性早熟(female precocious puberty)，即青春期發(fā)育明顯提前，由于每個(gè)正常兒童青春期發(fā)育的開(kāi)始時(shí)間變異較大，故很難確定青春期發(fā)育開(kāi)始的正常和早熟時(shí)間的絕對(duì)界限，一般認(rèn)為女孩8歲以前出現(xiàn)乳腺增大、陰毛生長(zhǎng)、腋毛生長(zhǎng)等任何一項(xiàng)或多項(xiàng)第二性征，或月經(jīng)初潮開(kāi)始于10歲以前，即為女性性早熟，也有學(xué)者主張兒童青春期與性發(fā)育早于當(dāng)?shù)卣和l(fā)育平均年齡2個(gè)或2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上者即為性早熟。女性性早熟占全部女性的0.2‰左右。

女性性早熟是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

分類(lèi)：

1.真性性早熟 由促性腺激素增高引起。促性腺激素增高引起卵泡發(fā)育，乃至排卵而具有生育能力，此為同性性早熟或完全性性早熟。最典型的病例是秘魯?shù)腖ina Medinam，她5歲零10個(gè)月時(shí)妊娠足月，剖宮產(chǎn)分娩。

2.假性性早熟 由性腺類(lèi)固醇增高引起，如雌激素增高，發(fā)生同性性早熟，雄激素增高，則發(fā)生異性性早熟，均為不完全性性早熟，無(wú)生育能力。

(二)發(fā)病機(jī)制

1.真性性早熟 系完全性同性性早熟。由于性腺軸提前發(fā)育、青春期過(guò)早來(lái)臨，性成熟過(guò)程按正常青春期順序進(jìn)行，下丘腦-垂體-性腺軸功能建立，有排卵性月經(jīng)周期，有生育力。

(1)特發(fā)性性早熟：特發(fā)性性早熟(idiopathic precocious puberty)也稱(chēng)體質(zhì)性或功能性性早熟，是小兒真性性早熟的常見(jiàn)原因，占女孩性早熟的80%～90%。

病因不明，經(jīng)仔細(xì)檢查未發(fā)現(xiàn)任何病理變化，但約半數(shù)患兒的腦電圖有異常表現(xiàn)，促性腺激素及性激素基礎(chǔ)水平增高。LH脈沖頻率及幅度，對(duì)GnRH刺激反應(yīng)均在正常的青春期范圍內(nèi)。其發(fā)病機(jī)制迄今尚未完全明了，可能由于某些尚未明確的原因使中樞神經(jīng)系統(tǒng)生理發(fā)動(dòng)點(diǎn)或下丘腦對(duì)性腺發(fā)育的抑制失去控制，下丘腦的GnRH或垂體促性腺激素過(guò)早分泌增加所致。本病有家族發(fā)病傾向，以男性較為明顯，女孩多為偶發(fā)性，很少見(jiàn)。屬常染色體隱性遺傳，家族史陽(yáng)性的患兒起病較晚，病情相對(duì)較輕(男孩在7歲以后，女孩多在6歲以后)，并且男孩的發(fā)生率較女孩多。

一般先有乳腺發(fā)育，繼之或同時(shí)出現(xiàn)陰毛，多數(shù)情況下陰毛隨同外生殖器的發(fā)育而出現(xiàn)。隨著外生殖器的發(fā)育，腋毛和月經(jīng)隨之出現(xiàn)，月經(jīng)周期開(kāi)始不規(guī)則，不排卵。當(dāng)卵巢完全成熟后月經(jīng)周期逐漸變規(guī)律并出現(xiàn)排卵，此時(shí)女孩有可能妊娠。文獻(xiàn)中曾有5.5歲女孩懷孕的報(bào)道。在性發(fā)育過(guò)程中其身高、體重增長(zhǎng)和骨骼成熟相應(yīng)加速。這種快速生長(zhǎng)主要是由于性腺類(lèi)固醇激素可刺激GH和IGF-1的升高。但并非所有的患者發(fā)育速度都增快，也有發(fā)育速度緩慢或時(shí)快時(shí)慢的情況。由于骨骺閉合提前，出現(xiàn)童年高，成年矮小發(fā)育曲線，約1/3的患兒成年身高不足152cm，牙齒和智力的發(fā)育一般與其年齡相一致。患者除身高矮于一般群體外，其余均正常，其精神心理狀態(tài)與實(shí)際年齡相稱(chēng)，性早熟患者生長(zhǎng)激素結(jié)合蛋白(GHBP)明顯升高，但與身高、年齡、青春分期、IGF-1及睪酮/雌二醇水平無(wú)關(guān)，而可能與體脂含量增高有關(guān)。

性早熟女孩并不出現(xiàn)過(guò)早閉經(jīng)，但在成年期發(fā)生乳腺癌的危險(xiǎn)性往往高于正常人，性腺類(lèi)固醇激素、LH和LH脈沖頻率與幅度如同青春期，6歲以上起病的女孩往往可伴有腎上腺功能初現(xiàn)提前。

(2)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病所致的真性性早熟：中樞神經(jīng)腫瘤或非腫瘤性病變?nèi)缒X積水、感染、囊腫、創(chuàng)傷等可引起真性性早熟。占女性性早熟10%左右。其中半數(shù)以上為腫瘤所致。常見(jiàn)腫瘤有松果體瘤、視神經(jīng)膠質(zhì)瘤、下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤、鞍上畸胎瘤、神經(jīng)纖維瘤、星形細(xì)胞瘤、室管膜瘤等。

