神經(jīng)母細(xì)胞瘤(neuroblastoma，NB)從原始神經(jīng)嵴細(xì)胞演化而來，交感神經(jīng)鏈、腎上腺髓質(zhì)是最常見的原發(fā)部位。不同年齡、腫瘤發(fā)生部位及不同的組織分化程度使其生物特性及臨床表現(xiàn)有很大差異，部分可自然消退或轉(zhuǎn)化成良性腫瘤，但另一部分病人卻又十分難治，預(yù)后不良。在過去的30年中，嬰兒型或早期NB預(yù)后有了明顯的改善，但大年齡晚期病人預(yù)后仍然十分惡劣。在NB中有許多因素可影響預(yù)后，年齡和分期仍然是最重要的因素。

小兒神經(jīng)母細(xì)胞瘤是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

屬胚胎性腫瘤，多位于大腦半球。

(二)發(fā)病機(jī)制

NB來自起源于神經(jīng)嵴的原始多能交感神經(jīng)細(xì)胞，形態(tài)為藍(lán)色小圓細(xì)胞。從神經(jīng)嵴移行后細(xì)胞的分化程度、類型及移行部位形成不同的交感神經(jīng)系統(tǒng)正常組織，包括脊髓交感神經(jīng)節(jié)、腎上腺嗜鉻細(xì)胞。NB組織學(xué)亞型與交感神經(jīng)系統(tǒng)的正常分化模型相一致。經(jīng)典的病理分類將NB分成3型，即神經(jīng)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)節(jié)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤，這3個類型反應(yīng)了NB的分化、成熟過程。典型的NB由一致的小細(xì)胞組成，約15%～50%的病例，母細(xì)胞周圍有嗜酸性神經(jīng)纖維網(wǎng)。另一種完全分化的、良性NB為神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤，由成熟的節(jié)細(xì)胞、神經(jīng)纖維網(wǎng)及Schwann細(xì)胞組成。神經(jīng)節(jié)母細(xì)胞瘤介于前兩者之間，含有神經(jīng)母細(xì)胞和節(jié)細(xì)胞混雜成分。

Shimada分類結(jié)合年齡將病理分成4個亞型，臨床分成2組。4個亞型即包括NB(Schwannin少基質(zhì)型);GNB混合型(基質(zhì)豐富型);GN成熟型和(3NB結(jié)節(jié)型(包括少基質(zhì)型和基質(zhì)豐富型)。前3型代表了NB的成熟過程，而最后一型則為多克隆性。對NB而言，細(xì)胞分化分為3級，包括未分化、分化不良、分化型;細(xì)胞的有絲分裂指數(shù)(MKI)也分為低、中、高3級。Shimada分類綜合腫瘤細(xì)胞的分化程度、有絲分裂指數(shù)和年齡，將NB分為臨床預(yù)后良好組(FH)和預(yù)后不良組(UFH)：

1.FH包括以下各類

(1)NB，MKI為低中度，年齡<1.5歲。

(2)分化型NB，MKI為低度，年齡1.5～5歲。

(3)GNB混合型。

(4)GN。

2.UFH包括

(1)NB，MKI高級。

(2)NB，MKI為中級，年齡1.5～5歲。

(3)未分化或分化不良型NB，年齡1.5～5歲。

(4)所有>5歲的NB。

(5)GNB結(jié)節(jié)型。

在病理上，除HE染色外，可進(jìn)一步做免疫組化電鏡檢查來與其他小圓細(xì)胞腫瘤相鑒別，NB時神經(jīng)特異性酯酶(NSE)陽性，電鏡下可見典型的致密核，結(jié)合于膜上的神經(jīng)分泌顆粒，在神經(jīng)纖維網(wǎng)中有微絲和平行排列的微管。

