免疫抑制藥和抗癌藥中毒性腎病(nephropathy due to poisoning of immunosuppressive drug and anticancer drug)是指因應用免疫抑制劑和抗癌藥而引起腎小球、腎小管和間質的病變以及膀胱損害。

免疫抑制藥和抗癌藥中毒性腎病是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

腎臟是體內藥物、毒物代謝和排泄的主要器官，在其代謝和排泄過程中，可以通過多種方式對腎臟產生毒性作用，造成腎臟損害而發(fā)生中毒性腎病(toxic nephropathy)。近年來，由于臨床上廣泛應用或濫用各種藥物，使藥物所致的急、慢性腎功能衰竭發(fā)生率日益增多，特別是老年人及原有腎臟病患者尤為突出。免疫抑制藥和抗癌藥造成腎臟損害的原因是：

1.對腎臟產生直接毒性作用 正常人腎臟血流量占全身的25%，而腎臟的重量僅為人體體重的0.4%～0.5%，故腎臟是體內血流量最豐富的器官，大量藥物及其代謝產物隨血流到腎臟，易對腎臟產生直接毒性作用。

2.藥物與腎小球、腎小管的廣泛接觸 藥物通過對腎小球毛細血管內皮細胞及腎小管上皮細胞表面的廣泛接觸，產生毒性損害的機會增加。

3.腎臟需氧量 腎組織代謝活性高，需有充分的血流和氧供應，耗氧量亦大。當缺血、缺氧時，腎臟對藥物的敏感性增加，易產生毒性作用。

4.腎小管的逆流倍增機制(對流濃縮作用) 由于腎小管對水的重吸收，使藥物在腎小管腔內被濃縮，小管腔內的藥物濃度升高，藥物蓄積而發(fā)生中毒性腎病，尤其是腎小管病變。

5.低蛋白血癥及腎功能不全 原有腎病或肝病者，因低蛋白血癥，使藥物與血漿蛋白的結合率降低，藥物的游離部分增加，因此藥物從腎臟的排泄增加，造成腎損害機會增加。腎功能不全時，某些藥物不能經腎臟正常排出，半衰期延長，藥物在體內長時間蓄積引起腎毒性增加。

6.年齡因素 老年患者腎儲備能力減退，且常存在潛在的腎病變(如高血壓動脈硬化、糖尿病微血管病變等)及機體免疫力降低易發(fā)生感染，如用藥不慎，極易發(fā)生腎中毒病變。如環(huán)磷酰胺(CTX)和異環(huán)磷酰胺(IFO)引起的腎損害常見的加重膀胱出血的因素有劑量偏大、同時行盆腔放療、伴其他膀胱病變或少尿、與苯丙酸氮芥合用等。

(二)發(fā)病機制

可能有以下幾個方面：直接作用于腎血管，使腎血流減少;阻止或抑制前列環(huán)素刺激因子的產生與釋放，有利于血小板聚集與沉積，引起血管內皮損傷;直接損傷腎小管，與其他藥物性中毒性腎小管病變相似;激活鈣通道，導致鈣離子依賴的腎毒性增加。

免疫抑制藥和抗癌藥中毒性腎病有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

免疫抑制藥和抗癌藥造成腎臟損害的主要臨床表現(xiàn)因不同藥物而異，主要臨床表現(xiàn)有多毛、牙齦增生、血壓升高、肝臟損害等;腎臟病變表現(xiàn)為輕、中度蛋白尿、管型尿、少尿，腎小管性酸中毒、氮質血癥、電解質紊亂、高血鉀、高血壓及急慢性腎功能衰竭。以下為幾種常見藥物引起腎損害的表現(xiàn)。

1.環(huán)孢素引起腎損害

(1)急性小管壞死：環(huán)孢素引起的急性小管壞死多發(fā)生在移植后初期。研究報道，環(huán)孢素治療患者移植后無尿的發(fā)生率高，少尿-無尿時間長。接受環(huán)孢素治療的同種腎移植患者發(fā)生的急性小管壞死，形態(tài)學改變缺乏特殊性。在少尿-無尿時間延長的病例，可見輕度彌漫性間質纖維化。在腎功能恢復后，部分病例間質纖維化可完全消失，少數(shù)病例可持續(xù)存在局灶性或彌漫性間質纖維化，伴隨長時間腎功能受損。對于無尿時間延長的患者是否停用環(huán)孢素仍有爭議。

