再生障礙性貧血(aplastic anemia)是由于多種原因引起的骨髓造血干細(xì)胞或造血微環(huán)境受損，而造成的以全血細(xì)胞減少為主要表現(xiàn)的一組綜合病癥。妊娠合并再生障礙性貧血較為少見，妊娠合并再生障礙性貧血是妊娠期嚴(yán)重的合并癥，臨床上表現(xiàn)為貧血、出血、感染等，但在妊娠和分娩過程中可因貧血、出血和感染對(duì)母兒造成不利的影響。是妊娠期應(yīng)該大力防治的一種嚴(yán)重的血液病。近10多年以來，隨著再生障礙性貧血治療手段的進(jìn)展，再生障礙性貧血病人妊娠以后或妊娠以后發(fā)病的再生障礙性貧血病人，如能及時(shí)得到治療，使癥狀有效緩解，而且未發(fā)生嚴(yán)重的妊娠并發(fā)癥者，多能安全渡過妊娠和分娩期。使再生障礙性貧血不再是妊娠的禁忌證，孕產(chǎn)婦病死率也明顯減少。

妊娠合并再生障礙性貧血是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

再生障礙性貧血的病因較為復(fù)雜，半數(shù)病人系原因不明的原發(fā)性再生障礙性貧血。好發(fā)于青壯年，占全部病例的70%以上，少數(shù)女性再生障礙性貧血病人在妊娠期發(fā)病，分娩后緩解，再次妊娠時(shí)再發(fā)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，大劑量雌激素可抑制骨髓造血功能，因此，有人認(rèn)為再生障礙性貧血與妊娠有關(guān)。但是多數(shù)學(xué)者認(rèn)為妊娠和再生障礙性貧血兩者之間并無必然的聯(lián)系而是偶然巧合。繼發(fā)性再生障礙性貧血常與以下因素有關(guān)：

1.物理、化學(xué)因素 長(zhǎng)期接觸苯及其衍生物、有機(jī)磷、農(nóng)藥、汽油、砷、汞以及各種電離輻射，如X線、放射性核素、核污染、核泄漏等均可影響骨髓的造血功能，受損的程度取決于該物質(zhì)的劑量、種類、強(qiáng)度和造血組織受損的范圍、時(shí)間長(zhǎng)短和機(jī)體本身的狀態(tài)，妊娠婦女對(duì)這些物理、化學(xué)因素往往表現(xiàn)出較強(qiáng)的敏感性。

2.藥物因素 據(jù)報(bào)道幾乎50%的再生障礙性貧血病人發(fā)病與藥物有關(guān)，在藥物引起的血液病中以再生障礙性貧血發(fā)病率最高，病情最為嚴(yán)重，病死率在50%左右，而且停藥后常需幾個(gè)月，甚至數(shù)年才能恢復(fù)。藥物可能直接抑制了骨髓的造血功能，也可能由于敏感而發(fā)生了意外的特應(yīng)性反應(yīng)。1968～1973年WHO調(diào)查結(jié)果顯示，引起再生障礙性貧血的主要藥物有9種：即保泰松、羥基保泰松、氯霉素、吲哚美辛(消炎痛)、sodiumoaurothiomate、甲氧芐啶(甲氧芐氨嘧啶)、磺胺甲唑、苯妥英鈉。

3.感染因素 各種急慢性感染包括細(xì)菌性、寄生蟲及病毒感染等。關(guān)于肝炎后再生障礙性貧血的問題，自1955年首次報(bào)道以來，不斷有文獻(xiàn)論及。研究資料表明，再生障礙性貧血多發(fā)生在肝炎好轉(zhuǎn)或痊愈階段，常見于甲肝，也可見于乙肝或丙肝。妊娠期間的生理變化也可能使再生障礙性貧血病情加重，造成不良的預(yù)后;也可能與病毒干擾了肝細(xì)胞核蛋白合成，使之不能分化為成熟細(xì)胞有關(guān)。

4.其他因素 部分再生障礙性貧血病人與免疫機(jī)制存在一定關(guān)系。有的與遺傳因素有關(guān)。如遺傳性再生不良性貧血(fanconi anemia)是一種罕見的常染色體隱性遺傳性疾病，除骨髓增生不良而外，可伴有多種先天性畸形和染色體異常。

(二)發(fā)病機(jī)制

再障的主要發(fā)病環(huán)節(jié)在于異常免疫反應(yīng)，造血干細(xì)胞數(shù)量減少和(或)功能異常，支持造血的微環(huán)境缺陷亦介入了再障的發(fā)生發(fā)展過程。