小兒神經(jīng)母細(xì)胞瘤有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

臨床表現(xiàn)與原發(fā)部位、年齡及分期相關(guān)。65%患兒腫瘤原發(fā)于腹腔，大年齡兒童中腎上腺原發(fā)占40%，而在嬰兒中只占25%。其他常見部位為胸腔和頸部。約10%病例原發(fā)部位不明確。約70%NB在5歲前發(fā)病，極少數(shù)在10歲以后發(fā)病。

1.不同部位的腫塊 最常見的癥狀為不同部位的腫塊。

(1)原發(fā)于腹部：以腎上腺及脊柱二側(cè)交感神經(jīng)鏈原發(fā)多見，一般在腫塊較大時才出現(xiàn)癥狀，可有腹痛、腹圍增大、腰背部飽滿、捫及腫塊、胃腸道癥狀。

(2)原發(fā)于胸腔：有縱隔壓迫相關(guān)癥狀及呼吸道癥狀，如氣促、咳嗽等。

2.晚期表現(xiàn) 病人常有肢體疼痛、貧血、發(fā)熱、消瘦、眼眶部轉(zhuǎn)移。眼眶部轉(zhuǎn)移形成具有特征性的熊貓眼，表現(xiàn)為眼球突出、眶周青紫。其他可有高血壓及腫塊部位相關(guān)壓迫癥狀，如有椎管內(nèi)浸潤壓迫時出現(xiàn)運(yùn)動障礙、大小便失禁等。

3.轉(zhuǎn)移途徑 NB主要轉(zhuǎn)移途徑為淋巴及血行。在局限性病變病人中約35%有局部淋巴結(jié)浸潤，血行轉(zhuǎn)移主要發(fā)生于骨髓、骨、肝和皮膚，終末期或復(fù)發(fā)時可有腦和肺轉(zhuǎn)移，但較少見。嬰兒病例就診時局限性病變、局限性病變伴有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、播散性病變分別為39%、18%和25%;但在大年齡兒童中分別為19%、13%和68%，也即大年齡患兒就診時多數(shù)已處疾病晚期。

1.診斷方法 組織病理學(xué)檢查是NB診斷的最重要手段，有時需結(jié)合免疫組織化學(xué)、電鏡以明確診斷。影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)有與NB特征相符合的腫塊，同時骨髓中發(fā)現(xiàn)NB腫瘤細(xì)胞，有明顯增高的兒茶酚胺代謝產(chǎn)物(HVA或VMA)也可做出診斷。如病理診斷有困難時，染色體檢查發(fā)現(xiàn)有1p缺失或N-myc擴(kuò)增支持NB診斷。

2.診斷分期 同時應(yīng)包括診斷分期，美國兒童腫瘤協(xié)作組分期系統(tǒng)(CCSG)如下：

(1)Ⅰ期：腫瘤局限于原發(fā)器官。

(2)Ⅱ期：腫瘤超出原發(fā)器官，但未超過中線，同側(cè)淋巴結(jié)可能受累。

(3)Ⅲ期：腫瘤超過中線，雙側(cè)淋巴結(jié)可能受累。

(4)Ⅳ期：遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

(5)Ⅵs期：<1歲，原發(fā)灶為Ⅰ、Ⅱ期，但有局限于肝、皮膚、骨髓的轉(zhuǎn)移灶。

小兒神經(jīng)母細(xì)胞瘤應(yīng)該做哪些檢查？

盡量爭取病理活檢以明確診斷及分型。為確定病變范圍及臨床分期，應(yīng)做骨髓活檢或涂片，骨髓中發(fā)現(xiàn)NB腫瘤細(xì)胞，85%～90%患兒尿中兒茶酚胺代謝產(chǎn)物同型香酸(HVA)、香草基杏仁酸(VMA)增高。NB時血LDH可升高，并與腫瘤負(fù)荷成正比?？捎脽晒庠浑s交法(FISH)檢測腫瘤細(xì)胞N-MYC的擴(kuò)增情況，如大于10倍，常提示預(yù)后不良。細(xì)胞遺傳學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)1p-或N-myc擴(kuò)增。

