脊髓性肌萎縮(spinal muscular atrophy，SMA)即進行性脊髓性肌萎縮癥(progressive spinal muscular atrophy)、脊肌萎縮癥，是一類由脊髓前角運動神經(jīng)元和腦干運動神經(jīng)核變性導(dǎo)致肌無力、肌萎縮的疾病。屬常染色體隱性遺傳病，臨床并不少見。根據(jù)發(fā)病年齡和肌無力嚴重程度臨床分為SMA-Ⅰ型、SMA-Ⅱ型、SMA-Ⅲ型三型，即嬰兒型、少年型及中間型。共同特點是脊髓前角細胞變性，臨床表現(xiàn)為進行性、對稱性，肢體近端為主的廣泛性弛緩性麻痹與肌萎縮。智力發(fā)育及感覺均正常。各型區(qū)別是根據(jù)起病年齡，病情進展速度，肌無力程度及存活時間長短而定。至今SMA尚無特異的有效治療，主要治療措施為預(yù)防或治療各種嚴重肌無力產(chǎn)生的并發(fā)癥，如肺炎、營養(yǎng)不良、骨骼畸形、行動障礙和精神社會性問題等。以下重點敘述嬰兒型脊髓性肌萎縮。

小兒脊髓性肌萎縮是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

病因尚未明確。根據(jù)家系分析，大多數(shù)學(xué)者認為是常染色體隱性遺傳，小部分為基因突變引起，是否有生化的缺陷尚不清楚。本病3型都是常染色體5q12-14等位置基因異常。男女均可患病，一般男性多于女性，患兒的同胞中常見此病。由于存在基因缺陷，胚胎早期脊髓前角細胞正常，凋亡過程病理性延續(xù)，使患者生后運動神經(jīng)元不斷變性壞死。

(二)發(fā)病機制

1.發(fā)病機制 1990年Gillian等報道SMA基因位點在染色體5q11.2-11.3。1994年Meli等發(fā)現(xiàn)嚴重型SMA(Werdnig-Hoffmann型)患者在5q11.2-11.3發(fā)生較大的基因突變，而輕型患者(Kugelberg-Welander型)則無基因突變或突變較輕。

目前發(fā)現(xiàn)的與SMA相關(guān)的基因有2種，即神經(jīng)元凋亡抑制蛋白基因(neuronal apoptosis inhibitory protein，NAIP)和運動神經(jīng)元存活基因(survival motoneuron，SMN)。NAIP基因定位于5q13區(qū)，67%的SMA患者發(fā)生此基因突變，相比之下正常人群中突變率僅2%。SMN基因也定位于5q13區(qū)，約98%以上的SMA患者發(fā)生此基因突變。5q13區(qū)存在2個SMN等位基因：SMN1和SMN2，只有SMN1基因的純合缺失才會導(dǎo)致SMA，而SMN2基因的純合缺失則出現(xiàn)在5%的正常人群中。96%的SMA患者提示有SMN1基因突變，而4%并非與5q13連鎖。5q13連鎖的SMA患者中，96.4%顯示SMN1外顯子7和8或者外顯子7出現(xiàn)純合缺失。SMN基因有多種拷貝[SMNt(telomeric)、SMNc(centromeric)]，以及不同外顯子缺失的遺傳異質(zhì)性，給SMA的研究帶來了巨大的挑戰(zhàn)。有關(guān)SMN基因拷貝數(shù)與臨床癥狀的嚴重程度的相關(guān)性尚在觀察中。正常人的每個SMNt和SMNc都有2個等位基因，SMNt的2個等位基因的突變可能與疾病有關(guān)，而SMNc的突變與疾病很少或沒有關(guān)聯(lián)。目前研究表明在部分SMA-Ⅱ型和SMA-Ⅲ型患者中SMNt轉(zhuǎn)化為SMNc，意味著隨著SMNc拷貝數(shù)增加臨床癥狀的嚴重程度降低。

已知SMN基因的產(chǎn)物能與RNA結(jié)合蛋白相互作用，但其確切功能尚未闡明。與正常人群相比反應(yīng)產(chǎn)物在SMA-I型患者的神經(jīng)元中缺失，而在SMA-Ⅱ型和SMA-Ⅲ型中減少。如果這些研究被進一步證實將為了解SMA的發(fā)病機制邁出重要一步。正是由于基因的突變、轉(zhuǎn)化引起脊髓前角運動神經(jīng)元和腦干運動神經(jīng)核變性，最終導(dǎo)致肌無力、肌萎縮。