(2)小管毒性病變：環(huán)孢素的小管毒性病變是指短期環(huán)孢素治療引起的小管損害，與長期應用環(huán)孢素引起的環(huán)孢素慢性腎病屬于不同的概念。在環(huán)孢素治療的同種腎移植患者，常規(guī)或細針活檢均能見到小管細胞的幾種形態(tài)學改變，包括巨大線粒體、小管細胞空泡形成和微鈣化等特征性變化，但這些病變非環(huán)孢素毒性所特有。環(huán)孢素小管毒性的臨床表現(xiàn)與功能性腎毒性相似，但小球濾過率下降更顯著，奇怪的是無近端小管功能損害的表現(xiàn)，尿中溶酶體、N-乙酰葡萄糖苷酶排泄在正常范圍，無范科尼綜合征報道。小管毒性的出現(xiàn)是環(huán)孢素總體毒性的一種表現(xiàn)，因此可引導臨床醫(yī)師調整環(huán)孢素劑量，或停用與環(huán)孢素同時應用的其他腎毒性藥物。

在臨床實踐中，十分重要的是早期鑒別診斷急性環(huán)孢素毒性和急性排斥反應，但有時比較困難。臨床上，急性排斥反應常有尿量減少、發(fā)熱，超聲檢查顯示移植腎水腫，發(fā)生急性排斥反應的患者血肌酐增加比環(huán)孢素毒性反應迅速。尿鈉排泄減少和尿蛋白排泄增加在急性排斥反應雖少見，但高度提示排斥反應。腎活檢顯示急性排斥時有彌漫性細胞浸潤，而環(huán)孢素毒性反應有時伴有小動脈病變。但是在無排斥反應的、接受環(huán)孢素治療的患者，炎癥浸潤并不少見。另一方面，巨大線粒體、小管細胞空泡形成和微鈣化也可見于發(fā)生排斥反應的患者。

(3)環(huán)孢素慢性腎病(CsA-associated chronic nephropathy)：長期環(huán)孢素治療最棘手的并發(fā)癥是腎功能慢性進行性衰退，環(huán)孢素的這種腎損害被稱為環(huán)孢素慢性腎病，其病因是環(huán)孢素的慢性小管間質毒性(chronic tubulo-interstitial toxicity)，其病理和臨床表現(xiàn)與慢性排斥反應難于區(qū)別。代表環(huán)孢素慢性腎病最主要的特征性病理改變是小動脈(arteriole)病變和間質纖維化，而慢性排斥反應的三項主要病理改變?yōu)槟I內較大動脈(artery)的內膜增厚、間質浸潤和纖維化、腎小球硬化。環(huán)孢素慢性腎病的血管病變主要發(fā)生在小動脈(arteriole)，包括小葉間動脈和弓形動脈。最近有報道環(huán)孢素慢性腎病可累及大動脈。環(huán)孢素引起的小動脈病(arteriolopathy)以兩種形式發(fā)生，其一為循環(huán)蛋白在小動脈壁沉積，導致血管腔狹窄或阻塞，其二是內膜增厚，引起血管腔狹窄。這些病變進一步引起瘢痕化，繼發(fā)血管收縮和缺血導致小管塌陷和間質纖維化。在腎皮質可見不規(guī)則的灶狀或帶狀間質纖維化和小管萎縮病變。

環(huán)孢素慢性腎病的臨床特點是進行性腎功能減退和動脈高血壓，蛋白尿可為輕度或無蛋白尿。盡管環(huán)孢素慢性腎病和慢性排斥反應的臨床和病理改變非常相似，但是慢性排斥反應血管病變以較大的動脈(Artery)為主，小動脈(Arteriole)病變常與較大動脈病變部位相對應，而環(huán)孢素慢性腎病血管病變以小動脈為主，以此可對環(huán)孢素慢性腎病和慢性排斥反應進行鑒別。

