內(nèi)毒素血癥是由于血中細(xì)菌或病灶內(nèi)細(xì)菌釋放出大量?jī)?nèi)毒素至血液，或輸入大量?jī)?nèi)毒素污染的液體而引起的一種病理生理表現(xiàn)。內(nèi)毒素血癥分為內(nèi)源性和外源性兩大類(lèi)。

內(nèi)毒素血癥是由什么原因引起的？

　　在嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染等應(yīng)激狀態(tài)下可出現(xiàn)：

　　全身網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能障礙，免疫機(jī)能下降，腸道吸收的內(nèi)毒素過(guò)多而超過(guò)機(jī)體清除能力。

　　胃腸道粘膜缺血、壞死、屏障破壞，大量?jī)?nèi)毒素釋放入血。

　　腸道吸收的內(nèi)毒素因肝功能障礙由側(cè)枝循環(huán)直接入體循環(huán)。

　　某些組織、器官的感染引起外源性內(nèi)毒素入血。

內(nèi)毒素血癥應(yīng)該如何診斷？

　　(一)臨床表現(xiàn)急起畏寒、寒戰(zhàn)、高熱、白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞增高。而又無(wú)局限于某系統(tǒng)傾向或發(fā)現(xiàn)多個(gè)系統(tǒng)有遷徙性炎癥以及引發(fā)多器官功能紊亂者。病前常有感染病灶史。尤其是患有嚴(yán)重影響機(jī)體防御功能的基礎(chǔ)病者，而且用一般抗菌藥物又不能控制發(fā)熱等全身感染征象者，即應(yīng)考慮到內(nèi)毒素血癥的可能性。若皮膚及粘膜等部位有瘀點(diǎn)或瘀斑，或并發(fā)感染性休克，內(nèi)毒素血癥的臨床診斷基本確立。

　　(二)實(shí)驗(yàn)室資料白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞明顯增高，確診有待于獲得陽(yáng)性血或骨髓細(xì)菌培養(yǎng)。如膿液、胸水、腦脊液等標(biāo)本中檢出細(xì)菌也有參考價(jià)值。對(duì)條件致病菌的判斷：最好多次血培養(yǎng)獲同一種細(xì)菌，或血培養(yǎng)與胸水、腦脊液、尿液、膿液等培養(yǎng)結(jié)果一致，作自菌血清凝集試驗(yàn)，若陽(yáng)性有助于診斷。

內(nèi)毒素血癥容易與哪些癥狀混淆？

　　(一)傷寒有發(fā)熱、毒血癥、脾腫大及白細(xì)胞總數(shù)正常或偏低易和革蘭陰性桿菌內(nèi)毒素血癥混淆，但傷寒起病較緩，可有相對(duì)緩脈、玫瑰疹、聽(tīng)力減退、無(wú)欲貌，肥達(dá)反應(yīng)陽(yáng)性、血培養(yǎng)可有傷寒或副傷寒桿菌生長(zhǎng)。

　　(二)粟粒性結(jié)核可有高熱、毒血癥、脾大等表現(xiàn)，類(lèi)似內(nèi)毒素血癥，但患者起病較緩，有盜汗、消瘦等結(jié)核中毒癥狀、血培養(yǎng)陰性，病后二周X線胸片可呈兩肺粟粒狀陰影。

　　(三)變應(yīng)性亞敗血癥可有發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛、脾大及白細(xì)胞總數(shù)增高，臨床酷似內(nèi)毒素血癥。但毒血癥不明顯，發(fā)熱與緩解期交替出現(xiàn)，反復(fù)發(fā)病，持續(xù)數(shù)月至數(shù)年。血培養(yǎng)陰性，各種抗菌藥物治療無(wú)效，但對(duì)腎上腺皮質(zhì)激素有效。

　　(四)惡性組織細(xì)胞病有不規(guī)則發(fā)熱，脾大及白細(xì)胞總數(shù)減少，與革蘭陰性桿菌內(nèi)毒素血癥相似。但本病病人有消瘦、衰竭、出血傾向、肝脾腫大較內(nèi)毒素血癥明顯。血象除白細(xì)胞減少外，尚有進(jìn)行性貧血、血小板減少、骨髓涂片及淋巴結(jié)活檢可見(jiàn)異常組織細(xì)胞。