顱內(nèi)病變?nèi)绾渭ぐl(fā)青春期提前至今尚未明了?？赡苁秋B內(nèi)腫瘤的局部浸潤(rùn)、瘢痕結(jié)構(gòu)和顱內(nèi)壓增高等原因，影響了腦內(nèi)抑制GnRH脈沖發(fā)生器的神經(jīng)通路。GnRH脈沖提前出現(xiàn)，而啟動(dòng)青春期發(fā)育，出現(xiàn)性早熟癥狀。如錯(cuò)構(gòu)瘤是一種非進(jìn)行性生長(zhǎng)的腫瘤，這種腫瘤由異位激素分泌性神經(jīng)元、纖維束和膠質(zhì)細(xì)胞組成，異位GnRH分泌細(xì)胞脈沖式釋放GnRH。已有報(bào)道這種腫瘤中含GnRH的纖維與下丘腦正中隆起相連，但錯(cuò)構(gòu)瘤引起的GnRH釋放不受內(nèi)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的控制，是一種異位性CnRH脈沖發(fā)生器。錯(cuò)構(gòu)瘤引起性早熟的發(fā)病年齡往往較小，多小于3歲，可合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常，如癲癇、癡呆等改變。由于近年CT和MRI的廣泛應(yīng)用，此病的診斷率逐年提高，此病中約有10%的患者有性早熟表現(xiàn)。此外，蛛網(wǎng)膜囊腫亦可引起下丘腦、垂體功能異常、生理性性早熟。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變所致的性早熟患者其性征的發(fā)育與特發(fā)性者相似，除性征發(fā)育外，同時(shí)伴隨顱內(nèi)疾患的其他相應(yīng)癥狀，如多飲、多尿、發(fā)熱、肥胖或過(guò)度消瘦、精神異常、智力發(fā)育遲緩、頭痛、嘔吐、驚厥、肢體癱瘓及視力障礙等。值得注意的是有相當(dāng)一部分患者，顱內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)緩慢，往往首先出現(xiàn)性早熟表現(xiàn)，爾后才逐漸出現(xiàn)顱內(nèi)高壓或神經(jīng)組織受損的癥狀和體征。腦積水引起性早熟和閉經(jīng)的機(jī)制尚未明了?，F(xiàn)約報(bào)道了22例腦積水合并閉經(jīng)和幾例性早熟病例。腦積水引流治療后，大部分病例可引起正常生殖周期的啟動(dòng)和維持。認(rèn)為導(dǎo)致生殖系統(tǒng)功能異常的機(jī)制可能與GnRH有關(guān)，但腦積水影響下丘腦GnRH系統(tǒng)的確切途徑尚不清楚，可能與機(jī)械性壓迫、缺血、神經(jīng)傳導(dǎo)反饋通路的破壞有關(guān)。

(3)其他原因引起的真性性早熟：先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥如11-羥化酶和21-羥化酶缺陷癥患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素或同時(shí)鹽皮質(zhì)激素治療，血漿ACTH水平受抑制，腎上腺產(chǎn)生的性腺類(lèi)固醇減少，但由于此前延誤診斷和治療，患者骨齡提前，如已達(dá)到青春期啟動(dòng)的骨齡界限值，患者可出現(xiàn)下丘腦-垂體-性腺軸功能的激活，引起性早熟，同樣以往曾用性腺類(lèi)固醇治療的患者情況也可如此。

2.女性假性性早熟 假性性早熟系不完全性同性性早熟，是性腺或腎上腺來(lái)源的雌激素或外源性雌激素過(guò)多刺激靶器官，造成第二性征發(fā)育，月經(jīng)來(lái)潮。因未建立正常下丘腦-垂體-性腺軸功能，故無(wú)生育力。

(1)腫瘤性假性性早熟：卵泡囊腫和卵巢腫瘤(顆粒細(xì)胞瘤、泡膜細(xì)胞瘤等)是女性假性性早熟最常見(jiàn)的原因。“自主性”卵泡囊腫，具分泌雌激素功能，促使性征發(fā)育和陰道流血，其分泌的雌激素濃度波動(dòng)大。大部分卵巢腫瘤為雙側(cè)性，促性腺激素水平受抑制，LH對(duì)GnRH刺激反應(yīng)遲鈍。B超檢查有助于卵泡囊腫與實(shí)質(zhì)性卵巢腫瘤鑒別，但有許多病人最終需剖腹探查明確診斷。卵泡囊腫一般不需手術(shù)。最近有人報(bào)道了1例來(lái)源于腎上腺殘余組織的卵巢腫瘤引起假性性早熟，對(duì)其組織來(lái)源的確定是通過(guò)測(cè)定腎上腺皮質(zhì)所表達(dá)的P450C11P和P450 C21特異基因來(lái)確定的。卵巢畸胎瘤、絨毛膜上皮癌、生殖細(xì)胞瘤、肝腫瘤，若僅分泌絨毛膜促性腺激素(HCG)并不引起女性性早熟(除非同時(shí)分泌雌激素)，因?yàn)樵谌狈SH時(shí)，單純HCG、LH不能刺激卵巢合成雌激素。腎上腺女性化腫瘤，可引起假性性早熟，其雌激素來(lái)源于腫瘤或分泌的雄烯二酮在腺外轉(zhuǎn)化而來(lái)。

Peutz-Jeghers綜合征的主要病變?yōu)轲つてつw色素沉著，消化道息肉瘤和性瘤。因腫瘤分泌雌激素而出現(xiàn)不完全性性早熟，偶爾伴發(fā)支持細(xì)胞-間質(zhì)細(xì)胞瘤。

