普通易變型免疫缺陷即普通常見(jiàn)變異型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency，CVID)，是一種常見(jiàn)的低丙種球蛋白血癥，曾被稱為獲得性(或成人型、遲發(fā)性)低丙種球蛋白血癥。為一組病因不同的，主要影響抗體合成的PID。

小兒普通易變型免疫缺陷是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

1.CVID可能的分子遺傳學(xué)機(jī)制 雖然大多數(shù)CVID患兒為散發(fā)病例，但也有部分病例有家族史，特別是與選擇性IgA缺陷患者發(fā)生于同一家庭。推測(cè)CVID和選擇性IgA缺陷病是由于某個(gè)或某幾個(gè)基因突變或缺失所致，只是目前尚不能明確而已。

(1)第6對(duì)染色體：MHCⅢ補(bǔ)體基因C4A基因缺乏，并常有特殊的HLA或TNF-α基因多態(tài)性;MHCⅡ的DQ位點(diǎn)多態(tài)性與該病有關(guān)，可能是其候選基因組。

(2)第9對(duì)染色體：PAX5基因編碼B細(xì)胞-特異性活化蛋白(BSAP)，影響免疫球蛋白的類別轉(zhuǎn)換;該基因失活可致小鼠免疫球蛋白缺陷，尚無(wú)資料表明也引起人類疾病。

(3)第18對(duì)染色體缺失可發(fā)生CVID。

2.B細(xì)胞缺陷。

3.T細(xì)胞缺陷 許多CVID的發(fā)病與T細(xì)胞功能缺陷密切相關(guān)，包括T細(xì)胞對(duì)B細(xì)胞的輔助不足或?qū)細(xì)胞的直接抑制。25%～30%的病例CD8+T細(xì)胞增多或CD4+T細(xì)胞減少，CD4/CD8 T細(xì)胞比值下降。超過(guò)1/3的患者血清IL-4、IL-6、neopterin和可溶性CD8分子升高，IL-10水平可能下降。大約40%的患者T細(xì)胞表達(dá)CD40配體(CD40L，gp39)明顯下調(diào)，可能與其發(fā)病機(jī)制有關(guān)。

(二)發(fā)病機(jī)制

1.發(fā)病機(jī)制 引起低Ig血癥的機(jī)制尚不完全清楚，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為該病為一組病因不同的臨床綜合征，有以下幾種可能：

(1)Th功能缺陷：多數(shù)CVID患者外周血B細(xì)胞數(shù)量和功能均無(wú)異常，但Th數(shù)量和功能低下，不能向B細(xì)胞提供輔助信息，以致B細(xì)胞終期分化受阻。這些患者的Th分泌的IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IFN-γ、B細(xì)胞生長(zhǎng)因子(BCGF)和B細(xì)胞分化因子(BCDF)均明顯不足。個(gè)別患者CD40L表達(dá)障礙。

(2)B細(xì)胞功能缺陷：B細(xì)胞數(shù)量下降、增殖反應(yīng)低下，不能分化為產(chǎn)生Ig的漿細(xì)胞。少數(shù)病例可有漿細(xì)胞，但也缺乏合成分泌Ig的能力。T細(xì)胞數(shù)量和功能正常。B細(xì)胞存在的內(nèi)在缺陷使其完全不能分泌免疫球蛋白或僅能分泌IgM，不能向IgG轉(zhuǎn)換。導(dǎo)致B細(xì)胞功能障礙的確切機(jī)制尚不清楚。

(3)Ts功能亢進(jìn)：少數(shù)患者的Ts功能亢進(jìn)，抑制B細(xì)胞分化過(guò)程。

(4)抗B細(xì)胞自身抗體：極少數(shù)患者血清存在抗自身B細(xì)胞的抗體，可能是抑制B細(xì)胞分化功能的原因。

該病的遺傳基礎(chǔ)尚不清楚，大多數(shù)為散發(fā)病例，但家族成員中常有IgA和(或)IgG亞類缺陷病以及自身免疫性疾病患者。CVID患者常具有HLA-DR3、HLA-B8和complotype SCOI抗原，而家族成員則常具有HLA-DR1、HLA-Bω65、complotype SC2，HLA-DR7、HLA-Bω67、complotype SC61以及HLA-DR7、HLA-B44和complotype FC31半合子。

CVID患者的Ig的糖成分不能結(jié)合到Ig分子上。有的患者是T淋巴細(xì)胞抑制了Ig的合成。血清Ig缺陷的程度不如X-連鎖低丙種球蛋白血癥顯著。血循環(huán)中B淋巴細(xì)胞數(shù)量正常或減低。周圍淋巴組織可有濾泡結(jié)構(gòu)破壞，網(wǎng)狀細(xì)胞和皮質(zhì)濾泡增生。