　　(五)其它尚須與惡性瘧疾、淋巴瘤、風(fēng)濕熱等疾病鑒別。

內(nèi)毒素血癥應(yīng)該如何預(yù)防？

　　1、加強(qiáng)體育鍛煉，增強(qiáng)機(jī)體免疫力。

　　2、積極治療疾病，注意無(wú)菌操作原則。

　　1. 選擇性腸道脫污染選擇性腸道脫污染(selective decontamination of the digestive tract, SDD)是基于定植抗性原理設(shè)計(jì)的一種局部使用胃腸道不吸收的抗生素的給藥方法，選擇性抑制口咽及上消化道潛在致病微生物，而使厭氧菌群不受損傷。經(jīng)過(guò) 10余年的應(yīng)用，目前對(duì)SDD治療的觀點(diǎn)不一： 有的認(rèn)為 SDD能降低致病菌定植和呼吸道感染，但對(duì)死亡率、醫(yī)療費(fèi)用、住ICU時(shí)間以及使用呼吸機(jī)時(shí)間等有益影響尚不肯定，甚至認(rèn)為SDD不能生存率。但目前也有報(bào)道認(rèn)為：SDD通過(guò)減輕腸道菌群紊亂狀態(tài),減少細(xì)菌移位,有利于預(yù)防ANP繼發(fā)感染。

　　2. 特異性抗內(nèi)毒素制劑新的抗內(nèi)毒素治療包括中斷內(nèi)毒素合成，結(jié)合或中和其活性，防止其與宿主效應(yīng)細(xì)胞相互作用，干擾內(nèi)毒素介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路等。治療制劑包括內(nèi)毒素類(lèi)似物、抗體、亞單位疫苗、多粘菌素結(jié)合柱、重組人蛋白、內(nèi)毒素合成和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)的小分子抑制劑。

　　(1) 抑制類(lèi)脂A生物合成噬菌體產(chǎn)生一小段核苷酸序列，起著反義RNA作用，阻斷合成LPS的細(xì)菌合成酶。按此原理設(shè)計(jì)的抗G-細(xì)菌的藥物，其作用與青霉素相似。抑制脫乙?；钢苿┲坏腖-573655，競(jìng)爭(zhēng)性地抑制80%～90%的LPS合成，4h內(nèi)快速殺滅大腸桿菌(E. coli)。另一種同類(lèi)制劑L-161240在E. coli攻擊后立即和6小時(shí)可保護(hù)小鼠免于致死性腹內(nèi)E. coli感染。3-脫氧-D-甘露-辛酮糖酯胞苷轉(zhuǎn)移酶(CMP-KDO合成酶，可激活KDO摻入到LPS)抑制劑，使類(lèi)脂A前體聚積，最終殺滅細(xì)菌。以該抑制劑預(yù)處理可殺死血清中的95%以上的E. coli，增強(qiáng)補(bǔ)體介導(dǎo)的溶菌作用，增加抗菌藥物的敏感性10倍，并可降低抗菌藥的用量。目前臨床進(jìn)行了人抗內(nèi)毒素類(lèi)脂A輕、重鏈可變區(qū)基因的克隆研究，抗體DNA在噬菌體中的重組獲得了成功,為下一步的篩選、表達(dá)打下了基礎(chǔ)。Clone45為IgM類(lèi)抗多粘菌素B(PMB)單克隆抗體。Clone 45具有模擬類(lèi)脂A的表面抗原結(jié)構(gòu),可作為類(lèi)脂A的替身和LPS的受體拮抗劑,阻斷內(nèi)毒素誘生炎癥介質(zhì)的致病環(huán)節(jié),起到抗內(nèi)毒素休克的作用。