最近，Speiser等報(bào)道1例10歲女孩，由于新生兒時(shí)出現(xiàn)門(mén)脈高壓，伴門(mén)脈分流和肝細(xì)胞類(lèi)固醇類(lèi)激素代謝障礙，引起血液性激素水平增高，而出現(xiàn)性早熟和卵巢泡膜細(xì)胞增生癥。該患者在6歲時(shí)出現(xiàn)陰毛，7歲乳腺發(fā)育，10歲有明顯粉刺和陰蒂肥大。測(cè)定血液基礎(chǔ)性激素水平為：雄烯二酮413ng/dl、睪酮226ng/dl、E2160pg/ml、肝轉(zhuǎn)氨酶正常，凝血指標(biāo)輕度異常，ACTH刺激試驗(yàn)示糖皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)激素生成缺陷，地塞米松抑制試驗(yàn)示雄烯二酮和睪酮輕度降低，LHRH興奮試驗(yàn)示LH、FSH呈青春期樣反應(yīng)，B超示卵巢增大并多發(fā)卵泡，探查為雙側(cè)卵巢增大，病理檢查為泡膜細(xì)胞增生癥，免疫組化示間質(zhì)細(xì)胞有類(lèi)固酮合成酶表達(dá)，術(shù)后1個(gè)月血雄烯二酮和睪酮無(wú)變化，而E2下降至56pg/ml，亮氨酰脯氨酸醋酸鹽(leuprolide acetate)明顯減少睪酮水平，隨后用口服避孕藥治療，降至50ng/ml，月經(jīng)周期恢復(fù)。此病例提醒我們?cè)谛栽缡旎純褐幸⒁忾T(mén)脈高壓的病史及血性激素水平測(cè)定。

(2)McCune-Albright綜合征：本癥以不規(guī)則皮膚咖啡色色素斑，緩慢進(jìn)展的多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良和性早熟為特點(diǎn)(多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良癥)，本癥以女性患兒多見(jiàn)。是由于G蛋白復(fù)合物Gsα亞基突變致使在缺乏LH時(shí)持續(xù)活化所致。因而被歸于不依賴(lài)GnRH的性早熟類(lèi)型中。由于卵巢自主活化，出現(xiàn)自主性囊狀卵泡，雌激素分泌增加，無(wú)排卵，卵巢中有多個(gè)囊狀卵泡，有時(shí)呈單個(gè)較大卵泡囊腫，而卵巢不對(duì)稱(chēng)囊腫可自發(fā)性閉鎖，但不被GnRH激動(dòng)劑所抑制。LH基礎(chǔ)水平處于青春期前水平，LH對(duì)GnRH反應(yīng)不敏感，但對(duì)芳香化酶抑制劑有反應(yīng)。

本癥還可涉及其他內(nèi)分泌病變，如甲狀腺(結(jié)節(jié)性增生伴毒性甲狀腺腫)，腎上腺(多發(fā)性增生性結(jié)節(jié)伴腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn))。垂體(具分泌GH或PRL的垂體瘤)和甲狀旁腺(腺瘤或增生)等病變，導(dǎo)致甲狀腺素、腎上腺皮質(zhì)激素及GH、PRL等激素分泌過(guò)多。因此被認(rèn)為是一種多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腺腺瘤綜合征。

(3)甲狀腺功能減退癥：幼兒和少年期甲狀腺功能低下，大多數(shù)患兒生長(zhǎng)延遲，性發(fā)育遲緩、閉經(jīng)，少數(shù)可出現(xiàn)性早熟，表現(xiàn)為乳腺發(fā)育、小陰唇增大，陰道黏液涂片可見(jiàn)雌激素影響的變化。一般無(wú)陰毛生長(zhǎng)，部分患兒會(huì)有陰道不規(guī)則流血，但常無(wú)青春期的生長(zhǎng)加速，而是身材矮小，骨齡常落后于實(shí)際年齡。卵巢內(nèi)可出現(xiàn)單個(gè)或多個(gè)小囊腫。

引起本癥的確切機(jī)制尚不清楚。FSH稍高于正常，夜間有FSH脈沖分泌增加，推斷可能有以下兩方面的原因：①下丘腦GnRH脈沖發(fā)生器被輕度激活，刺激了垂體FSH分泌而不興奮LH分泌。Gnumbach等認(rèn)為垂體促性腺激素與甲狀腺激素的反饋機(jī)制有交叉反應(yīng)性，因此分泌促性腺激素的細(xì)胞就象TSH分泌細(xì)胞一樣，對(duì)甲狀腺激素缺乏有反應(yīng)。②下丘腦TRH釋放增加，引起FSH分泌增多，常伴有PRL升高，故可出現(xiàn)溢乳。因GH下降，故骨成熟延遲而無(wú)身高驟長(zhǎng)。

(4)非對(duì)稱(chēng)性身材矮小性發(fā)育異常綜合征(Russell-Silver綜合征)：本癥罕見(jiàn)，由于腦功能不全造成身材矮小，骨齡延遲。頭顱及面骨發(fā)育異常和性早熟，表現(xiàn)為倒三角形臉，口角向下，身材明顯不對(duì)稱(chēng)，指、趾骨并指或第5指(趾)內(nèi)彎、短小畸形。

(5)外源性雌激素所致假性性早熟：包括含雌激素藥物如口服避孕藥及其他含雌激素的食物等均可引起，幼女誤食口服避孕藥，可出現(xiàn)乳腺發(fā)育及陰道流血，乳頭、乳暈褐色色素沉著，亦有因幼女吮吸口服避孕藥母親乳汁而發(fā)生本癥的報(bào)道。