環(huán)孢素慢性腎病的自然病程尚不清楚。在最近2年內腎小球濾過率保持穩(wěn)定的、接受環(huán)孢素治療的心臟移植受體，Myers等發(fā)現(xiàn)有嚴重的腎組織病變，并提示患者將發(fā)生進行性不可逆的腎功能損害。在接受環(huán)孢素治療的、原來腎功能正常的自身免疫性葡萄膜炎患者，也可見相似的組織學改變。這些報道提示長期環(huán)孢素治療能引起不可逆的腎功能衰竭。臨床上多數(shù)環(huán)孢素慢性腎病患者在環(huán)孢素減量后，腎功能能夠保持穩(wěn)定，但在少數(shù)病例，減少環(huán)孢素劑量后腎功能并不能改善。對于在發(fā)生環(huán)孢素慢性腎病的患者是否將環(huán)孢素改為硫唑嘌呤這一問題，尚無一致意見。有報道經過5年隨訪觀察，在繼用環(huán)孢素的患者和改用硫唑嘌呤的病例，均見到血肌酐水平輕度增高。在另一方面，改用硫唑嘌呤的患者面臨發(fā)生急性排斥反應的危險。但是，由于環(huán)孢素不能降低慢性排斥反應的發(fā)病率，無論在繼用環(huán)孢素的患者和改用硫唑嘌呤的病例，均面臨發(fā)生慢性排斥反應而導致移植器官衰竭的危險。

2.環(huán)磷酰胺(CTX)和異環(huán)磷酰胺(IFO)引起的腎損害 CTX和IFO都經腎臟代謝為活性細胞毒形式，其產生的丙烯醛和氯乙酸可引起膀胱炎，表現(xiàn)為急性膀胱出血和慢性纖維化。急性出血性膀胱炎在兒童多見，表現(xiàn)為膀胱黏膜充血和潰瘍。臨床上有輕重不等的血尿，40%病例出血嚴重，偶見出血不止而致死。病變呈可逆性，大多在停藥后2～3周內恢復。慢性病變?yōu)榘螂桌w維化，部分患者出現(xiàn)膀胱攣縮，嚴重時可致尿路梗阻及緩慢進展性腎盂積水，多見于化療后期或化療停止后。IFO的膀胱毒性較CTX大。CTX可誘發(fā)膀胱癌和腎盂癌，IFO可致輕度腎小管病變，出現(xiàn)一過性的蛋白尿及尿酶升高，偶可發(fā)生范科尼綜合征、嚴重的低血鉀及腎功能不全，停藥后腎小管功能大多可恢復。腎外表現(xiàn)有骨髓抑制、脫發(fā)、肝臟損害、性腺抑制、胃腸道反應、繼發(fā)感染及引發(fā)第二腫瘤。

3.鏈佐星(streptozotocin) 腎臟為鏈佐星的主要排泄途徑，用藥后73%藥物及其代謝物排泄于尿中。腎毒性的病理變化主要為近曲小管受累，小管萎縮，炎細胞浸潤。臨床表現(xiàn)不一，小管功能不全伴丟磷或表現(xiàn)為范科尼綜合征伴小球功能不全而發(fā)展為腎功能不全。一旦出現(xiàn)腎毒性癥狀應立即停藥，上述變化可逆轉，否則病情可進展。若繼續(xù)用藥可出現(xiàn)不可逆性腎損害。

4.氟尿嘧啶(5-Fu) 其腎損害臨床上表現(xiàn)為兩種綜合征，溶血性尿毒癥綜合征和伴有微血管病性溶血性貧血和血小板減少的急性腎功能衰竭。組織學顯示腎小動脈有纖維梗死、間質纖維化、小管萎縮和小球硬化。上述綜合征均可致死，前者病程一般3～4周，后者3～8個月。

5.5-氮雜胞苷(5-Azacytidine) 為治療非淋巴細胞性白血病之第二線藥物，與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合應用時可發(fā)生小管轉運功能缺陷，如對葡萄糖、碳酸氫鹽、磷酸鹽或鈉轉運缺陷。停止治療后小管轉運功能缺陷即可逆轉，但單獨應用時腎毒性極小。