　　(2) 抗內(nèi)毒素抗體和疫苗制劑分離與各種G-致病菌有高度親和力的抗體，制成一種嵌合的IgG1單克隆抗體SDZ219-800，對(duì)人內(nèi)毒素血癥有治療作用?？赏M(jìn)入擴(kuò)大的Ⅲ期臨床?？箖?nèi)毒素核心糖脂單克隆抗體(抗R595單克隆抗體) 具有防治腹腔感染伴MOD時(shí)代謝紊亂的代謝調(diào)理作用。同樣，抗內(nèi)毒素核心糖脂抗體(抗J5血清)能夠明顯改善腹腔感染伴MODS的代謝紊亂,對(duì)高分解代謝具有顯著的調(diào)理作用。主動(dòng)免疫：脫毒LPS疫苗(針對(duì)LPS的核心糖脂)，采用E. coli J5 galE變異株的脫乙?；疞PS與B型腦膜炎球菌的一種外膜蛋白結(jié)合。在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中顯示高度的免疫原性和良好的耐受性。產(chǎn)生的多克隆抗體可結(jié)合到一些G- 桿菌的LPS核心區(qū)，保護(hù)動(dòng)物免于致死量?jī)?nèi)毒素攻擊和G-細(xì)菌的侵襲性感染。

　　(3)殺菌/通透性增加蛋白殺菌/通透性增加蛋白(bactericidal/permeability-increasing protein ,BPI)是人的一種內(nèi)源性蛋白，主要存在于嗜中性白細(xì)胞的初級(jí)顆粒中。其V形結(jié)構(gòu)的分子氨基端與羧基端呈平面對(duì)稱，許多氨基酸形成一疏水性的囊，容納 LPS的類(lèi)脂A。BPI與內(nèi)毒素呈高度親和性地結(jié)合。并有效地清除循環(huán)中的內(nèi)毒素。重組BPI蛋白和23Kda的氨基端部分對(duì)內(nèi)毒素攻擊的健康志愿者和 G-細(xì)菌攻擊的動(dòng)物均有效。BPI能增加G-細(xì)菌外膜的通透性而具抗菌性質(zhì)。但重組BPI血清t1/2短(2～4min)，需要大劑量連續(xù)靜脈注射給藥。目前國(guó)內(nèi)亦有報(bào)道BPI對(duì)腹腔感染膿毒癥大鼠有明顯的治療作用,其機(jī)制與其拮抗內(nèi)毒素活性有關(guān)。BPI模擬肽對(duì)LPS所致小鼠死亡有明顯的保護(hù)作用及預(yù)防作用,并有一定的量效關(guān)系及時(shí)效關(guān)系。所以，BPI模擬肽,不僅保留了BPI特異性和LPS的特性,而且對(duì)LPS攻擊小鼠具有更強(qiáng)的保護(hù)作用。

　　(4) 重建高密度脂蛋白高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)有結(jié)合細(xì)菌內(nèi)毒素的高度親和力，HDL-LPS復(fù)合物相當(dāng)穩(wěn)定。通過(guò)LPS結(jié)合蛋白或可溶性CD14的短程穿梭輸運(yùn)到HDL。一旦LPS吸附到 HDL微粒上就可以通過(guò)肝廓清機(jī)制被有效地從循環(huán)中清除，故HDL可作為內(nèi)源性LPS清除系統(tǒng)。以血液供體重建的HDL作Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)，注射重組HDL能有效地阻斷LPS促炎癥細(xì)胞因子合成與限制其血液學(xué)毒性。多粘菌素B結(jié)合柱(PMX-F)：多粘菌素B(polymyxin B， PMX)能中和內(nèi)毒素，將PMX固定于不溶性纖維上形成PMX-F，用作直接血液灌注(direct haemoperfusion, DHP)的主要成分，既能防止PMX(有中性神經(jīng)系統(tǒng)及腎毒性)進(jìn)入全身循環(huán)又能結(jié)合內(nèi)毒素。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及Ⅱ期臨床研究均有較好效果。

　　(5) LPS拮抗劑E-5531是根據(jù)莢膜紅細(xì)菌(一種無(wú)毒的細(xì)菌)的類(lèi)脂A結(jié)構(gòu)而合成的一種內(nèi)毒素拮抗劑，可抑制其它G-細(xì)菌誘導(dǎo)的細(xì)胞因子產(chǎn)生。E- 5531在細(xì)胞表面受體水平上拮抗LPS的活性，其與細(xì)胞表面的親和力大于大腸桿菌的類(lèi)脂A，該抑制作用是類(lèi)脂A特異性的誘導(dǎo)細(xì)胞激活。E-5531在體內(nèi)、體外能有效而特異地拮抗LPS誘導(dǎo)的固定的和循環(huán)中的細(xì)胞釋放介質(zhì)。E-5531與殺菌型的抗菌素合用可抵消后者所致細(xì)胞壁裂解后釋出的內(nèi)毒素，用于治療G-細(xì)菌引起的膿毒癥有效。