3.性發(fā)育變異

(1)乳腺過(guò)早發(fā)育(precocious thelarche)：指在8歲以前出現(xiàn)一側(cè)或雙側(cè)乳腺發(fā)育，無(wú)其他性征發(fā)育，無(wú)骨齡提前。常見(jiàn)于2歲左右幼女，很少超過(guò)4歲者，可于數(shù)月或數(shù)年后自然消退，少數(shù)可持續(xù)到青春期，有時(shí)乳腺發(fā)育的消退遲緩，有硬結(jié)感，乳頭發(fā)育不明顯，雌激素對(duì)陰道細(xì)胞的影響不明顯，子宮不增大。雌激素水平稍高或正常，卵巢一般不增大，可出現(xiàn)單個(gè)或數(shù)個(gè)小卵泡，卵泡可時(shí)而消退，時(shí)而出現(xiàn)，且往往與乳腺變化一致。FSH達(dá)青春期水平，對(duì)GnRH有反應(yīng)，LH處于青春期以前的水平，對(duì)GnRH無(wú)明顯反應(yīng)。

其發(fā)病的機(jī)制不明，可能為：①暫時(shí)的FSH和(或)LH分泌，促使卵泡發(fā)育、雌激素暫時(shí)增多;②青春前期乳腺組織對(duì)循環(huán)內(nèi)低水平雌激素較敏感;③新生兒期促性腺激素的分泌未及時(shí)中止，體內(nèi)的促性腺激素導(dǎo)致雌激素分泌，在循環(huán)中維持一定水平;④乳腺過(guò)早發(fā)育者，血清性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)增高，非SHBG結(jié)合的睪酮及游離睪酮降低，生物可用性降低，可能導(dǎo)致乳腺雌/雄激素的比例改變。

此外，有人發(fā)現(xiàn)介于單純性乳腺過(guò)早發(fā)育和中樞性性早熟之間的臨床類(lèi)型。Stanhope報(bào)道了10例患兒除有乳腺過(guò)早發(fā)育外，表現(xiàn)有自發(fā)性促性腺激素分泌和卵巢增大，卵巢的超聲形態(tài)改變介于兩者之間，用GnRH-A治療無(wú)效，提示其乳腺發(fā)育不依賴(lài)促性腺激素，有周期性變化很可能是由于卵泡增殖異常所致，這種情況稱(chēng)為變異型乳腺過(guò)早發(fā)育(thelarche variant)。據(jù)報(bào)道，兒時(shí)有過(guò)乳腺過(guò)早發(fā)育的女孩常常有高胰島素血癥、IGFBP-1和SHBG降低、游離雄激素指數(shù)增高，因而認(rèn)為對(duì)乳腺過(guò)早發(fā)育患兒要進(jìn)行長(zhǎng)期追蹤觀察。

(2)腎上腺功能早現(xiàn)(陰毛早現(xiàn))：是指陰毛、腋毛提早出現(xiàn)而無(wú)其他性征發(fā)育的一種性發(fā)育變異。常發(fā)生于6歲以后的兒童，亦有早至僅有數(shù)月者，系由于腎上腺雄酮過(guò)早分泌或毛囊對(duì)雄激素的刺激過(guò)度敏感，但也有報(bào)道系卵巢囊腫暫時(shí)性分泌雄激素所致的病例。DHEA、DHEAS、雄烯二酮和睪酮、尿17-酮類(lèi)固醇升高，升高的程度與正常性毛發(fā)育Ⅱ期的激素水平相當(dāng)，促性腺激素不高，對(duì)GnRH反應(yīng)似青春期前狀況，骨齡和身長(zhǎng)均稍高于實(shí)際年齡，但無(wú)骨過(guò)度成熟，亦無(wú)生長(zhǎng)突增，若骨齡過(guò)高且睪酮達(dá)青春期水平，則應(yīng)考慮類(lèi)固醇類(lèi)激素合成酶缺陷可能。本癥一般為自限性，無(wú)需治療，多可正常地進(jìn)入青春期。

(3)單一性性早熟：是一種較少見(jiàn)的不完全性性早熟征象，臨床表現(xiàn)為女童單一性地出現(xiàn)月經(jīng)來(lái)潮提前，而無(wú)其他性征發(fā)育。常見(jiàn)于1～6歲的幼女，往往是一過(guò)性，預(yù)后較好。雌激素水平波動(dòng)相當(dāng)于青春期前雌激素水平的高值，促性腺激素不升高?？赡芘c一過(guò)性卵巢功能活動(dòng)增強(qiáng)有關(guān)，部分見(jiàn)于卵巢囊腫患兒。

4.異性性早熟 雄激素分泌過(guò)多造成女性男性化。先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥或腎上腺性征綜合征(adrenogenital syndrome)因21羥化酶或11β-羥化酶缺乏，糖皮質(zhì)激素合成受阻，對(duì)垂體ACTH的抑制減少，ACTH合成增多，刺激腎上腺皮質(zhì)增生，包括網(wǎng)狀帶細(xì)胞增生，合成雄激素增多。另外，17-羥孕酮及孕酮不能轉(zhuǎn)變?yōu)樘瞧べ|(zhì)激素，而向雄激素轉(zhuǎn)變?cè)龆?。如發(fā)病在胚胎發(fā)育20周以?xún)?nèi)(正值尿道、陰道形成時(shí)期)，出現(xiàn)外陰性別模糊，成為女性假兩性畸形;發(fā)病在此以后者，出生后可發(fā)生異性性早熟。此外，腎上腺腺瘤或腎上腺癌或卵巢睪丸細(xì)胞瘤等，可分泌過(guò)多雄激素而導(dǎo)致女性男性化。