2.病理改變 各型SMA有不同的病理特點：

(1)SMA-Ⅰ型：肌肉病理特征是存在著大組分布的圓形萎縮肌纖維，常累及整個肌束;亦見肥大纖維散在分布于萎縮纖維之中。兩型纖維均可受累，并呈不完全同型肌群化。萎縮肌纖維與那些未成熟纖維以及發(fā)育障礙呈胚胎期肌纖維的外觀相似，有作者稱此為胚胎型或嬰兒型肌纖維。

(2)SMA-Ⅱ型：肌肉病理形態(tài)改變類似SMA-Ⅰ型，但大組萎縮肌纖維不常見，而同型肌群化現(xiàn)象則更為突出。一些年齡稍大，進入相對穩(wěn)定期的患兒，可出現(xiàn)繼發(fā)性肌性損害改變，包括中央核增多、肌纖維撕裂等現(xiàn)象。

(3)SMA-Ⅲ型：本型在肌肉病理上可有多種表現(xiàn)。某些病例僅顯示輕微變化，如小組同型肌群化，少量萎縮肌纖維等;其形態(tài)大致正常。多數(shù)嚴重病例，肌肉活體組織檢查表現(xiàn)與病期相關(guān)。兒童早期，以萎縮小纖維為主，可見同型肌群化。病程后期，以同型肌群化為主要特征，合并成組或成束小點狀萎縮肌纖維。本型肌纖維肥大改變十分突出，直徑可達100～150μm，常合并繼發(fā)性肌原損害，包括纖維撕裂、中央核改變、NADH染色見蛾噬樣及指紋狀纖維、少量壞死和再生纖維、巨噬細胞浸潤以及間質(zhì)脂肪結(jié)締組織增生等。

小兒脊髓性肌萎縮有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

本癥大多數(shù)患者為SMA-Ⅰ型，其次為Ⅱ型，Ⅲ型發(fā)病率最低。

1.嬰兒脊髓性肌萎縮 也稱為SMA-I型或Werdnig-Hoffmann病。本型為3型中最為嚴重，據(jù)國外報道，發(fā)病率為1/2萬活產(chǎn)兒。約1/3病例在宮內(nèi)發(fā)病，胎動變?nèi)?，半?shù)在出生時或出生后的最初幾個月即可發(fā)病，且?guī)缀蹙?個月內(nèi)發(fā)病。罕見能存活1年，這些患兒在胎兒期已有癥狀，胎動減少，出生后即有明顯四肢無力，喂養(yǎng)困難及呼吸困難。臨床特征表現(xiàn)：

(1)對稱性肌無力：首先雙下肢受累，迅速進展，主動運動減少，近端肌肉受累最重，不能獨坐，最終發(fā)展手足尚有輕微活動。

(2)肌肉弛緩，張力極低：患兒臥位時兩下肢呈蛙腿體位，髖外展，膝屈曲的特殊體位。腱反射減低或消失。

(3)肌肉萎縮：可累及四肢、頸、軀干及胸部肌肉，由于嬰兒皮下脂肪多，故肌萎縮不易發(fā)現(xiàn)。

(4)肋間肌麻痹：輕癥者，可有明顯的代償性腹式呼吸，重癥者除有嚴重呼吸困難外，吸氣時可見胸骨上凹陷，即胸式矛盾呼吸，膈肌運動始終正常。

(5)運動腦神經(jīng)受損：以舌下神經(jīng)受累最常見，表現(xiàn)舌肌萎縮及震顫。

(6)預(yù)后不良，平均壽命為18個月，多在2歲以內(nèi)死亡。

2.少年型SMA 也稱為SMA-Ⅱ型、中間型SMA或慢性SMA，發(fā)病較Ⅰ型稍遲，多于1歲內(nèi)起病，進展緩慢?；純涸?～8個月時生長發(fā)育正常，多數(shù)病例表現(xiàn)以近端為主的嚴重肌無力，下肢重于上肢;多發(fā)性微小肌陣攣是主要表現(xiàn);呼吸肌、吞咽肌不受累，面肌不受累，括約肌功能正常。本型具有相對良性的病程。生存期超過4年，可存活至青春期以后。