　　(6) 抗CD14抗體CD14在單核巨噬細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中有極為重要的作用。由于作為L(zhǎng)PS在細(xì)胞膜上的結(jié)合位點(diǎn)的抗原決定基與可溶性CD14 是同一物質(zhì)，故研制一種單克隆抗體阻斷LPS結(jié)合到CD14并傳遞免疫效應(yīng)細(xì)胞活化的信號(hào)?？笴D14抗體用于膿毒性休克的治療正在進(jìn)行臨床前評(píng)價(jià)。

　　(7) LPS信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑酪氨酸激酶和絲裂原激活蛋白激酶與LPS細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)。抑制酪氨酸激酶可保護(hù)G-細(xì)菌性膿毒癥時(shí)的腹膜炎犬。TYR，一種酪氨酸激酶抑制劑，通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞中介的炎性產(chǎn)物來(lái)治療LPS和G—細(xì)胞引起的內(nèi)毒素性休克。

　　(8)LF-33，一種乳鐵傳遞蛋白起源的縮氨酸，可以中和體內(nèi)的存在的內(nèi)毒素，降低LPS濃度，是一種有發(fā)展前景的藥物。

　　(9)抗內(nèi)毒素單鏈抗體構(gòu)建抗內(nèi)毒素(LPS)單鏈抗體基因,并嘗試其在E,coli中的表達(dá)。目前已經(jīng)成功地構(gòu)建了鼠抗LPS ScFv基因,并在E.coliJM109中表達(dá)了GST-ScFv融合蛋白。

　　3.其它(1)膽鹽(膽汁酸鹽)(bile salt),能直接結(jié)合內(nèi)毒素，阻止其吸收，抑制G-細(xì)菌生長(zhǎng)。口服膽鹽能降低腸源性內(nèi)毒素血癥。另外消膽胺、乳果糖、果膠、白陶土，山莨菪堿等也能降低腸源性內(nèi)毒素血癥。

　　(2)牛磺酸(taurine),是動(dòng)物體內(nèi)含量最豐富的氨基酸。牛磺酸對(duì)腸上皮細(xì)胞具有膜穩(wěn)定作用，對(duì)內(nèi)毒素血癥小鼠具有保護(hù)作用，能抑制內(nèi)毒素血癥大鼠腸道內(nèi)毒素移位的增加，拮抗內(nèi)皮素促進(jìn)的腸道內(nèi)毒素移位。

　　(3)甘氨酸，甘氨酸拮抗內(nèi)毒素的機(jī)制可能是通過(guò)其帶正電荷的NH+3與內(nèi)毒素脂質(zhì)A上的PO-4結(jié)合,干擾了內(nèi)毒素的正常結(jié)構(gòu),從而達(dá)到拮抗內(nèi)毒素生物活性的效果。目前有報(bào)道甘氨酸 與PMB聯(lián)合應(yīng)用，其機(jī)理為 (1)內(nèi)毒素脂質(zhì)A上磷酸基團(tuán)及相連的氨基葡萄糖雙糖結(jié)構(gòu)在甘氨酸、PMB作用下發(fā)生了變化,從而失去了對(duì)鱟試劑中C因子的激活作用,并且甘氨酸、PMB 聯(lián)合應(yīng)用比單獨(dú)使用效果要好;(2)提示甘氨酸和BMP可能是分別作用在內(nèi)毒素分子的不同結(jié)構(gòu)部位。

　　(4)Y-39041，可以通過(guò)同時(shí)抑制TNF-a和刺激IL-10產(chǎn)物增加來(lái)治療內(nèi)毒素血癥。

　　(5)次黃(嘌呤核)苷，可以通過(guò)抑制轉(zhuǎn)錄后細(xì)胞炎性產(chǎn)生的機(jī)制來(lái)拮抗內(nèi)毒素血癥，由于它的低毒性可以廣泛應(yīng)用于炎性/缺血性疾病導(dǎo)致的內(nèi)毒素血癥。