女性性早熟有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

女孩在8歲前或于當(dāng)?shù)仄骄醭蹦挲g的2倍標(biāo)準(zhǔn)差之前出現(xiàn)月經(jīng)、乳腺發(fā)育、陰毛生長(zhǎng)等性成熟的表現(xiàn)?？稍\斷為性早熟。繼之確定為真性或假性性早熟，并尋找病因。首先要除外危害機(jī)體較重的疾病，如中樞神經(jīng)病變、卵巢、腎上腺腫瘤及其他非內(nèi)分泌異常引起的陰道出血，如炎癥、異物、外傷或生殖道腫瘤等。病史采集時(shí)，要追問(wèn)是否誤服避孕藥，哺乳母親是否服用避孕藥，有無(wú)攝入含性激素的營(yíng)養(yǎng)食品等情況，1～2個(gè)月前有否頭部外傷史，以及有無(wú)產(chǎn)傷、抽搐、癲癇及感染等病史，是否有性早熟家族史。了解發(fā)病年齡、病程快慢和生長(zhǎng)情況，病程中有無(wú)頭痛或視力障礙等。

體格檢查中要特別注意：①應(yīng)記錄身長(zhǎng)(上半身與下半身的比例)、胸圍、臂圍、體重、注意脂肪的分布、體型的狀態(tài)，記錄性征發(fā)育的分期及外生殖器發(fā)育的情況。一般用乳腺發(fā)育約相當(dāng)于骨齡11歲，月經(jīng)來(lái)潮約相當(dāng)于骨齡13歲來(lái)評(píng)價(jià)性腺發(fā)育情況;②全身檢查還應(yīng)注意McCune-Albright綜合征，甲狀腺功能減退癥、silver綜合征等所特有的體征，如皮膚色素斑、異常頭顱外形，并注意有無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)異常的體征。檢查皮膚時(shí)應(yīng)注意皮膚色素改變，有無(wú)粉刺、毛發(fā)生長(zhǎng)、皮脂分泌過(guò)多，有無(wú)男性化表現(xiàn)等;③腹部、盆腔檢查，注意有無(wú)腹痛、腹部腫塊等。

本病需依賴(lài)詳細(xì)的病史，全面的體檢和必要的實(shí)驗(yàn)室檢查及其他輔助檢查。同時(shí)需要嚴(yán)密的隨訪觀察，方能對(duì)其病因作出診斷。特發(fā)性性早熟只有當(dāng)完全除外其他各種可以引起性早熟的疾病后方能確診，在隨訪過(guò)程中要特別注意早期的和進(jìn)展緩慢的亞臨床顱內(nèi)腫瘤存在的可能，腦部器質(zhì)性病變所致的性早熟患兒，其內(nèi)分泌改變和骨齡特征與特發(fā)性者相似，但顱腦CT、MRI、腦電圖、腦電地形圖、頭顱X線等特殊檢查有可能發(fā)現(xiàn)異常征象，在出現(xiàn)性征發(fā)育的前后或同時(shí)有顱內(nèi)器質(zhì)性疾病的相應(yīng)癥狀和體征。

女性性早熟應(yīng)該做哪些檢查？

1.性激素和促性腺激素測(cè)定 性激素和促性腺激素的分泌有明顯的年齡特點(diǎn)。2歲前男、女兒童血中FSH，女童血中雌二醇和男童睪酮含量皆較高，而2歲后明顯下降，至青春期開(kāi)始后再度升高。青春發(fā)育開(kāi)始前男童血睪酮<1.75nmol/L，雌二醇<37.5pmol/l;女童睪酮<0.7nmol/L，雌二醇<75.0pmol/L。真性性早熟時(shí)，LH、FSH升高，并有周期性變化，未完全建立周期性反饋關(guān)系之前出現(xiàn)晝夜波動(dòng)，夜間睡眠時(shí)升高。特發(fā)性性早熟患兒血清FSH、LH、睪酮及雌二醇含量均較正常同齡兒升高，但由于正常高限與病理性低限有重疊現(xiàn)象，無(wú)嚴(yán)格的界限，故其診斷參考價(jià)值較少(尤其是早期)。必要時(shí)測(cè)定DHEAS、孕酮、17-羥孕酮、HCG。DHEAS與實(shí)際年齡和骨齡的關(guān)系能反映腎上腺功能初現(xiàn)，有助于真性性早熟的診斷。當(dāng)促性腺激素未升高，而雌激素升高時(shí)應(yīng)考慮卵巢或腎上腺腫瘤，若雄激素明顯升高應(yīng)考慮有異源性HCG分泌，血孕酮升高提示為黃體瘤。

2.GnRH或氯米芬興奮試驗(yàn) 可了解下丘腦-垂體的功能狀態(tài)。

(1)GnRH興奮試驗(yàn)：真性性早熟注射GnRH后30min即見(jiàn)LH、FSH較基礎(chǔ)值增高2倍或更高，而假性性早熟和下丘腦-垂體-性腺軸功能尚未完全成熟的真性性早熟，無(wú)反應(yīng)或反應(yīng)低下。乳腺過(guò)早發(fā)育者，該試驗(yàn)的反應(yīng)為FSH峰值明顯升高，而LH反應(yīng)不明顯，過(guò)去認(rèn)為單純促LH的反應(yīng)情況，可鑒別單純?nèi)橄龠^(guò)早發(fā)育與中樞性性早熟。近年研究發(fā)現(xiàn)4歲以下單純?nèi)橄龠^(guò)早發(fā)育的嬰幼兒，該試驗(yàn)LH反應(yīng)高峰值可>20 U/L，因而認(rèn)為4歲以下的嬰幼兒不能單憑LH反應(yīng)情況來(lái)鑒別單純?nèi)橄龠^(guò)早發(fā)育與中樞性性早熟，而要結(jié)合FSH對(duì)GnRH刺激的反應(yīng)性進(jìn)行判斷。一般認(rèn)為中樞性性早熟，GnRH刺激后LH/FSH>1，而單純性乳腺早過(guò)發(fā)育，LH/FSH<1。