1.異常免疫反應(yīng)損傷造血干/祖細(xì)胞 多種研究表明，T淋巴細(xì)胞數(shù)量及功能的異常及其所造成細(xì)胞因子的分泌失調(diào)與再障，尤其重型再障發(fā)病密切相關(guān)，表現(xiàn)臨床上有些患者為做骨髓移植，先用藥物抑制免疫，用藥后，未輸骨髓前患者的造血功能即恢復(fù);急性再障可對(duì)多種免疫抑制劑如抗淋巴細(xì)胞球蛋白、環(huán)孢素等的治療有效。在再障患者尤其SAA骨髓和外周血的CD8 T淋巴細(xì)胞集落增高，T淋巴細(xì)胞數(shù)增加，其亞群CD3 、CD T淋巴細(xì)胞比例增高，而CD4 T淋巴細(xì)胞減少，CD4 /CD8 比值降低，T淋巴細(xì)胞處于激活狀態(tài)，免疫介導(dǎo)的再障患者有特異的，針對(duì)某些特定抗原的寡克隆T淋巴細(xì)胞的增殖，結(jié)果異常的T淋巴細(xì)胞可直接抑制骨髓細(xì)胞的生長(zhǎng);或分泌多種造血負(fù)調(diào)控因子，如IL-2、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白(MIP)-1a、腫瘤壞死因子α、γ干擾素可抑制造血干/祖細(xì)胞造血;另外，負(fù)性造血調(diào)控因子如腫瘤壞死因子。α、γ干擾素產(chǎn)生過多可上調(diào)Fas及Fas-L途徑的凋亡，使骨髓CD34 細(xì)胞大量凋亡也是導(dǎo)致造血功能衰竭的重要原因。 2.造血干細(xì)胞減少或缺陷 大量實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)造血干細(xì)胞缺乏或有缺陷是再障的主要發(fā)病機(jī)制之一。再障患者骨髓CD34 細(xì)胞明顯減少;用培養(yǎng)的方法證明其骨髓和血中粒-單核細(xì)胞集落生成單位(CFU-GM)、紅細(xì)胞集落生成單位(CFU-E)、巨核細(xì)胞集落生成單位(CFU-Meg)都減少。同基因造血干細(xì)胞移植成功，正常造血功能很快恢復(fù)，均證實(shí)再障時(shí)干細(xì)胞的缺乏。

3.造血微環(huán)境的缺陷 造血微環(huán)境是指造血組織中支持造血的結(jié)構(gòu)成分，造血細(xì)胞是在基質(zhì)細(xì)胞形成的網(wǎng)狀支架中增殖和分化。體外實(shí)驗(yàn)顯示再障患者骨髓基質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)成纖維細(xì)胞集落生成單位(CFU-F)也減少;臨床上也有因輸入同基因骨髓不能恢復(fù)造血功能的患者，也說明這些患者的病變不在干細(xì)胞。

妊娠合并再生障礙性貧血有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

1.貧血 一般為進(jìn)行性貧血，主要是骨髓造血功能衰竭所致，少數(shù)病人可能存在無效性紅細(xì)胞生成現(xiàn)象，即骨髓尚有一定的造血功能，但生成的幼紅細(xì)胞從骨髓釋放到周圍血之前已被破壞。

2.出血 主要因血小板生成障礙所致，可發(fā)生在皮膚、牙齦、鼻、胎盤、消化道等各內(nèi)臟器官和顱腦部。

3.感染 產(chǎn)后的出血和創(chuàng)傷很容易發(fā)生產(chǎn)道或全身性感染。主要因粒細(xì)胞和單核細(xì)胞減少，機(jī)體的防御功能下降所致，此外也和γ-球蛋白減少和淋巴組織萎縮有關(guān)。產(chǎn)后感染是造成再生障礙性貧血孕產(chǎn)婦死亡的主要原因。

根據(jù)病人的臨床表現(xiàn)及外周血全血細(xì)胞減少，骨髓像中3系增生減低即可診斷。診斷標(biāo)準(zhǔn)與依據(jù)如下：

1.外周血呈現(xiàn)全血細(xì)胞減少。

2.骨髓象示增生減低或重度減低，非造血細(xì)胞增多，骨髓活檢示造血組織減少，脂肪組織增加。

3.無肝脾大。能除外其他全血細(xì)胞減少的疾病(如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、骨髓增生異常綜合征、急性造血停滯、骨髓纖維化、低增生性白血病及惡性組織細(xì)胞病等)。

4.重型再生障礙性貧血除臨床表現(xiàn)急進(jìn)外，還需中性粒細(xì)胞絕對(duì)值<0.5×109/L，血小板<20×109/L及網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值<15×109/L。