　　(6)穿心蓮：穿心蓮在體外可通過(guò)直接破壞內(nèi)毒素結(jié)構(gòu)和抑制其所介導(dǎo)釋放的大量炎性細(xì)胞因子活性起到拮抗內(nèi)毒素的作用。

　　(7)四倍體菘藍(lán)毛狀根：發(fā)根農(nóng)桿菌誘導(dǎo)四倍體植物產(chǎn)生的毛狀根有可能成為傳統(tǒng)中藥材的一種代用品。

　　(8)厭氧靈、錦紅片、黃芩甙、絞股藍(lán)總皂苷、黃連解毒湯、熱毒清、青蒿提取物、解毒固本沖劑等亦分別通過(guò)提高機(jī)體免疫力，逆轉(zhuǎn)內(nèi)毒素休克表現(xiàn)，改變血流動(dòng)力學(xué)，減少內(nèi)毒素血癥的炎性產(chǎn)物，對(duì)內(nèi)毒素的直接中和來(lái)發(fā)揮治療內(nèi)毒素血癥的作用。

　　綜上所述，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)抗內(nèi)毒素制劑目前多數(shù)仍處于實(shí)驗(yàn)研究階段，投入臨床應(yīng)用特別是國(guó)人能承受者尚有一定距離。由于腸道不斷地產(chǎn)生大量?jī)?nèi)毒素，抗G-細(xì)菌抗生素引起細(xì)菌釋放的內(nèi)毒素，大量?jī)?nèi)毒素對(duì)機(jī)體的影響是復(fù)雜的，因此抗內(nèi)毒素制劑臨床療效的可靠性和持久性有待進(jìn)一步證實(shí)。五.祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對(duì)內(nèi)毒素血癥的治療：大承氣湯有直接滅活內(nèi)毒素、抗腸道G-桿菌，防止腸道內(nèi)毒素及細(xì)菌移位，促進(jìn)腸道內(nèi)毒素排出體外，增強(qiáng)血漿及膽汁滅活內(nèi)毒素的能力，減輕腸、肝、肺、腎等的病理改變，降低細(xì)胞因子、內(nèi)皮素-1水平及脂質(zhì)過(guò)氧化作用等，從而保護(hù)腸屏障，減輕全身炎癥反應(yīng)，促進(jìn)機(jī)體恢復(fù)。上述作用的一個(gè)突出特點(diǎn)是通里攻下、蕩滌腸胃、使腸道細(xì)菌和內(nèi)毒素等排出體外，減少內(nèi)毒素吸收，降低循環(huán)內(nèi)毒素誘發(fā)腸道內(nèi)毒素等移位及由此而引起的繼發(fā)反應(yīng)，影響了MOF的原動(dòng)力，這些是通里攻下法的最大優(yōu)勢(shì)及其獲效的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，為其它諸法所不及。其他方法還包括瀉熱湯，瘀通腑合劑，熱解毒、活血化瘀中藥復(fù)方，神農(nóng)33號(hào)注射液，熱毒清注射液，丹參注射液，中藥大黃、烏梅煎液灌腸等。綜上所述，以大承氣湯及其制劑為代表的通里攻下法有保護(hù)腸屏障，促進(jìn)內(nèi)毒素及細(xì)菌等從大便中排出體外，防止腸道內(nèi)毒素及細(xì)菌移位，減輕內(nèi)毒素、細(xì)胞因子及其它炎癥介質(zhì)與胃腸肽類(lèi)激素(如ET-1)所致?lián)p傷，對(duì)體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)以及多種病理模型與患者均有有效防治作用，是防治腸源性內(nèi)毒素血癥使用頻率最高的治法和方劑，或加用清熱解毒或活血化瘀中藥。從腸源性內(nèi)毒素血癥的發(fā)病機(jī)制與實(shí)驗(yàn)及臨床研究結(jié)果來(lái)看，通里攻下法是首選治法[40]，這也符合西藥發(fā)揮殺菌作用與中藥清熱活血,消除細(xì)菌內(nèi)毒素作用“菌毒并治[39]”的中西醫(yī)結(jié)合理論，有廣闊的發(fā)展的前景。