(2)氯米芬興奮試驗(yàn)：對(duì)判斷下丘腦-垂體-性腺軸成熟與否有一定價(jià)值，但目前已較少應(yīng)用，試驗(yàn)前測(cè)FSH、LH作為基礎(chǔ)水平，隨后服用氯米芬100mg，連續(xù)5天，第6天復(fù)測(cè)FSH、LH后，若較基礎(chǔ)值升高50%，說(shuō)明下丘腦-垂體-性腺軸成熟。有助于鑒別真性與假性性早熟。

3.尿17-酮測(cè)定 先天性腎上腺皮質(zhì)增生或腎上腺癌患者，尿17-酮增加，可行地塞米松抑制試驗(yàn)，腎上腺癌患者尿17-酮增加不能被小劑量地塞米松抑制。先天性腎上腺皮質(zhì)增生按不同類(lèi)型有血漿17-羥孕酮升高，血漿11-去氧皮質(zhì)酮升高，尿孕三醇增加。

4.FT3、FT4和TSH測(cè)定有助于反映甲狀腺功能。

5.陰道脫落細(xì)胞涂片檢查雌激素水平，真性性早熟者，雌激素水平呈周期性變化，而假性性早熟者呈持續(xù)性升高。

6.基礎(chǔ)體溫如為雙相，提示有排卵，為真性性早熟。目前無(wú)相關(guān)資料。

1.左腕部X線照片測(cè)定骨齡，骨齡超過(guò)實(shí)際年齡2歲以上者考慮為性早熟，骨齡延遲者提示甲狀腺功能低下。

2.蝶鞍X線照片、眼底、視野檢查等，有助于了解有無(wú)顱內(nèi)病變，鞍上鈣化提示顱咽管瘤，松果體鈣化并蝶鞍擴(kuò)大、變形提示顱內(nèi)腫瘤，顱內(nèi)腫瘤可引起眼底視盤(pán)水腫和視野改變。

3.腦電圖、腦地形圖 腦器官性病變時(shí)，常有異常改變，部分特發(fā)性性早熟患兒，腦電圖出現(xiàn)彌漫性異常，包括不正常的慢波伴陣發(fā)性活動(dòng)以及尖波、棘波等改變。

4.腹部和盆腔B超檢查，可了解腎上腺和卵巢、子宮大小及形態(tài)，以及卵巢情況。

5.CT和MRI檢查 CT和MRI頭部檢查可了解顱內(nèi)病變，特別有助于明確顱內(nèi)腫瘤，對(duì)于排除繼發(fā)性真性性早熟亦有重要價(jià)值，而特發(fā)性真性性早熟上述檢查均正常。對(duì)于鑒別腎上腺腫瘤及卵巢腫瘤也有重要價(jià)值。有人在用MRI診斷中樞性性早熟時(shí)，根據(jù)垂體上部表現(xiàn)凹面程度進(jìn)行分級(jí)(1級(jí)明顯凹陷，2級(jí)輕度凹陷，3級(jí)扁平，4級(jí)輕度凸出，5級(jí)明顯凸出)，認(rèn)為垂體分級(jí)對(duì)青春期前期兒童性早熟診斷有重要價(jià)值，4級(jí)以上者可高度懷疑中樞性性早熟可能。

女性性早熟容易與哪些疾病混淆？

性早熟早期只有乳腺發(fā)育時(shí)不易與單純性乳腺過(guò)早發(fā)育鑒別，但如果進(jìn)行嚴(yán)密的隨訪觀察其鑒別不難。性早熟幼女子宮及卵巢大小明顯增加，GnRH刺激后的LH/FSH常>1，而單純?nèi)橄龠^(guò)早發(fā)育者子宮、卵巢大小沒(méi)有變化，且刺激后LH/TSH常<1。對(duì)腎上腺功能早現(xiàn)者要注意與腎上腺皮質(zhì)增生癥及產(chǎn)生雄激素的腫瘤鑒別，前者僅表現(xiàn)為陰毛和腋毛早現(xiàn)，不會(huì)有其他性征發(fā)育，而后者伴有體毛增多，身高、體重迅速增長(zhǎng)，骨齡提前，出現(xiàn)痤瘡、嗓音變粗等。

女性性早熟診斷及鑒別診斷程序見(jiàn)圖1。

女性性早熟可以并發(fā)哪些疾?。?

一般無(wú)并發(fā)癥，但有骨骺提前閉合，最后個(gè)子矮小。有些性早熟女孩表現(xiàn)為壓抑，或行為過(guò)激，可有卵巢囊腫。

女性性早熟應(yīng)該如何預(yù)防？

隨著人們生活水平的提高和獨(dú)生子女日益增多，隨意給健康兒童進(jìn)食補(bǔ)品的現(xiàn)象較為普遍。據(jù)調(diào)查，約有15%的兒童發(fā)育提前，有性早熟趨勢(shì)。為防止兒童性早熟的發(fā)生，應(yīng)該注意以下幾點(diǎn)：

1.兒童應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下服用營(yíng)養(yǎng)滋補(bǔ)劑，根據(jù)生理需要補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)。兒童性早熟常有服用人參蜂王漿、花粉、雞胚寶寶素、甘草、冬蟲(chóng)夏草等補(bǔ)品史，這些食品雖含有多種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，但又含有促性腺激素類(lèi)物質(zhì)，兒童過(guò)多攝入這類(lèi)補(bǔ)品可能誘發(fā)性早熟。所以不隨便給兒童進(jìn)食補(bǔ)品，對(duì)預(yù)防性早熟的發(fā)生是十分重要的。

