外陰表皮內(nèi)瘤變(vulvar intraepithelial neoplasma，VIN)是一組外陰病變，是外陰癌的前期病變。病灶表現(xiàn)為表皮增生，可出現(xiàn)皮膚增厚斑塊、乳頭或小的贅疣;表面可呈灰白色、黑色素沉著或暗紅色，腫瘤表面干燥、脫屑，邊界不清楚。瘤灶?？啥喟l(fā)，并可相互融合。年輕患者的VIN常自然消退，但60歲以上或伴有免疫抑制的年輕患者可能轉(zhuǎn)變?yōu)榻櫚?

外陰表皮內(nèi)瘤變是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

1.與HPV(人類乳頭瘤病毒)感染有關(guān) 在VIN淺層細(xì)胞，尤其在VIN1和VIN2中，常可見到由HPV感染所致的病變，如胞漿內(nèi)可形成伴有胞核偏位的核周空暈，細(xì)胞膜增厚，雙核及多核等，但這些病毒性的改變不是VIN感染HPV的確診依據(jù)。外陰濕疣常與HPV6，11有關(guān)，而分子生物學(xué)技術(shù)證明80%VIN與HPV16有關(guān)。Basta等發(fā)現(xiàn)在VIN和早期外陰癌的年輕患者(

外陰表皮內(nèi)瘤變有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

1.20%～48%的患者無癥狀。

2.約60%外陰上皮內(nèi)瘤樣病變最常見癥狀為外陰瘙癢不適和燒灼感。以大小陰唇較常見，陰蒂次之，尿道口及其周圍較少見。

3.約17%的病人主訴發(fā)現(xiàn)外陰結(jié)節(jié)。

檢查可發(fā)現(xiàn)有90%的患者外陰局部皮膚出現(xiàn)丘疹或斑點(diǎn)，顏色可為灰色、紅色、褐色、棕色或白色，可為單個(gè)或多個(gè)，融合或分散。這些病變可發(fā)生于外陰的任何部位，最常見的部位是右側(cè)大、小陰唇的底部8點(diǎn)處。對高出皮膚表面的白色的不規(guī)則病變應(yīng)高度懷疑VIN。醫(yī)生必須在每年一次的常規(guī)檢查中仔細(xì)地檢查會(huì)陰，包括外陰和直腸、肛門。單發(fā)性VIN主要位于舟狀窩和小陰唇附近黏膜，偶見于會(huì)陰體后部或陰蒂周圍，絕少發(fā)生于有毛發(fā)生長部位和陰蒂腺體，而多發(fā)性VIN則可侵犯陰蒂包皮、小陰唇、舟狀窩和會(huì)陰體。約1/3病例有大陰唇和會(huì)陰體后部的浸潤，當(dāng)會(huì)陰體后部浸潤時(shí)則常常累及肛門和臀內(nèi)側(cè)溝。肛管黏膜也常受累，即不典型增生病變可向上發(fā)展而延伸至肛管鱗柱交界處。陰蒂腺體極少受累，而尿道浸潤則為罕見。