妊娠合并再生障礙性貧血應(yīng)該做哪些檢查？

1.外周血 幾乎所有患者有全血細(xì)胞減少，重型者白細(xì)胞降至1.0×109/L，淋巴細(xì)胞比例增多，60%以上，中性粒細(xì)胞極度減少，極度重型再障，中性粒細(xì)胞少于0.2×109/L，血小板可少于10×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞少于1%，甚至為0。慢性型，白細(xì)胞多數(shù)在2.0×109/L，中性粒細(xì)胞25%左右，血小板在(10～20)×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞多>1%。血紅蛋白多在60g/L左右。

2.骨髓象和骨髓活檢 是診斷再障的主要依據(jù)，重型再障，肉眼觀察骨髓液有較多的油滴。多數(shù)病例多部位骨髓增生低下，粒、紅細(xì)胞減少、不易找到巨核細(xì)胞，非造血細(xì)胞如漿細(xì)胞、組織嗜堿性細(xì)胞、網(wǎng)狀細(xì)胞、淋巴細(xì)胞增多。骨髓小粒造血細(xì)胞所占面積比率少于20%。慢性再障，胸骨和脊突增生活躍，髂骨多增生減低。增生減低部位同重型再障，增生活躍的部位紅細(xì)胞系增多，且晚幼紅細(xì)胞增多，但巨核細(xì)胞減少，淋巴細(xì)胞比例增多，骨髓活檢造血面積少于50%。

根據(jù)臨床表現(xiàn)、選擇心電圖、B超、生化、肝腎功能檢查。

妊娠合并再生障礙性貧血容易與哪些疾病混淆？

1.陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH) PNH是以慢性血管內(nèi)溶血為主的貧血，主要表現(xiàn)為貧血、出血及感染較少。血象可呈全貧，但網(wǎng)織紅細(xì)胞增多，骨髓增生活躍，以紅系增生為主。尿含鐵血黃素試驗(yàn)(Rous試驗(yàn))、酸溶血試驗(yàn)(Ham試驗(yàn))及蛇毒因子溶血試驗(yàn)均呈陽性，CD55及CD59陰性細(xì)胞明顯增多(>10%)可確診。

2.骨髓增生異常綜合征(MDS)中的難治性貧血(RA) 可有全血細(xì)胞減少(或1系或2系細(xì)胞減少)。但骨髓增生活躍，呈現(xiàn)典型的病態(tài)造血及染色體改變，巨核細(xì)胞不減少。

3.低增生性急性白血病 可表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少，外周血涂片中見不到原始細(xì)胞，骨髓有時(shí)亦會(huì)增生減低，很易診斷為再生障礙性貧血。但經(jīng)多部位穿刺及骨髓中找到原始細(xì)胞可資鑒別。

4.急性造血停滯 可表現(xiàn)為血象全貧。發(fā)病較急，往往有明確的誘因，骨髓可呈增生活躍，僅2系或2系減少，巨核細(xì)胞不缺，病因去除后可自行緩解。

妊娠合并再生障礙性貧血可以并發(fā)哪些疾?。?/h2>

1.孕婦血液相對(duì)稀釋，使貧血加重，易發(fā)生貧血性心臟病，甚至發(fā)生心力衰竭。

2.由于血小板數(shù)量減少和質(zhì)的異常，以及血管壁脆性及通透性增加，可引起鼻、胃腸道黏膜等出血。

3.由于周圍血中粒細(xì)胞、單核細(xì)胞及丙種球蛋白減少，淋巴組織萎縮，使患者防御功能低下，易合并感染。

4.再障孕婦易發(fā)生妊高征，使病情進(jìn)一步加重。分娩后宮腔內(nèi)胎盤剝離創(chuàng)面易發(fā)生感染，甚至引起敗血癥。

妊娠合并再生障礙性貧血應(yīng)該如何預(yù)防？

雖然再生障礙性貧血不是妊娠的禁忌證，但在妊娠時(shí)的危險(xiǎn)性比非妊娠時(shí)大得多，對(duì)于再生障礙性貧血病人的妊娠和分娩問題，必須給予足夠的重視和認(rèn)真考慮。一般認(rèn)為，再生障礙性貧血病人病情未緩解者應(yīng)嚴(yán)格避孕，不宜妊娠。

妊娠合并再生障礙性貧血治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

1.妊娠期貧血治療見圖1。

2.分娩期盡量經(jīng)陰道分娩，縮短第2產(chǎn)程，防止第2產(chǎn)程用力過度，造成腦等重要臟器出血或胎兒顱內(nèi)出血?？蛇m當(dāng)助產(chǎn)，防止產(chǎn)傷，產(chǎn)后仔細(xì)檢查軟產(chǎn)道，認(rèn)真縫合傷口，防止產(chǎn)道血腫形成。有產(chǎn)科手術(shù)指征者行剖宮產(chǎn)術(shù)時(shí)一并將子宮切除為宜，以免引起產(chǎn)后出血及產(chǎn)褥感染。