2.社會(huì)、學(xué)校和家長(zhǎng)都要重視避免不宜兒童的傳媒因素。因?yàn)檫@些媒介因素可直接刺激兒童的大腦皮質(zhì)活動(dòng)，提前使兒童產(chǎn)生錯(cuò)誤的性觀念。

3.防止誤服避孕藥所致的兒童假性性早熟。育齡母親應(yīng)將避孕藥切實(shí)保管妥當(dāng)。

4.家庭應(yīng)給孩子創(chuàng)造適合兒童身心發(fā)展的教育環(huán)境。讓孩子有充實(shí)豐富的生活內(nèi)容，避免孩子以成人的衣著打扮，使孩子在生理和心理上都符合年齡特點(diǎn)，保持美好的童真。

女性性早熟治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

本癥治療的原則是消除病因，抑制性發(fā)育直至正常青春期年齡，盡量促使身高達(dá)到最終身長(zhǎng)，注意情緒變化，必要時(shí)進(jìn)行健康教育和性教育。

1.病因治療 對(duì)病因明確的首先針對(duì)病因治療，腫瘤能夠完全切除者治療效果及預(yù)后一般良好，而腫瘤不能完全切除者的預(yù)后不佳。若腫瘤不能完全切除可行部分切除并輔以放療或化療。對(duì)病因無(wú)法去除者如腦膜炎后遺癥等，可采用藥物治療以控制或阻止病情發(fā)展，甲狀腺功能減退者于甲狀腺激素替代后，病情可消退，先天性腎上腺皮質(zhì)增生患者，可采用皮質(zhì)醇類(lèi)激素治療，性發(fā)育變異一般不需治療，但需追蹤觀察。女性自主性濾泡囊腫，一般不考慮手術(shù)切除，可在腹腔鏡下，穿刺使較大的囊腫縮小或采用甲羥孕酮治療。

2.心理衛(wèi)生咨詢(xún) 對(duì)特發(fā)性性早熟及時(shí)合理的心理咨詢(xún)是本病治療措施的重要內(nèi)容。大多數(shù)病人最終發(fā)育除身高較一般人矮小外，其他完全正常，故不需特殊處理，但應(yīng)對(duì)患兒和家屬做好解釋?zhuān)嬷静〉挠嘘P(guān)知識(shí)，使他(她)們解除顧慮，消除好奇、恐懼和害羞心理，一旦患兒進(jìn)入正常的青春發(fā)育期年齡和發(fā)育成熟年齡，即與周?chē)橥耆粯印Ｔ诨純盒园l(fā)育過(guò)程中應(yīng)特別提醒家長(zhǎng)注意保護(hù)兒童，避免遭受凌辱，造成身心創(chuàng)傷。

3.特發(fā)性性早熟的藥物治療 主要目的是抑制排卵，促使性發(fā)育推遲，阻止行經(jīng)及骨骺過(guò)早融合，以防止成年后身材矮小。抑制性發(fā)育的藥物有甲羥孕酮、氯地孕酮、環(huán)丙孕酮等，上述藥物對(duì)抑制性發(fā)育效果較理想，往往性征發(fā)育中止，但身高繼續(xù)增加，骨骺提早融合，以致最終身長(zhǎng)低于應(yīng)有身長(zhǎng)。近年應(yīng)用GnRH激動(dòng)劑治療真性性早熟取得較理想效果，可抑制性發(fā)育，又可控制身高增加。

(1)甲羥孕酮(安宮黃體酮)：為最常用藥物，可抑制中樞促性腺激素的分泌，對(duì)性激素的合成有直接作用?？墒拱l(fā)育的乳腺縮小，甚至退化到未發(fā)育狀態(tài);白帶減少或消失，月經(jīng)停止;對(duì)骨骼的生長(zhǎng)無(wú)抑制作用，骨骺提早融合。主要副作用為因其有輕度糖皮質(zhì)激素作用，可抑制ACTH和皮質(zhì)醇分泌，使攝食量和體重增加，有誘發(fā)糖尿病和高血壓風(fēng)險(xiǎn)。用量：2次/d，每次5～10mg;若肌內(nèi)注射，100～200mg/m2，每1～2周1次。

(2)醋酸氯地孕酮(Chlormadinone acetate)：具有拮抗促性腺激素分泌和拮抗雄性激素的作用，副作用較甲羥孕酮少，用量2～4mg/d，療程依據(jù)療效而定。

(3)環(huán)丙孕酮(Cyproterone)：具有抗雄激素、抗促性腺激素和孕酮類(lèi)作用的特性。因此其缺點(diǎn)與酯酸甲孕酮類(lèi)同，但具有抑制ACTH分泌，使皮質(zhì)醇降低的作用。用藥后可出現(xiàn)疲勞、乏力等不良反應(yīng)，常用量為每天每平方米體表面積70～100mg，分2次服用，或每2～4周肌內(nèi)注射100～200mg/m2。

