會(huì)增加。

　　3.腎臟需氧量 腎組織代謝活性高，需有充分的血流和氧供應(yīng)，耗氧量亦大。當(dāng)缺血、缺氧時(shí)，腎臟對(duì)藥物的敏感性增加，易產(chǎn)生毒性作用。

　　4.腎小管的逆流倍增機(jī)制(對(duì)流濃縮作用) 由于腎小管對(duì)水的重吸收，使藥物在腎小管腔內(nèi)被濃縮，小管腔內(nèi)的藥物濃度升高，藥物蓄積而發(fā)生中毒性腎病，尤其是腎小管病變。

　　5.低蛋白血癥及腎功能不全 原有腎病或肝病者，因低蛋白血癥，使藥物與血漿蛋白的結(jié)合率降低，藥物的游離部分增加，因此藥物從腎臟的排泄增加，造成腎損害機(jī)會(huì)增加。腎功能不全時(shí)，某些藥物不能經(jīng)腎臟正常排出，半衰期延長(zhǎng)，藥物在體內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間蓄積引起腎毒性增加。

　　6.年齡因素 老年患者腎儲(chǔ)備能力減退，且常存在潛在的腎病變(如高血壓動(dòng)脈硬化、糖尿病微血管病變等)及機(jī)體免疫力降低易發(fā)生感染，如用藥不慎，極易發(fā)生腎中毒病變。如環(huán)磷酰胺(CTX)和異環(huán)磷酰胺(IFO)引起的腎損害常見的加重膀胱出血的因素有劑量偏大、同時(shí)行盆腔放療、伴其他膀胱病變或少尿、與苯丙酸氮芥合用等。　　

     (二)發(fā)病機(jī)制　

　可能有以下幾個(gè)方面：直接作用于腎血管，使腎血流減少;阻止或抑制前列環(huán)素刺激因子的產(chǎn)生與釋放，有利于血小板聚集與沉積，引起血管內(nèi)皮損傷;直接損傷腎小管，與其他藥物性中毒性腎小管病變相似;激活鈣通道，導(dǎo)致鈣離子依賴的腎毒性增加。

小管毒性病變應(yīng)該如何診斷？

　　根據(jù)腎毒物接觸史，腎小管和(或)腎小球損害的臨床表現(xiàn),該毒物中毒的臨床表現(xiàn),經(jīng)普通和(或)特殊檢查，臨床觀察，能夠除外其他病因引起的腎臟損害?？梢宰鞒鲈\斷。

小管毒性病變?nèi)菀着c哪些癥狀混淆？

　　要與急性腎小管壞死相鑒別。急性腎小管壞死(acute tubular mecrosis，ATN)是急腎衰最常見的類型，約占75%～80%。它是由于各種病因引起腎缺血及/或腎毒性損害導(dǎo)致腎功能急驟、進(jìn)行性減退而出現(xiàn)的臨床綜合征。主要表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過率明顯降低所致的進(jìn)行性氮質(zhì)血癥，以及腎小管重吸收和排泄功能低下所致的水、電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào)。

小管毒性病變應(yīng)該如何預(yù)防？

　　(一)治療　　目前對(duì)免疫抑制藥和抗癌藥中毒性腎病無特殊有效療法，治療方法同其他相關(guān)疾病。

　　1.停用免疫抑制藥和抗癌藥物 輕癥病例停用該類藥物后，中毒性腎病即能相對(duì)緩解。若仍需使用該類藥物則應(yīng)減量或選擇其他代替這類藥物。

　　2.應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素 激素治療常獲得利尿、腎功能改善及血肌酐下降至正常之療效。一般用藥劑量為潑尼松30～60mg/d，用藥1個(gè)月左右，劑量不宜過大，療程不宜過長(zhǎng)。有個(gè)別報(bào)道用大劑量甲潑尼龍沖擊治療后急性腎衰緩解。由于大多數(shù)藥物引起的急性間質(zhì)性腎炎不用激素，單純停藥即能很快恢復(fù)，因此對(duì)激素應(yīng)用要權(quán)衡利弊。

　　3.加強(qiáng)對(duì)癥支持治療 一般對(duì)癥治療包括積極治療原發(fā)病，控制感染、補(bǔ)充血容量、抗休克、糾正水電解質(zhì)平衡，密切觀察血壓、尿量、心肺及腎功能改變情況?；颊叱霈F(xiàn)少尿時(shí)及時(shí)利尿治療，可給予甘露醇(25g)或25%山梨醇125～250ml靜脈快速滴注。呋塞米與甘露醇合用，有時(shí)可獲得較好的利尿和利鈉效果。臨床對(duì)呋塞米反應(yīng)差的患者，可考慮給予小劑量多巴胺或山莨菪堿，以增強(qiáng)利尿效果。

　　心房鈉尿肽與甘露醇合用在ARF動(dòng)物模型已被證明有改善腎功能的作用;通常把補(bǔ)液、甘露醇和呋塞米作為ATN早期防治的三步曲。　　血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑如卡托普利(巰甲丙脯酸)、依那普利、貝那普利、培哚普利等，可抑制血管緊張素Ⅱ生成，阻滯管-球反饋，使激肽釋放酶增加，改善腎血流，這種措施也可用于臨床。

　　另外，使用中藥活血化瘀，給予川芎、丹參等。有研究證實(shí)，冬蟲夏草可明顯促進(jìn)體外腎小管上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)，臨床上對(duì)藥物所致腎毒性有良好保護(hù)作用，可能對(duì)間質(zhì)性腎炎也有一定的治療作用。

　　4.合并急性腎衰的治療 當(dāng)ARF已經(jīng)形成時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格按照急性腎衰進(jìn)行治療，必要時(shí)立即作透析治療。急性腎衰透析指征是：無尿或少尿超過2天;血清肌酐(Scr)442μmol/L;BUN>21mmol/L;二氧化碳結(jié)合力(CO2CP)<13mmol/L;血清鉀>6.5mmol/L;有肺水腫或腦水腫先兆。通過透析可維持生命，從而贏得治療時(shí)間。由于透析治療既可替代腎臟的排泄功能，又可將部分積聚于血漿中的藥物透出，可使患者渡過少尿期、降低死亡率和縮短病程。因此，多數(shù)學(xué)者主張盡早透析。透析的方式有血液透析和腹膜透析。血液透析比較常用，另外，CAVH(持續(xù)性動(dòng)靜脈血濾)、CAVHD(持續(xù)性動(dòng)靜脈血液透析濾過)、CVVH(持續(xù)性靜脈對(duì)靜脈血濾)和HDF(血液透析濾過)等，由于它們具有許多單純血液透析所不能替代的優(yōu)點(diǎn)，已被越來越多地用于ARF的治療;但對(duì)一些低血壓、出血、血管條件差的患者，適宜腹膜透析，該療法簡(jiǎn)便、安全、經(jīng)濟(jì)，可廣泛開展。

　　(二)預(yù)后　　多數(shù)病變是可逆的，當(dāng)停用致害藥物后，若能及時(shí)治療，預(yù)后尚好，部分臨床綜合征可自發(fā)緩解，腎小球功能(Scr及BUN)先恢復(fù)正常，而腎小管功能(如遠(yuǎn)端腎小管濃縮功能)的完全恢復(fù)可能需要數(shù)月。但如未能及時(shí)確定致病藥物且及時(shí)停藥，治療不及時(shí)則腎功能可持續(xù)惡化，部分患者可導(dǎo)致永久性損害。