3.少年型脊髓性肌萎縮 又稱SMA-Ⅲ型，也稱為Kugelberg-Welander病、Wohlfart-Kugelberg-Welander綜合征或輕度SMA。是SMA中表現(xiàn)最輕的一類。本病在兒童晚期或青春期出現(xiàn)癥狀，開始為步態(tài)異常，下肢近端肌肉無力。緩慢進展。漸累及下肢遠端和上雙肢?？纱婊钪脸扇似凇１憩F(xiàn)為神經(jīng)元性近端肌萎縮，容易和肢帶型肌營養(yǎng)不良相混淆?；純撼Ｓ辛姿峒∷峒っ冈龈摺Ｄ苄凶叩腟MA-Ⅲ型患兒可出現(xiàn)蹣跚步態(tài)，腰椎前突，腹部凸起，腱反射可有可無。維持獨立行走的時間與肌無力的發(fā)病年齡密切相關(guān)，2歲前發(fā)病者將在15歲左右不能行走，2歲后發(fā)病者可一直保持行走能力至50歲左右。大量的前瞻性臨床研究表明，SMA-Ⅱ型和Ⅲ型在數(shù)年內(nèi)肌無力癥狀進展緩慢或沒有進展。

另外，不典型SMA進行性延髓麻痹(Fazio-Londe病)，患者腦干運動核進行性受損，數(shù)量逐漸減少，引起進行性延髓麻痹，但不伴或很少伴有脊髓前角運動神經(jīng)元受損現(xiàn)象。本病常于生后最初幾年發(fā)病，表現(xiàn)為明顯的面肌無力及其他腦神經(jīng)運動神經(jīng)核受累癥狀，通常在第Ⅴ對腦神經(jīng)以下的神經(jīng)核，眼外肌一般不受累。

最近，分子生物學(xué)研究證實至少有部分SMA患者可伴有關(guān)節(jié)屈曲。Bingham等在2名死于呼吸衰竭和關(guān)節(jié)屈曲的嬰兒中，發(fā)現(xiàn)有SMN基因缺失，而另外2名無關(guān)節(jié)攣縮的嬰兒無SMN基因缺失。這些發(fā)現(xiàn)提示伴有關(guān)節(jié)彎曲和肌無力或肌張力低下的患兒都應(yīng)進行SMN基因突變的檢測。

一般有上述典型臨床癥狀和家族史者，診斷并不困難，以下將SMA-Ⅰ型診斷標準敘述如下(Cobben，1993)：

1.對稱性進行性近端肢體和軀干肌無力，肌萎縮，不累及面肌及眼外肌，無反射亢進，感覺缺失及智力障礙。

2.家族史符合常染色體隱性遺傳方式。

3.血清CPK正常。

4.肌電圖提示神經(jīng)源性受損。

5.肌活檢符合前角細胞病變。

具備以上條件1～4或1，3，4，5均可確診本病。

小兒脊髓性肌萎縮應(yīng)該做哪些檢查？

1.基因診斷 自從SMN基因發(fā)現(xiàn)以來，SMA的診斷流程發(fā)生了改變，可通過血DNA分析檢測SMN基因突變，從而診斷疾病。一旦發(fā)現(xiàn)SMN基因突變，則不需要再做其他檢查，即可確診為SMA。應(yīng)用PCR限制性內(nèi)切酶方法，進行SMN基因外顯子7、8的缺失檢測，可快速診斷兒童型SMA。此外PCR-SSCP分析、單體型連鎖分析法也是診斷SMA的有效方法，三者聯(lián)合使用可相互驗證，互為補充，提高產(chǎn)前基因診斷的準確率。有學(xué)者應(yīng)用PCR和PCR內(nèi)切酶法檢測SMA患者基因缺失情況，結(jié)果顯示SMA-Ⅰ型和Ⅱ型可通過SMN基因第7、8外顯子的檢測進行確診，方法簡便可靠。Ⅲ型患者SMN基因缺失率低，通過檢測SMN基因7、8外顯子進行基因診斷時需謹慎。NAIP基因在SMA發(fā)病中的作用尚不清楚，有待進一步研究。 如果無SMN基因缺失，需作下列一些傳統(tǒng)的檢查方法以明確診斷。檢查方法有血清肌酸磷酸激酶(CK)測定;電生理檢查包括神經(jīng)傳導(dǎo)速度(NCV)和肌電圖(EMG)的檢測及肌肉活體組織檢查。

2.血清CPK SMA-Ⅰ型正常，Ⅱ型偶見增高。Ⅲ型常增高，同工酶變化以MM為主，隨著肌損害的發(fā)展而增加，至晚期肌肉萎縮時，CK才開始下降，這與肌營養(yǎng)不良不同，后者于嬰幼兒期即達到高峰，以后漸降。