外陰表皮內(nèi)瘤變確診需依據(jù)組織病理學(xué)檢查、癥狀、體征而做出。

外陰表皮內(nèi)瘤變應(yīng)該做哪些檢查？

對外陰表皮內(nèi)瘤變患者應(yīng)行肛門生殖道檢測，內(nèi)容包括：

1.宮頸細(xì)胞學(xué)、肛門細(xì)胞學(xué)檢查 角化上皮的細(xì)胞學(xué)檢查：用生理鹽水紗布將角朊浸軟后，用刀片刮除表面組織，然后刮取其下面的上皮做細(xì)胞學(xué)檢查。取材時(shí)需根據(jù)病灶情況決定取材深度，一般不需達(dá)皮下脂肪層。做肛門細(xì)胞學(xué)檢查則應(yīng)選擇細(xì)胞刷。雖然角化上皮的細(xì)胞學(xué)檢查不能取代活檢，但是在反復(fù)、持續(xù)HPV感染患者中，由于常存在持續(xù)、微弱的醋白上皮，因此做此項(xiàng)檢查可減少重復(fù)活檢的次數(shù)。若細(xì)胞學(xué)檢查表現(xiàn)為不典型性，則應(yīng)行活檢術(shù)。對可疑病變部位也應(yīng)行活檢術(shù)，并需要多點(diǎn)取樣活檢。多點(diǎn)活檢可明確上皮下擴(kuò)散的深度，以指導(dǎo)手術(shù)的深度?；顧z前可局部噴灑利多卡因可減少操作的不適感。若采用激光等無標(biāo)本的治療手段，排除浸潤則尤為重要。

2.陰道鏡和肛門鏡 陰道鏡檢查可提高檢測鄰近組織病變的敏感性。一些研究發(fā)現(xiàn)在VIN原發(fā)病灶周圍約有80%存在VIN病變，主要發(fā)生于年輕患者;而在>40歲以上的婦女，在原發(fā)灶周圍約35%存在VIN病變。此外非常重要的是對一些高危的尤其是年輕婦女應(yīng)徹底檢查整個(gè)外陰。

陰道鏡檢查可提高檢測鄰近組織病變的敏感性。一些研究發(fā)現(xiàn)在VIN原發(fā)病灶周圍約有80%存在VIN病變，主要發(fā)生于年輕患者，而在>40歲以上的婦女，在原發(fā)灶周圍約35%存在VIN病變。此外非常重要的是對一些高危的尤其是年輕婦女應(yīng)徹底檢查整個(gè)外陰。

外陰表皮內(nèi)瘤變?nèi)菀着c哪些疾病混淆？

由于很多外陰疾患均可引起非典型增生，如外陰濕疣、外陰白色病變、痣、脂溢性角化瘤和黑色棘皮瘤等，除需與這些疾病鑒別外，還需注意這些外陰疾病與表皮內(nèi)腫瘤的并存。

1.外陰萎縮性硬化性苔蘚(lichen sclerosiset atrophicus) 多發(fā)生于41～60歲婦女，皮損呈象牙白色丘疹，融合成各種大小與形狀的斑塊，皮損周圍呈紫色，境界清楚而有光澤，觸診較硬，外陰皮膚呈白、干、硬、粗糙，鏡下見表皮萎縮、角化過度，釘突消失，基底層液化變性，真皮層見淋巴細(xì)胞浸潤。

2.外陰增生型營養(yǎng)不良 多發(fā)生于40歲以上婦女，常先在女陰陰道黏膜、小陰唇內(nèi)外側(cè)、陰蒂，繼而延及大陰唇內(nèi)側(cè)顯示灰白色斑塊，表面角化、粗糙，伴有浸潤肥厚，常具有瘙癢感。鏡下見黏膜上皮或表皮的增生性病變，女陰黏膜出現(xiàn)顆粒層角化，但一般無角化不良細(xì)胞。

3.外陰汗管瘤 是一種痣樣腫瘤，有相當(dāng)一部分患者有家族史，多見于青春期和中年婦女，與內(nèi)分泌有關(guān)，可單獨(dú)位于外陰，亦可同時(shí)在面部上下眼瞼等部位，為似蠟樣光澤的扁平丘疹，顏色近乎皮色，鏡下腫瘤細(xì)胞常位于真皮淺層小范圍內(nèi)，在纖維性間質(zhì)內(nèi)有很大小導(dǎo)管，形如逗號或蝌蚪狀，近表皮處可有囊樣導(dǎo)管腔。

4.尖銳濕疣 年輕人多見，大多為16～25歲性活躍者，好發(fā)于大小陰唇、陰蒂、陰道和宮頸。鏡下見角化過度伴角化不全，表皮呈不規(guī)則增生或假性上皮瘤樣增生，棘層肥厚，挖空細(xì)胞呈灶性、散在及片狀分布，HPV6、11陽性。