6.硫鳥嘌呤(6-FG) 嘌呤類似物，僅在大劑量時發(fā)生輕度、可逆性氮質血癥，標準口服劑量時無腎毒性作用。

7.抗腫瘤抗生素

(1) 絲裂霉素(自力霉素C)(Mitomycin C)：腎毒性表現(xiàn)為蛋白尿、血尿、氮質血癥，伴或不伴有微血管病性溶血性貧血和血小板減少。腎毒性往往在幾次療程后出現(xiàn)，與劑量有關。累積劑量小于50mg/m2或間隔給藥每周每次10～15mg/m2，連續(xù)6～8周尚能耐受。

(2)光輝霉素(Mithramycin)：腎毒性表現(xiàn)為蛋白尿及肌酐清除率下降。腎活檢示近曲小管腫脹、遠曲小管壞死。偶爾可發(fā)生溶血性尿毒癥綜合征。

(3)多柔比星(Doxorubicin)：腎毒性表現(xiàn)為腎前性氮質血癥和急性腎功能衰竭，出現(xiàn)于用藥后1～6個月，通常2個月內發(fā)生，藥物劑量最好低于每周20mg/m2。

8.生物制劑

(1)干擾素(Interferon)：α-干擾素所致的腎毒性主要表現(xiàn)為可逆性急性腎功能不全及腎病綜合征。臨床和組織學表現(xiàn)為急性間質性腎炎和微小病變性腎病。電鏡顯示小管間質改變，腎小球上皮呈彌漫性足突融合、腎小球基膜無電子致密物沉著。腎病性蛋白尿但循環(huán)免疫復合物陰性，提示免疫復合物并非是腎臟損害的致病機制。

據(jù)報道，用α-干擾素治療1年有發(fā)生腎病綜合征者，為膜增殖性腎小球腎炎。臨床出現(xiàn)蛋白尿1g/d到2g/d，停藥后10天蛋白尿消失。

(2)白細胞介素-2(Interleukin-2，IL-2)：腎毒性表現(xiàn)為腎前性急性腎功能衰竭，是由于應用IL-2后發(fā)生毛細血管滲漏綜合征而引起血管內容量減少導致腎灌注下降。臨床上出現(xiàn)低血壓、少尿或尿濾過分數(shù)明顯下降及血尿素氮、肌酐升高。臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，用IL-2同時，盡管補充液體維持穩(wěn)定的血容量和肺毛細血管楔壓，但5天后急性腎功能衰竭的發(fā)生率仍高，其中一些患者發(fā)生了急性腎小管壞死。發(fā)生腎毒性的患者，若血清肌酐的基礎值低于132.6μmol/L(1.5 mg/dl)，通常在停藥后第1周腎功能可恢復。反之，則需要較長時間才能恢復。

根據(jù)原發(fā)疾病及用藥病史，結合臨床表現(xiàn)及化驗檢查可做出各類藥物中毒性腎病的診斷。

免疫抑制藥和抗癌藥中毒性腎病應該做哪些檢查？

1.藥物中毒所致的急性腎衰，多表現(xiàn)為非少尿型，一般每天尿量在600ml以上為等張尿，血肌酐、尿素氮可突然迅速升高，但比一般的少尿型輕，尿鈉含量也低些，內生肌酐清除率下降，尿滲透壓及尿比重降低。少數(shù)重癥、病情復雜及老年患者，可逐漸發(fā)展至慢性腎功能不全出現(xiàn)嚴重的低或高血鉀、尿酶升高，偶可發(fā)生范科尼綜合征的臨床改變。

2.藥物所致急性間質性腎炎實驗室表現(xiàn)為少量蛋白尿、鏡下血尿、無菌性白細胞尿，尿沉渣見嗜酸性粒細胞占1/3以上，可有腎功能受累，表現(xiàn)為血尿素氮、肌酐升高，內生肌酐清除率下降。偶有血中IgE升高，血嗜酸性粒細胞計數(shù)升高。

3.臨床上為腎炎綜合征或腎病綜合征者，多數(shù)可有蛋白尿、血尿、少數(shù)患者因大量蛋白尿、低白蛋白血癥、高脂血癥而呈腎病綜合征表現(xiàn)，嚴重者可伴有腎功能減退。血尿素氮、肌酐明顯升高。