3.肌肉活體組織檢查 肌肉活體組織檢查對確診SMA具有重要意義，其病理表現(xiàn)特征是具有失神經(jīng)和神經(jīng)再支配現(xiàn)象。各型SMA有不同的肌肉病理特點，病程早期有同型肌群化，晚期可有肌纖維壞死。

肌電圖所見纖顫電位在本病出現(xiàn)率極高，甚達95%～100%。輕收縮時，運動單位的電位時限延長，波幅增高，重收縮時運動單位數(shù)量減少，神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常，提示神經(jīng)源性受損。電生理(NCV和EMG)檢查可反映SMA的嚴重程度和進展程度，但各型EMG改變相似，包括纖顫電位、復(fù)合運動單位動做電位(MVAPS)波幅時限增加，以及干擾相減少。纖顫電位及正銳波在各型SMA均可出現(xiàn)，但SMA-Ⅰ型更明顯。隨意運動時，各型SMA均見干擾相減少，尤其是Ⅰ型SMA僅呈單相。在較晚期Ⅲ型SMA可見類似于肌源性損害的低波幅多相電位。

電生理檢查NCV示運動傳導(dǎo)速度可減慢，在Ⅰ型減慢，而其他類型正常;感覺傳導(dǎo)速度正常。檢測嬰兒運動NCV有一定難度，這是因為嬰兒的肢體較小且刺激點和記錄電極的距離較短，檢測結(jié)果常常是正常傳導(dǎo)速度，或有時比預(yù)期的傳導(dǎo)速度還快。

小兒脊髓性肌萎縮容易與哪些疾病混淆？

脊肌萎縮癥應(yīng)與其他以肌張力低下和運動發(fā)育遲緩為主的疾病相鑒別。需與先天性肌弛緩、進行性營養(yǎng)不良、進行性神經(jīng)性肌萎縮等進行鑒別診斷。

1.與肌營養(yǎng)不良鑒別 脊肌萎縮癥有肌萎縮等異常表現(xiàn)，肌營養(yǎng)不良腓腸肌有假性肥大表現(xiàn)加上實驗室檢查結(jié)果易于鑒別。

2.與肌弛緩型腦性癱瘓鑒別 肌弛緩型腦性癱瘓應(yīng)與嬰兒型SMA相鑒別，兩者均表現(xiàn)肌張力低下，但前者腱反射存在，常伴智力低下。后者腱反射消失，智力正常，肌電圖提示神經(jīng)源性受損。

3.其他 此外，本病應(yīng)與慢性炎癥脫髓鞘多神經(jīng)病(CIDP)，先天性肌病，線粒體肌病等鑒別。除各自疾病臨床特征外，肌電圖及肌活檢結(jié)果是重要診斷依據(jù)。

小兒脊髓性肌萎縮可以并發(fā)哪些疾??？

喂養(yǎng)困難及呼吸困難，肌萎縮，步態(tài)異常，手足變形，由于肋間肌無力,引起胸廓凹陷、胸廓不對稱畸形及橈骨頭脫位，脊椎變形、關(guān)節(jié)屈曲，致運動功能的喪失;容易發(fā)生誤吸，發(fā)生重癥肺炎并發(fā)癥，危及生命;可發(fā)生精神社會性問題;造成營養(yǎng)不良;或最終死于呼吸肌麻痹或全身衰竭。

小兒脊髓性肌萎縮應(yīng)該如何預(yù)防？

SMA產(chǎn)前診斷是隨著SMA基因研究的深入而開展。國內(nèi)已有報道采用孕婦絨毛(孕期6～10周)預(yù)測胎兒患病。該法優(yōu)點是在沒有取得先證者標本的家系中，也可以進行產(chǎn)前診斷。必要時應(yīng)終止妊娠。

小兒脊髓性肌萎縮治療前的注意事項

(一)治療

本病無特效治療，主要為對癥支持療法。服用維生素B族，心理治療尤為重要。適度運動除能保護關(guān)節(jié)的活動度和防止攣縮以外，還可增加殘存運動單位的功能。理療亦能使部分患兒減輕關(guān)節(jié)攣縮的痛苦。對于晚期患兒應(yīng)加強護理。治療措施主要是預(yù)防或治療SMA的各種并發(fā)癥，預(yù)防肺部感染及褥瘡、營養(yǎng)不良、骨骼畸形、行動障礙和精神社會性問題。如伴有呼吸功能不全，需用人工呼吸器，保證氣道通暢，改善呼吸功能。