2.病理改變 CVID的病理改變可分為兩種類型：

(1)淋巴組織增生型：多見(jiàn)于以T細(xì)胞缺陷為主者。

(2)淋巴組織發(fā)育不良：多見(jiàn)于以B細(xì)胞缺陷為主者。

在接受抗原刺激后，該兩型均缺乏漿細(xì)胞增生。有人認(rèn)為這兩種類型也可能是同一疾病的不同階段表現(xiàn)。消化道受累者的小腸絨毛萎縮和扁平。

小兒普通易變型免疫缺陷有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

呈多樣性，男女均可患病，發(fā)病年齡可在幼兒期，但更常發(fā)于學(xué)齡期，甚或成人期。

1.感染 常見(jiàn)反復(fù)細(xì)菌性感染，如急、慢性鼻竇炎、中耳炎、咽炎、氣管炎和肺炎，可導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張。病原菌為嗜血流感桿菌、鏈球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等。其他病原體如支原體、念珠菌、卡氏肺囊蟲(chóng)、單純皰疹和帶狀皰疹病毒也可感染CVID患者。約10%的患者合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，如慢性化膿性腦膜炎和病毒性腦炎等。感染嚴(yán)重程度不及XLA，常呈慢性發(fā)病。病程持續(xù)日久，可造成病變組織的器質(zhì)性損害。部分病例可形成非干酪性肉芽腫，受累部位為肺、肝、脾和皮膚。

2.消化道癥狀 包括慢性吸收不良綜合征、脂肪瀉、葉酸和維生素B12缺乏、乳糖不耐受癥、雙糖酶缺乏癥、蛋白質(zhì)丟失性腸病等。腸梨形鞭毛蟲(chóng)感染是引起腸道癥狀的一個(gè)重要病因。結(jié)節(jié)性淋巴組織增生見(jiàn)于部分病例，內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)小腸固有層多發(fā)性淋巴濾泡和生發(fā)中心，消化道造影顯示腸黏膜粗糙，凹凸不平或息肉樣影像。腸黏膜活檢顯示黏膜固有層漿細(xì)胞明顯減少，甚至缺如。

3.少數(shù)患者可出現(xiàn)淋巴結(jié)和脾腫大，此可與XLA相鑒別 腹部腫大的淋巴結(jié)有時(shí)可被誤診為淋巴瘤。

4.自身免疫性疾病和腫瘤 CVID易并發(fā)多種自身免疫性疾病，并發(fā)惡性腫瘤的幾率也較高，發(fā)生率為8.5%～10%。包括白血病、淋巴網(wǎng)狀組織腫瘤、胃癌和結(jié)腸癌等。

根據(jù)臨床特點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)室檢查和X線內(nèi)鏡檢查可確診。

小兒普通易變型免疫缺陷應(yīng)該做哪些檢查？

1.免疫球蛋白和抗體反應(yīng) 血清免疫球蛋白含量普遍降低，但一般不會(huì)低至XLA的水平。絕大多數(shù)CVID患者血清IgG含量不超過(guò)300mg/dl，個(gè)別病例可達(dá)到500mg/dl，血清IgM和IgA水平也甚低。對(duì)各種抗原刺激缺乏免疫應(yīng)答，血清同族血凝素效價(jià)低下。噬菌體Φx174抗體反應(yīng)顯示可產(chǎn)生少量中和抗體，抗體類別僅限于IgM，很少向IgG轉(zhuǎn)換。 2.B細(xì)胞計(jì)數(shù) 多數(shù)CVID患者外周血B細(xì)胞數(shù)大致正常，少數(shù)病例B細(xì)胞減少。B細(xì)胞表面標(biāo)記正常。外周血B細(xì)胞呈未成熟狀態(tài)。

3.T細(xì)胞計(jì)數(shù)和功能 外周血T細(xì)胞數(shù)大致正常，1/3的病例T細(xì)胞亞群出現(xiàn)異常，表現(xiàn)為CD8 T細(xì)胞升高，CD4/CD8 T細(xì)胞比值下降(低于1.0)，這些病例多伴有脾、淋巴結(jié)腫大和支氣管擴(kuò)張癥。外周血T細(xì)胞經(jīng)絲裂原(PHA)誘導(dǎo)的增殖反應(yīng)和分化功能均低下，產(chǎn)生細(xì)胞因子的能力不足。

根據(jù)病情選擇輔助檢查。胸片可見(jiàn)肺部感染炎癥影，反復(fù)感染者可見(jiàn)支氣管擴(kuò)張;B超可見(jiàn)腫大的淋巴結(jié)和脾腫大等等;內(nèi)窺鏡檢查發(fā)現(xiàn)小腸固有層多發(fā)性淋巴濾泡和生發(fā)中心;消化道造影顯示腸黏膜粗糙，凹凸不平或息肉樣影像。

小兒普通易變型免疫缺陷容易與哪些疾病混淆？

應(yīng)排除其他PID，如XLA、高IgM綜合征，SCID以及伴有低免疫球蛋白血癥的SID。嬰幼兒發(fā)病者不易與XLA鑒別，CVID血清總Ig一般不低于300mg/dl，外周血B細(xì)胞計(jì)數(shù)接近正常，臨床癥狀也較XLA輕。有時(shí)難以與淋巴瘤相鑒別。

小兒普通易變型免疫缺陷可以并發(fā)哪些疾?。?