選擇性骨骼X線平片、X線胸片、骨掃描，胸、腹部CT或MRI。影像學(xué)所示腫塊中常有鈣化灶，原發(fā)于胸腔時多見于后縱隔脊柱兩側(cè)，原發(fā)于腹腔時多見于腎上腺或后腹膜脊柱兩側(cè)。

小兒神經(jīng)母細(xì)胞瘤容易與哪些疾病混淆？

與其他腫瘤相鑒別，主要根據(jù)病理檢查確診。

小兒神經(jīng)母細(xì)胞瘤可以并發(fā)哪些疾??？

可發(fā)生貧血、消瘦、高血壓、運(yùn)動障礙?？砂l(fā)生轉(zhuǎn)移。

小兒神經(jīng)母細(xì)胞瘤應(yīng)該如何預(yù)防？

按照一般腫瘤的預(yù)防方法，了解腫瘤的危險因素，制定相應(yīng)的防治策略可降低腫瘤的危險。預(yù)防腫瘤的發(fā)生有2個基本線索，即使腫瘤在體內(nèi)已經(jīng)開始形成，它們也可幫助機(jī)體提高抵抗力，這些策略如下所述：

1.避免有害物質(zhì)侵襲(促癌因素) 就是能夠幫助我們避免或盡可能少接觸有害物質(zhì)。

腫瘤發(fā)生的一些相關(guān)因素在發(fā)病前進(jìn)行預(yù)防。很多癌癥在它們形成以前是能夠預(yù)防的。1988年美國的一份報告詳細(xì)比較了國際上惡性腫瘤相關(guān)情況，提出許多已知的惡性腫瘤其外部因素原則上是可以預(yù)防的，即大約80%的惡性腫瘤是可以通過簡單的生活方式改變而預(yù)防。繼續(xù)追溯，1969年Higginson醫(yī)生所作的研究總結(jié)出90%的惡性腫瘤是由環(huán)境因素造成的?！碍h(huán)境因素”、“生活方式”即是指我們呼吸的空氣、喝的水、選擇制作的食品、活動的習(xí)慣和社會關(guān)系等。

2.提高機(jī)體抵御腫瘤的免疫力 能夠幫助提高和加強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)與腫瘤斗爭。

我們目前所面臨的腫瘤防治工作重點(diǎn)應(yīng)首先關(guān)注和改善那些與我們生活密切相關(guān)的因素，例如戒煙、合理飲食、有規(guī)律鍛煉和減少體重。任何人只要遵守這些簡單、合理的生活方式常識就能減少患癌的機(jī)會。

提高免疫系統(tǒng)功能最重要的是：飲食、鍛煉和控制煩惱，健康的生活方式選擇可幫助我們遠(yuǎn)離癌癥。保持良好的情緒狀態(tài)和適宜的體育鍛煉可以使身體的免疫系統(tǒng)處于最佳狀態(tài)，對預(yù)防腫瘤和預(yù)防其他疾病的發(fā)生同樣有好處。另外有研究顯示適當(dāng)活動不僅增強(qiáng)人體免疫系統(tǒng)，而且通過增加人體腸道系統(tǒng)蠕動而降低結(jié)腸癌的發(fā)病率。在這里我們主要認(rèn)識飲食在預(yù)防腫瘤發(fā)生方面的一些問題。