由于肋間肌和膈肌的肌無力，引起通氣不足以及咳嗽微弱;長期臥床可造成墜積;誤吸也可造成肺炎。預(yù)防肺炎的有效措施有輔助咳嗽、胸部叩擊治療及間歇正壓通氣。即使在沒有急性呼吸道感染的情況下，患者也需保持良好的肺部通氣狀態(tài)，預(yù)防發(fā)生進行性肺不張。一旦有效肺活量(FVC)下降，即使肢體或軀干的肌力無明顯改變，發(fā)生肺炎的危險性也會增高。除急性感染患者，氧療一般不適用，因為限制性肺病患者在出現(xiàn)低氧血癥前就已有CO2潴留，氧療可能會引起呼吸功能抑制，呼吸暫停，最終導(dǎo)致死亡。血氣和FVC是有效的監(jiān)測手段，當患者出現(xiàn)CO2潴留，可應(yīng)用非侵入性通氣、正壓或負壓通氣。

患者常由于吮吸乏力、氣道不暢或容易疲勞導(dǎo)致營養(yǎng)不良和生長障礙?；純河捎谪摰胶鈺?dǎo)致肌無力和疲勞加重，尤其是嬰兒。這種現(xiàn)象的機制目前尚未闡明。部分患者發(fā)生慢性營養(yǎng)不良，表現(xiàn)為易于疲勞和儲備下降;部分患者由于營養(yǎng)攝入不足導(dǎo)致有機酸尿癥;故需要有專業(yè)的營養(yǎng)師對其進行喂養(yǎng)指導(dǎo)、調(diào)整喂養(yǎng)方案、喂養(yǎng)姿勢、食物結(jié)構(gòu)，以最大限度地增加熱卡攝入。部分不能經(jīng)口攝入足夠熱卡的患者，需要予以鼻飼喂養(yǎng)。

另外由于行動障礙，有些患者會發(fā)生便秘，但通過增加液體和纖維攝入，可減輕便秘。

脊柱側(cè)彎是SMA最為嚴重的骨骼畸形，不能行走的患者會更早地發(fā)展為脊柱畸形，大部分的畸形位于胸腰部。脊柱矯正法常不能預(yù)防或延緩脊柱側(cè)彎，但可以幫助患者坐起。無論有無脊柱矯正，患者的肺功能均應(yīng)予以監(jiān)測。脊柱手術(shù)的時間至關(guān)重要，因為必須讓患兒充分生長，并等待時機直至彎曲已十分嚴重，同時只有肺功能相對正常時才有望進行手術(shù)。為了防止脊柱融合術(shù)后力量或功能的喪失，以及防止呼吸道的并發(fā)癥，在術(shù)前術(shù)后需有積極的物理治療。脊柱融合術(shù)后，脊柱側(cè)彎的程度將明顯改善，同時肺活量、坐、平衡以及舒適感也明顯改善。

畸形足是嬰兒型SMA的一個表現(xiàn)，但較為少見，一般不需要外科矯正。其他更常見的畸形有由于行動障礙導(dǎo)致的屈曲攣縮，迅速累及髖、膝和踝部，適當?shù)腻憻捒梢灶A(yù)防攣縮的發(fā)生。需要長期堅持，每天鍛煉，這點許多家庭和患兒往往不能做到。同樣，夾板和支架不能預(yù)防畸形的發(fā)生。

另外，有學(xué)者對6例SMA病例進行促甲狀腺激素釋放激素(TRH)治療，劑量為每次0.1mg/kg，通過經(jīng)皮靜脈導(dǎo)管給藥。結(jié)果顯示患兒腓神經(jīng)傳導(dǎo)速度比對照組明顯增快，且患兒家長也反應(yīng)患兒某些功能明顯改善。因此TRH不失為一種有用的治療手段，但需要進一步研究證實。

隨著SMN和NAIP基因的確認及深入研究，基因治療或體外基因活化治療將是非常有希望的治療手段。

(二)預(yù)后

目前為止SMA無特異治療，預(yù)后主要與疾病的類型有關(guān)，Ⅰ型患者一般生存期在2歲以內(nèi)，Ⅱ型患者生存期在5歲以內(nèi)，而Ⅲ型患者可存活至成人，病情進展較慢，最終均死于呼吸肌麻痹，或全身衰竭。