5.paget病 好發(fā)于絕經(jīng)后婦女，肉眼見病灶呈邊界清楚的紅色濕疹樣斑塊，紅色病變部位可形成白色痂皮，揭除痂皮后露出鮮紅色細(xì)顆粒的糜爛面。鏡下見在表皮深層可見單個(gè)或小群分布的Paget細(xì)胞。

6.淺表擴(kuò)展性黑色素瘤 常見于背及小腿，皮損輕微隆起，可有黃褐色、棕黑、粉紅、藍(lán)灰色多種色澤變化。鏡下見表皮棘層肥厚，整個(gè)表皮雜亂散布著大而圓的黑色素細(xì)胞，單個(gè)或成巢位于表皮下部，大多黑色素細(xì)胞的核不典型，染色深，胞漿豐富并含有不等量的黑色素。

7.外陰早期癌 常表現(xiàn)為結(jié)節(jié)性腫物或略有疼痛，外陰瘙癢是最常見癥狀。鏡下見細(xì)胞核異形性明顯，核大深染，可見病理性核分裂象，可見間質(zhì)浸潤，預(yù)后不良。

外陰表皮內(nèi)瘤變可以并發(fā)哪些疾病？

約50%的VIN患者伴有其他部位的上皮內(nèi)瘤樣變，多伴有宮頸上皮內(nèi)瘤樣變(Cervical intraepithelial neoplasia，CIN)，30%外陰上皮內(nèi)瘤樣病變患者同時(shí)合并有宮頸瘤變，4%合并陰道瘤變，3%同時(shí)合并有宮頸和陰道瘤變，這些在免疫抑制及肛門生殖道綜合征患者中表現(xiàn)更為明顯。

外陰表皮內(nèi)瘤變應(yīng)該如何預(yù)防？

患者如有外陰瘙癢不適，出現(xiàn)皮疹樣改變，應(yīng)及時(shí)就醫(yī)，同時(shí)應(yīng)注意保持外陰部清潔。因80%外陰上皮內(nèi)瘤樣病變伴有HPV(16型)感染，故應(yīng)及時(shí)診治HPV感染。由于有肛門-生殖道瘤樣病變、免疫抑制以及吸煙等危險(xiǎn)因素，所以預(yù)防及治療這些危險(xiǎn)因素也尤為重要。       預(yù)后： 外陰上皮內(nèi)瘤樣變?yōu)榘┣安∽儯墨I(xiàn)報(bào)道外陰上皮內(nèi)瘤樣病變經(jīng)過適當(dāng)?shù)闹委熀?，其惡變率?%～7%。外陰上皮內(nèi)瘤樣變的總復(fù)發(fā)率為30%，其中在手術(shù)切緣陰性者，復(fù)發(fā)率50%的患者呈持續(xù)性VIN或復(fù)發(fā)。有學(xué)者指出外陰上皮內(nèi)瘤樣變的病變程度(即分級)和病灶的數(shù)目直接影響著病變治療后的復(fù)發(fā)率，即病變的不典型程度越高，病灶數(shù)目越多，其復(fù)發(fā)率越高。至于吸煙、是否絕經(jīng)、治療方法的選擇似乎與外陰上皮內(nèi)瘤樣變的復(fù)發(fā)無明顯的相關(guān)性。在排除浸潤癌后，可重復(fù)采用激光或手術(shù)切除復(fù)發(fā)病灶。60歲以上或伴有免疫抑制的年輕患者可能轉(zhuǎn)變?yōu)榻櫚?