人類流行病學(xué)和動物實(shí)驗(yàn)研究顯示維生素A對降低患癌的危險性起著重要的作用，維生素A支持正常的黏膜和視覺，它直接或間接參與身體大多數(shù)組織功能。維生素A存在于動物組織中如肝臟、全蛋和全牛奶，植物中是以β-胡蘿卜素和類胡蘿卜素形式存在，在人體內(nèi)能轉(zhuǎn)化為維生素A。維生素A的過度攝入可以造成機(jī)體的不良反應(yīng)而β-胡蘿卜素和類胡蘿卜素則無此現(xiàn)象，血中低維生素A含量增加患惡性腫瘤的危險性，研究表明那些血中低水平維生素A攝入的人增加患肺癌的可能，而對于吸煙者血中低水平的維生素A攝入者有加倍患肺癌的可能。維生素A及其混合物可以幫助清除體內(nèi)的自由基(自由基可以引起遺傳物質(zhì)的損害)，其次能夠刺激免疫系統(tǒng)和幫助體內(nèi)分化細(xì)胞，發(fā)展成有序的組織(而腫瘤的特征是無序的)。一些理論認(rèn)為維生素A能夠幫助早期受到致癌物質(zhì)侵襲發(fā)生變異的細(xì)胞逆轉(zhuǎn)過來而成為正常生長的細(xì)胞。

另外有一些研究建議單純補(bǔ)充β-胡蘿卜素藥物并不能降低患癌癥的風(fēng)險，相反使肺癌的發(fā)病略有增加，然而，當(dāng)β-胡蘿卜素結(jié)合維生素C、E和其他抗毒素物質(zhì)，它的保護(hù)作用就顯示出來了。其原因是當(dāng)它自己消耗時也可增加體內(nèi)的自由基，另外不同的維生素之間存在交互作用，人和鼠的研究均顯示應(yīng)用β-胡蘿卜素可以降低體內(nèi)40%的維生素E水平，比較安全的策略是吃不同的食物保持維生素的平衡來抵御癌癥的侵襲，因?yàn)橛行┍Ｗo(hù)因素至今我們還未發(fā)現(xiàn)。

維生素C、E是另外一種抗腫瘤物質(zhì)，它們能夠預(yù)防食物中致癌物質(zhì)如亞硝胺的危害，維生素C能保護(hù)精子不受基因?qū)W破壞而降低其后代患白血病、腎癌和腦瘤的危險。維生素E能降低皮膚癌的危險，維生素E與維生素C一樣具有抗腫瘤作用，它是抗毒素和清除自由基的清道夫。維生素A、C、E的聯(lián)合應(yīng)用產(chǎn)生的保護(hù)機(jī)體抵抗毒素的作用要比單獨(dú)應(yīng)用為好。

目前有關(guān)植物化學(xué)的研究引起人們的普遍重視，植物化學(xué)就是在植物中發(fā)現(xiàn)的化學(xué)物質(zhì)，包括在植物中發(fā)現(xiàn)的維生素和其他物質(zhì)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)幾千種植物中的化學(xué)成分，其中許多具有抗癌作用。這些化學(xué)物質(zhì)的保護(hù)機(jī)制不但降低致癌物質(zhì)的活性而且增強(qiáng)機(jī)體免疫力抵御致癌物質(zhì)的侵襲。大多數(shù)植物提供的抗氧化劑活性超過了單純維生素A、C、E的保護(hù)作用，例如一杯甘藍(lán)只包含了50mg的維生素C和13U的維生素E，但它的抗氧化劑活性相當(dāng)于800mg的維生素C和1100U的維生素E的抗氧化活性，可以推斷水果和蔬菜中的抗氧化劑效果遠(yuǎn)比我們所知道的維生素的效果要強(qiáng)。無疑天然的植物產(chǎn)品將有助于今后的防癌工作。

小兒神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

由于NB預(yù)后差異大，部分病人如小年齡、早期NB預(yù)后明顯優(yōu)于大年齡晚期組，因此應(yīng)根據(jù)病人的預(yù)后因素，如年齡、分期、N-myc擴(kuò)增、1p缺失等采用分級治療。早期病人無N-myc擴(kuò)增及1p缺失，可僅做手術(shù)，手術(shù)后隨訪。而大年齡、晚期，伴有N-myc擴(kuò)增，1p缺失者，需接受強(qiáng)化療和手術(shù)，直至骨髓移植。