4.急性梗阻性腎病檢查可見血尿，血尿素氮、肌酐明顯升高。

1.腎活檢病理檢查

(1)環(huán)孢素慢性腎病的血管病變主要發(fā)生在小動脈(arteriole)，包括小葉間動脈和弓形動脈。最近有報道環(huán)孢素慢性腎病可累及大動脈。環(huán)孢素引起的小動脈病(arteriolopathy)以兩種形式發(fā)生，其一為循環(huán)蛋白在小動脈壁沉積，導致血管腔狹窄或阻塞，其二是內膜增厚，引起血管腔狹窄。這些病變進一步引起瘢痕化，繼發(fā)血管收縮和缺血導致小管塌陷和間質纖維化。在腎皮質可見不規(guī)則的灶狀或帶狀間質纖維化和小管萎縮病變。

(2)α-干擾素所致的腎毒性主要表現(xiàn)為可逆性急性腎功能不全及腎病綜合征。組織學顯示腎小動脈有纖維梗死、間質纖維化、小管萎縮和小球硬化。臨床和組織學表現(xiàn)為急性間質性腎炎和微小病變性腎病。電鏡顯示小管間質改變，腎小球上皮呈彌漫性足突融合、腎小球基膜無電子致密物沉著。即腎病性循環(huán)免疫復合物陰性。

(3)臨床有急性腎小管壞死時病理可見近端腎小管上皮細胞變性、壞死、基底膜斷裂及間質水腫，嚴重時遠端腎小管亦受累，甚至累及腎小球。

(4)急性間質性腎炎患者，光鏡顯示腎間質高度水腫、間質有大量嗜酸性細胞、淋巴細胞及單核細胞浸潤，也可見輕度彌漫性間質纖維化。少數(shù)病例可持續(xù)存在局灶性或彌漫性間質纖維化，同時可見腎小管上皮細胞變性及壞死。免疫熒光見IgG沿腎小管基底膜呈線型沉積，伴C3沉積。

2.其他檢查 核素腎圖示梗阻圖形;B超可見腎盂積水;對出血性膀胱炎者行膀胱鏡檢查，可發(fā)現(xiàn)毛細血管擴張或病情加重時發(fā)展為膀胱纖維化和攣縮。

免疫抑制藥和抗癌藥中毒性腎病容易與哪些疾病混淆？

主要是各種不同藥物引起的腎臟損害相互之間或與慢性排斥反應的鑒別，如環(huán)孢素慢性腎病和慢性排斥反應的臨床和病理改變非常相似，但是慢性排斥反應血管病變以較大的動脈(Artery)為主，小動脈(Arteriole)病變常與較大動脈病變部位相對應，而環(huán)孢素慢性腎病血管病變以小動脈為主，以此可對環(huán)孢素慢性腎病和慢性排斥反應進行鑒別。應與其他原因所致的慢性腎病相鑒別。

免疫抑制藥和抗癌藥中毒性腎病可以并發(fā)哪些疾??？

腎外并發(fā)癥主要有骨髓抑制、脫發(fā)、肝臟損害、性腺抑制、胃腸道反應、繼發(fā)感染及引發(fā)第二腫瘤;腎內并發(fā)癥主要有急性腎功能衰竭、溶血性尿毒癥綜合征和急性腎小管壞死。

免疫抑制藥和抗癌藥中毒性腎病應該如何預防？

1.嚴格掌握用藥指征、藥物劑量及療程 用藥期間要注意嚴密監(jiān)測尿常規(guī)、尿酶、腎功能，以便早期發(fā)現(xiàn)腎毒性作用并及時停藥。

2.CsA腎毒性的防治 嚴格掌握用藥指征、劑量及療程。一般劑量為4～6mg/(kg·d)。用藥時注意監(jiān)測CsA的血濃度，血濃度大于250ng/ml可能產生腎毒性，大于400ng/ml時腎毒性很明顯，與鈣離子拮抗劑合用可減輕其腎毒性。

3.環(huán)磷酰胺(CTX)和異環(huán)磷酰胺(IFO)類腎毒性的防治 用藥時注意補液，尿量維持在2～3L/24h，并堿化尿液，一般不加用利尿劑;將藥物加入生理鹽水中注射既可。近年來有報道用鈣通道阻滯藥及轉換酶抑制劑，可減少其腎毒性。對出血性膀胱炎者及時行膀胱鏡檢查，發(fā)現(xiàn)毛細血管擴張時應立即停藥，以防病變發(fā)展為膀胱纖維化和攣縮。