治療前：應(yīng)該對該病癥狀和相關(guān)的禁忌進(jìn)行詳細(xì)的了解等。陰上皮內(nèi)瘤樣病變治療的首要原則是正確的診斷，即經(jīng)系統(tǒng)地查體、陰道鏡檢查和1%甲苯胺藍(lán)的使用有助于提高病檢的準(zhǔn)確性并排除浸潤癌。第二個(gè)原則是精確地確定VIN病變范圍。因?yàn)閂IN具有較高多源性發(fā)病傾向，故其病變范圍常難以確定，尤見于非著色性VIN病變。因此，治療前應(yīng)對整個(gè)外陰部進(jìn)行認(rèn)真檢查。一經(jīng)發(fā)現(xiàn)VIN病變，則應(yīng)同時(shí)檢查陰道，宮頸和會(huì)陰體后部。許多確實(shí)有效的方法被應(yīng)用于VIN治療，包括手術(shù)切除、電切和激光療法等。第三個(gè)原則是醫(yī)師必須明確VIN為癌前病變，一經(jīng)診斷則治療不應(yīng)無限期的延誤，盡管某些情況下仍可進(jìn)行隨訪觀察。 　　

1.藥物治療 5%氟尿嘧啶軟膏涂于外陰病灶，1次/d。治療效果不一，可從無效到70%完全消退，但一般認(rèn)為失敗率可達(dá)50%。近來有報(bào)道5%咪喹莫特(imiquirmd)軟膏涂于外陰部，還可局部應(yīng)用干擾素、維A酸等。藥物治療的優(yōu)點(diǎn)在于其是對因治療，有效保持了外陰結(jié)構(gòu)的完整性及其功能。 　　

2.手術(shù)治療 對藥物治療失敗、病灶較廣泛或復(fù)發(fā)的外陰表皮內(nèi)腫瘤，可考慮手術(shù)切除。術(shù)式包括：病灶局部切除、局部廣泛切除、單純外陰切除和外陰皮膚剝除(skinning vulvectomy)加薄層植皮術(shù)。手術(shù)的成功率在于病灶邊緣距手術(shù)切口緣應(yīng)有足夠的距離。一般要求切除正常皮膚在1cm以上。 　　

3.激光治療(laser surgery) 療效較好，尤其適用于累及小陰唇的病灶。二氧化碳激光治療約有1/3的局部復(fù)發(fā)率

因激光雖然較好地氣化組織，但卻不能獲取供病理診斷的組織標(biāo)本以排除浸潤癌。據(jù)此，在施以激光治療前應(yīng)由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師或技師復(fù)查VIN病灶以免誤治。激光的優(yōu)點(diǎn)是組織損傷小，并可施行多部位治療。但目前激光療法常被濫用。 　　

4.光化學(xué)療法(photodynamic therapy，PDT) 即將10%ALA凝膠涂于VIN表面，2～4h后予635nm波長、80～125J/cm2的激光來進(jìn)行治療，研究表明PDT治療后局部不留瘢痕而且愈合時(shí)間短，能保持外陰外觀等優(yōu)點(diǎn)，但在HPV陽性、HLA-I缺失及CD4(輔助性T細(xì)胞)、CD68(巨噬細(xì)胞)增多的患者中，PDT療效降低。 　　

5.其他 環(huán)狀電挖術(shù)(1oop eleetrosurgical excisional procedure，LEEP)及超聲吸切術(shù)(eavitational ultrasonic surgical aspiration，CUSA)等不僅能切除病灶，且能很好地止血并保留標(biāo)本。 　　

6.期待療法 外陰上皮內(nèi)瘤樣病變治療時(shí)必須將其自然消退的可能性列入治療計(jì)劃。因此，在全面地完成系統(tǒng)檢查后，對35歲不伴有非整倍體VIN患者，臨床和組織活檢排除浸潤癌者可施行觀察隨訪即期待療法，尤以近期妊娠和近期接受治療量甾體激素治療者。至于觀察隨訪多長時(shí)間為宜則無定論，有些學(xué)者推薦觀察6個(gè)月～2年。Jones等報(bào)道即使在VIN2/3年輕患者中，VIN也有自愈傾向。