反復(fù)發(fā)生細(xì)菌性感染，如反復(fù)肺炎可導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張。合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，可形成非干酪性肉芽腫?？芍谅晕詹涣季C合征，易并發(fā)多種自身免疫性疾病，溶血性貧血、血小板減少性紫癜、惡性貧血、中性粒細(xì)胞減少癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、硬皮病、慢性活動(dòng)性肝炎、多發(fā)性神經(jīng)根炎、克羅恩病和非特異性慢性潰瘍性結(jié)腸炎等?？刹l(fā)惡性腫瘤。

小兒普通易變型免疫缺陷應(yīng)該如何預(yù)防？

目前病因和發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，尚無(wú)系統(tǒng)的預(yù)防措施。

1.孕婦保健 已知一些免疫缺陷病的發(fā)生與胚胎期發(fā)育不良密切相關(guān)。如果孕婦受到放射線照射、接受某些化學(xué)藥物的治療或發(fā)生病毒感染(特別是風(fēng)疹病毒感染)等，則可損傷胎兒的免疫系統(tǒng)，特別是在孕早期，可使包括免疫系統(tǒng)在內(nèi)的多系統(tǒng)受累。故加強(qiáng)孕婦保健特別是孕早期保健十分重要。孕婦應(yīng)避免接受放射線，慎用一些化學(xué)藥物，注射風(fēng)疹疫苗等，盡可能防止病毒感染。還要使孕婦加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，及時(shí)治療一些慢性病。

2.遺傳咨詢及家族調(diào)查 雖然大多數(shù)疾病不能確定遺傳方式，但對(duì)確定了遺傳方式的疾病進(jìn)行遺傳咨詢是很有價(jià)值的。如果成人有遺傳性免疫缺陷病將提供他們子女的發(fā)育危險(xiǎn)性;如果一個(gè)小孩患有常染色體隱性遺傳或性聯(lián)免疫缺陷病，就要告訴父母親，他們下一胎孩子患病的可能性有多大。對(duì)于抗體或補(bǔ)體缺陷患者的直系家屬應(yīng)檢查抗體和補(bǔ)體水平以確定家族患病方式。對(duì)于某些已能進(jìn)行基因定位的疾病，如慢性肉芽腫病，患者父母、同胞兄妹及其子女均應(yīng)做定位基因檢測(cè)，如果發(fā)現(xiàn)有患者，同樣應(yīng)在他(她)的家庭成員中進(jìn)行檢查，患者的子女應(yīng)在出生開(kāi)始就仔細(xì)觀察有無(wú)疾病發(fā)生。

3.產(chǎn)前診斷 某些免疫缺陷病能進(jìn)行產(chǎn)前診斷，如培養(yǎng)的羊水細(xì)胞酶學(xué)檢查可診斷腺苷脫氨酶缺乏癥、核苷磷酸化酶缺乏癥及某些聯(lián)合免疫缺陷病;胎兒血細(xì)胞免疫學(xué)檢測(cè)可診斷 CGD、X-聯(lián)無(wú)丙種球蛋白血癥、嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病，從而中止妊娠，防止患兒的出生。本癥發(fā)病率相對(duì)較高，早期準(zhǔn)確診斷，及早給予特異性治療和提供遺傳咨詢(產(chǎn)前診斷甚至宮內(nèi)治療)非常重要。

小兒普通易變型免疫缺陷治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

CVID的治療與XLA基本相似，IVID的標(biāo)準(zhǔn)劑量為每月400mg/kg。近年開(kāi)展皮下注射人血丙種球蛋白可用于對(duì)IVID有不良反應(yīng)者，其價(jià)格也比IVID便宜。經(jīng)IVID治療后仍發(fā)生呼吸道和胃腸道感染，可用IgG和IgA滴鼻或口服。

胸腺肽(胸腺素)注射或胸腺移植(用于T細(xì)胞缺陷為主者)，PEG交聯(lián)的阿地白介素(IL-2)治療(用于IL-2產(chǎn)生低下者)、抗T細(xì)胞血清或糖皮質(zhì)激素(用于T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子抑制B細(xì)胞分化者)和異維A酸(13-順式視黃酸)等的療效不盡理想。

由于CVID的分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)還未明了，因此目前還不能進(jìn)行基因治療，也無(wú)干細(xì)胞移植成功的經(jīng)驗(yàn)。

適當(dāng)?shù)目刮⑸镏苿┲委熀皖A(yù)防感染甚為重要，使用抗菌藥物時(shí)，應(yīng)每2周更換1次，以防耐藥性的產(chǎn)生。賈第鞭毛蟲(chóng)感染者，使用甲硝唑(甲硝噠唑)治療可收到良好效果。

(二)預(yù)后

CVID的預(yù)后較XLA為好。雖有存活到70歲者，但除非早期接受全面合理的治療，大多數(shù)患者的預(yù)后不良。嚴(yán)重細(xì)菌性或病毒性感染、自身免疫性疾病和癌癥是導(dǎo)致死亡的原因。男性病例平均死亡年齡為29歲，而女性患者為55歲。超過(guò)45歲的女性患者尤易繼發(fā)惡性腫瘤。