免疫抑制藥和抗癌藥中毒性腎病治療前的注意事項

(一)治療

目前對免疫抑制藥和抗癌藥中毒性腎病無特殊有效療法，治療方法同其他相關疾病。

1.停用免疫抑制藥和抗癌藥物 輕癥病例停用該類藥物后，中毒性腎病即能相對緩解。若仍需使用該類藥物則應減量或選擇其他代替這類藥物。

2.應用腎上腺皮質激素 激素治療常獲得利尿、腎功能改善及血肌酐下降至正常之療效。一般用藥劑量為潑尼松30～60mg/d，用藥1個月左右，劑量不宜過大，療程不宜過長。有個別報道用大劑量甲潑尼龍沖擊治療后急性腎衰緩解。由于大多數(shù)藥物引起的急性間質性腎炎不用激素，單純停藥即能很快恢復，因此對激素應用要權衡利弊。

3.加強對癥支持治療 一般對癥治療包括積極治療原發(fā)病，控制感染、補充血容量、抗休克、糾正水電解質平衡，密切觀察血壓、尿量、心肺及腎功能改變情況?；颊叱霈F(xiàn)少尿時及時利尿治療，可給予甘露醇(25g)或25%山梨醇125～250ml靜脈快速滴注。呋塞米與甘露醇合用，有時可獲得較好的利尿和利鈉效果。臨床對呋塞米反應差的患者，可考慮給予小劑量多巴胺或山莨菪堿，以增強利尿效果。

心房鈉尿肽與甘露醇合用在ARF動物模型已被證明有改善腎功能的作用;通常把補液、甘露醇和呋塞米作為ATN早期防治的三步曲。

血管緊張素轉換酶抑制劑如卡托普利(巰甲丙脯酸)、依那普利、貝那普利、培哚普利等，可抑制血管緊張素Ⅱ生成，阻滯管-球反饋，使激肽釋放酶增加，改善腎血流，這種措施也可用于臨床。

另外，使用中藥活血化瘀，給予川芎、丹參等。有研究證實，冬蟲夏草可明顯促進體外腎小管上皮細胞的生長，臨床上對藥物所致腎毒性有良好保護作用，可能對間質性腎炎也有一定的治療作用。

4.合并急性腎衰的治療 當ARF已經形成時，應嚴格按照急性腎衰進行治療，必要時立即作透析治療。急性腎衰透析指征是：無尿或少尿超過2天;血清肌酐(Scr)442μmol/L;BUN>21mmol/L;二氧化碳結合力(CO2CP)<13mmol/L;血清鉀>6.5mmol/L;有肺水腫或腦水腫先兆。通過透析可維持生命，從而贏得治療時間。由于透析治療既可替代腎臟的排泄功能，又可將部分積聚于血漿中的藥物透出，可使患者渡過少尿期、降低死亡率和縮短病程。因此，多數(shù)學者主張盡早透析。透析的方式有血液透析和腹膜透析。血液透析比較常用，另外，CAVH(持續(xù)性動靜脈血濾)、CAVHD(持續(xù)性動靜脈血液透析濾過)、CVVH(持續(xù)性靜脈對靜脈血濾)和HDF(血液透析濾過)等，由于它們具有許多單純血液透析所不能替代的優(yōu)點，已被越來越多地用于ARF的治療;但對一些低血壓、出血、血管條件差的患者，適宜腹膜透析，該療法簡便、安全、經濟，可廣泛開展。

(二)預后

多數(shù)病變是可逆的，當停用致害藥物后，若能及時治療，預后尚好，部分臨床綜合征可自發(fā)緩解，腎小球功能(Scr及BUN)先恢復正常，而腎小管功能(如遠端腎小管濃縮功能)的完全恢復可能需要數(shù)月。但如未能及時確定致病藥物且及時停藥，治療不及時則腎功能可持續(xù)惡化，部分患者可導致永久性損害最終進展為終末期腎衰。