3.產(chǎn)褥期繼續(xù)支持療法：應(yīng)用宮縮劑加強(qiáng)宮縮，預(yù)防產(chǎn)后出血;應(yīng)用廣譜抗生素預(yù)防感染。

對(duì)妊娠合并貧血的總結(jié)見圖2。

(二)預(yù)后

關(guān)于再生障礙性貧血和妊娠的關(guān)系，目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為：妊娠不是再生障礙性貧血的病因，不誘發(fā)或促進(jìn)再生障礙性貧血的發(fā)生，妊娠合并再生障礙性貧血往往是兩者在妊娠時(shí)的偶合，或者有的病人妊娠前就已發(fā)病，妊娠以后病情加重才被認(rèn)識(shí)而診斷。因此，不是所有再生障礙性貧血病人必須終止妊娠。但是，大量臨床資料表明：再生障礙性貧血對(duì)妊娠可造成種種不利影響;妊娠合并再生障礙性貧血時(shí)，妊娠期高血壓疾病發(fā)生率高且發(fā)病早，病情重，容易發(fā)生心衰和胎盤早剝，容易發(fā)生流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、胎兒生長(zhǎng)受限等。產(chǎn)后出血和感染率發(fā)生率高，是妊娠合并再生障礙性貧血孕產(chǎn)婦死亡的主要原因。

如果妊娠后血紅蛋白<60g/L，妊娠早期應(yīng)在充分準(zhǔn)備的條件下住院人工流產(chǎn)。如果已到妊娠中期，由于引產(chǎn)的出血和感染的危險(xiǎn)比自然分娩要大，且終止妊娠并不能減少再生障礙性貧血孕產(chǎn)婦的死亡率，因此可在積極支持療法的同時(shí)繼續(xù)妊娠。但是對(duì)于急性再生障礙性貧血治療效果不佳，尤其造血細(xì)胞嚴(yán)重減少，出現(xiàn)母兒并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅母兒生命者，亦應(yīng)考慮終止妊娠。對(duì)于繼續(xù)妊娠的病人應(yīng)和血液科醫(yī)師密切配合。制訂周密的治療方案。必要時(shí)住院詳細(xì)觀察和治療。接受嚴(yán)格系統(tǒng)的圍生期保健。積極防治妊娠并發(fā)癥。妊娠足月以后，如無產(chǎn)科指征，應(yīng)盡量陰道分娩，減少手術(shù)產(chǎn)，最好實(shí)行計(jì)劃分娩;在宮頸成熟以后，經(jīng)過輸全血或成分血，血紅蛋白達(dá)到80g/L左右，血小板達(dá)到20×109/L(2萬)以上，在準(zhǔn)備足夠新鮮血的情況下促分娩發(fā)動(dòng)。分娩時(shí)盡量避免組織損傷，仔細(xì)檢查并完善縫合傷口。產(chǎn)后及時(shí)地使用宮縮劑，加速胎盤剝離和排出。有效地促進(jìn)子宮收縮，減少產(chǎn)后出血。臨床產(chǎn)后常規(guī)使用抗生素預(yù)防感染。在產(chǎn)褥期更應(yīng)密切觀察有無感染的臨床表現(xiàn)，繼續(xù)以抗生素，輔以適當(dāng)?shù)拇龠M(jìn)子宮復(fù)舊的中藥治療。有人主張，如有產(chǎn)科指征必須行剖宮產(chǎn)時(shí)，可將子宮切除，以免術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重的出血和感染。吳靜等(1996)年報(bào)道，對(duì)妊娠合并再生障礙性貧血的病人，嚴(yán)格把好圍生期保健關(guān)，妊娠分娩關(guān)和新生兒護(hù)理關(guān)，可明顯改善母兒預(yù)后。

一般認(rèn)為，孕期血紅蛋白>60g/L對(duì)胎兒影響不大。分娩后能存活的新生兒，一般血象正常，極少發(fā)生再障。血紅蛋白≤60g/L者可導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限、死胎及死產(chǎn)。

再障的預(yù)后與其類型有關(guān)。重型和非常重型AA治療困難，死亡率高，急性再障多于發(fā)病1年內(nèi)死亡，顱內(nèi)出血和嚴(yán)重感染是最常見死因。慢性再障經(jīng)積極治療后有30%～50%的患者可以治愈。