手術(shù)、化療、放療仍為NB治療的三大主要手段，根據(jù)其臨床預(yù)后因素采用不同強(qiáng)度的治療方案。一般對局限性腫瘤主張先手術(shù)切除，再化療。而對估計手術(shù)不能切除者采用先化療、再手術(shù)、再化療或加放療的策略。對NB敏感的藥物有環(huán)磷酰胺、長春新堿、依托泊苷(VP-16)、卡鉑、順鉑、抗腫瘤抗生素(多柔比星)、異環(huán)酰胺等，各個協(xié)作組采用不同藥物組合對晚期病人強(qiáng)化療，但預(yù)后改善仍未令人滿意。

美國CCSG協(xié)作組報道晚期NB在接受自身骨髓移植后4年無進(jìn)展性疾病生存率為38%，各項(xiàng)處理方案結(jié)果未顯示有差別。對Ⅳ期具有其他預(yù)后不良因素者(如N-myc擴(kuò)增，年齡>2歲，誘導(dǎo)治療未獲緩解者)，自身骨髓移植組預(yù)后要比常規(guī)治療好。異基因移植與自體移植間結(jié)果無差異。自體外周血干細(xì)胞移植時造血功能恢復(fù)要比骨髓干細(xì)胞移植快，并且腫瘤細(xì)胞污染的機(jī)會相對減少。

NB對放療敏感，但全身放療在干細(xì)胞移植預(yù)處理方案中的應(yīng)用尚有爭論。NB的原發(fā)部位復(fù)發(fā)機(jī)會較高，因此對Ⅲ、Ⅳ期病人仍有主張化療同時采用局部放療，但其有效性不明確。全身照光并不改善預(yù)后，對晚期疼痛病人，照光可緩解疼痛。

美國兒童腫瘤協(xié)作組對晚期病人在自身干細(xì)胞移植后隨機(jī)分組進(jìn)行13-順維A酸治療研究，一組病人接受160mg/(m2·d)，每月用2周，共3～6個月，另一組病人?；熀蟛挥盟帯＝Y(jié)果為接受維A酸組3年EFS為47%，未接受組為25%，P=0.013。在Ⅳ期病人及高危Ⅲ期病人中維A酸作用更為明顯，分別為40%對22%，和77%對49%。常用參考化療方案見表1，一般21～28天為一療程。

(二)預(yù)后

與以下因素有關(guān)：

1.分期及年齡 為最重要的預(yù)后因素，Ⅰ、Ⅱ期，Ⅵs期預(yù)后明顯優(yōu)于Ⅲ、Ⅳ期。<1歲者明顯優(yōu)于>2歲者。晚期大年齡患兒的長期無病生存率僅為5%～30%。

2.生物學(xué)特征 在NB中常見有N-myc擴(kuò)增，N-myc對細(xì)胞分裂有正向調(diào)節(jié)作用，維A酸(RA)對N-myc表達(dá)有負(fù)向調(diào)節(jié)作用以致NB細(xì)胞停止增殖并分化，N-myc擴(kuò)增>10倍為預(yù)后不良因素。1p36.3缺失是易復(fù)發(fā)的因素，1p可能有腫瘤抑制因子，即使無N-myc擴(kuò)增，1p36.3缺失仍有意義。17q獲得(gain)時預(yù)后差。NB表達(dá)酪胺酸激酶(Trk)家族受體激酶的研究進(jìn)展較快，預(yù)后良好型表達(dá)TrkA、C;而預(yù)后不良型、N-myc擴(kuò)增型表達(dá)TrkB。CD44是一種黏附分子，在NB中CD44的表達(dá)與NB進(jìn)展之間的關(guān)系恰與其他腫瘤相反，CD44陽性無病生存率顯著高于CD44陰性組，CD44的表達(dá)與N-myc倍增呈負(fù)相關(guān)。

3.病理型別 Shimada分類中UFH預(yù)后差。