(4)GnRH類(lèi)似物(GnRH-analogue)或GnRH激動(dòng)劑(GnRH agonist，GnRH-A)：

近年來(lái)應(yīng)用上述藥物治療特發(fā)性性早熟，取得較好效果。目前GnRH-A已作為治療性早熟的首選用藥，不論特發(fā)性還是錯(cuò)構(gòu)瘤所致真性性早熟均有良好效果。但一般認(rèn)為，使用GnRH激動(dòng)劑的指征是：①女孩或男孩的第二性征發(fā)育、身高增加速度和骨齡在6個(gè)月～1年內(nèi)增加明顯者(如大于年齡的2.5倍標(biāo)準(zhǔn)差);②血睪酮持續(xù)升高，>2.5nmol/L(>75ng/dl)的男孩(8歲以前);③血雌二醇≥36pmol/L(≥10pg/ml)者;④9歲以前女孩已有月經(jīng)來(lái)潮者;⑤存在嚴(yán)重精神-心理壓力或異常，而父母迫切要求給予治療時(shí);⑥對(duì)由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變引起的性早熟，特別是伴有GH缺乏者，必須盡早應(yīng)用GnRH激動(dòng)劑治療，并同時(shí)積極治療原發(fā)病。本劑開(kāi)始應(yīng)用時(shí)可激發(fā)促性腺激素釋放，較長(zhǎng)期應(yīng)用，因降調(diào)節(jié)作用而使垂體處于去敏感狀態(tài)，從而使促性腺激素明顯減少，性激素合成減少，生物效應(yīng)下降。GnRH-A治療GnRH依賴(lài)性性早熟，起效快，一般治療1年可獲穩(wěn)定的效果。在用藥開(kāi)始的第1～2個(gè)月會(huì)出現(xiàn)性征進(jìn)一步發(fā)育，骨生長(zhǎng)加速，甚至偶爾月經(jīng)來(lái)潮，繼而性征消退，月經(jīng)停止，生長(zhǎng)速度減慢。最終身長(zhǎng)取決于開(kāi)始用藥時(shí)性征發(fā)育的階段、藥物劑量是否足夠和停藥時(shí)的骨齡。但近來(lái)認(rèn)為單用GnRH治療性早熟常不能達(dá)到根據(jù)其遺傳所預(yù)測(cè)的高度，而將GH加入GnRH治療可能對(duì)改善成人高度更有效。治療頭1年，身高生長(zhǎng)速度減慢約60%，頭3年骨骼成熟明顯減慢，只要治療及時(shí)，患者基本上能達(dá)到或接近正常身高的目標(biāo)值。常用的GnRH-A。近年應(yīng)用的長(zhǎng)效GnRH-A(triptorelin)，可每月肌內(nèi)注射1次，效果更好。在治療期間，每隔1～3個(gè)月進(jìn)行1次復(fù)查，主要內(nèi)容有血睪酮或雌激素水平，GnRH刺激試驗(yàn)，身高、骨齡和第二性征的測(cè)量和評(píng)價(jià)，注意卵巢和子宮發(fā)育情況。皮下注射GnRh-A后1～3天，血漿LH、睪酮和E2水平呈暫時(shí)升高，約1個(gè)月后逐漸下降至青春期前水平，雌激素或睪酮完全被抑制。

在開(kāi)始GnRH-A治療前首先應(yīng)明確患者是否存在青春發(fā)育型的LH脈沖分泌以及性發(fā)育的速度。如果患者LH基礎(chǔ)分泌和對(duì)GnRH刺激的反應(yīng)如同青春期前水平，則不考慮用GnRH激動(dòng)劑治療。本病引起的副作用很少，個(gè)別患者有過(guò)敏反應(yīng)(主要是鼻吸者)和性發(fā)育不能理想控制。

4.假性性早熟的藥物治療 對(duì)非GnRH依賴(lài)性早熟，用GnRH-A治療往往無(wú)效?？筛鶕?jù)患者具體病因采用甲羥孕酮、睪酮內(nèi)酯、酮康唑、螺內(nèi)酯(安體舒通)、氟他胺或Fadrozol。甲羥孕酮能有效地抑制睪丸或卵巢性類(lèi)固醇類(lèi)激素的產(chǎn)生，使卵巢囊腫退化，患者生長(zhǎng)速度和骨成熟減慢。

酮康唑能有效地抑制性腺和腎上腺性腺類(lèi)固醇類(lèi)激素產(chǎn)生過(guò)程中許多步驟(主要是細(xì)胞色素C、P450)，一般200mg，2～3次/d，口服。但由于能同時(shí)抑制皮質(zhì)醇的合成，可引起暫時(shí)性腎上腺皮質(zhì)功能不全，在患者骨齡已達(dá)到青春期年齡時(shí)可出現(xiàn)依賴(lài)GnRH性真性性早熟，此時(shí)可合并用GnRH激動(dòng)劑，但酮康唑?qū)Ω喂δ苡卸拘宰饔谩?

睪酮內(nèi)酯(Testolactone)是一種芳香化酶抑制劑，可以阻斷睪酮轉(zhuǎn)化為雌激素。可用于治療Mc-Cune-Albright綜合征。Feuillan等用睪酮內(nèi)酯治療12例患者，每天劑量40mg/kg，觀察0.5～5年，效果滿(mǎn)意，治療過(guò)程中月經(jīng)來(lái)潮減少，身高比預(yù)期成年身高增加4cm。

(二)預(yù)后

預(yù)后取決于其病因及其治療的及時(shí)性。原發(fā)性甲狀腺功能低下癥及CAH的預(yù)后良好，卵巢顆粒細(xì)胞瘤約20%為惡性，卵巢男性細(xì)胞瘤約25%為惡性，任何腫瘤已有轉(zhuǎn)移者預(yù)后不良。

體質(zhì)性性早熟者成年后身高較矮，平均為1.52m，多數(shù)正常行經(jīng)及生育，其絕經(jīng)年齡及壽命不受影響，但需6～12個(gè)月隨診一次，注意發(fā)現(xiàn)潛在的病理因素。