青春發(fā)育延遲及性幼稚是當(dāng)青春發(fā)育比正常人群性征初現(xiàn)的平均年齡晚2.5個標準差時，稱青春延遲。通常指女孩在13歲以后仍未出現(xiàn)乳房發(fā)育，或15歲時仍無月經(jīng)初潮，或乳房發(fā)育后5年仍無月經(jīng)初潮。青春延遲可為特發(fā)性或因各種病理因素所致。對已達此年齡而仍無性征發(fā)育的兒童應(yīng)區(qū)分青春延遲與永久的性幼稚。嚴格講，青春延遲指青春期延遲到來，故多為特發(fā)性的;而性幼稚更多指青春不發(fā)育，常伴有先天異常。

青春發(fā)育延遲及性幼稚是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

青春發(fā)育延遲及性幼稚可因影響促性腺激素釋放激素(GnRH)脈沖分泌的各種疾病所致，也可能為垂體或性腺的功能低下所致。因此，根據(jù)其病因可分為體質(zhì)性青春發(fā)育延遲、低促性腺激素性的性腺功能低下(下丘腦-垂體異常)及高促性腺激素性的性腺功能低下(性腺異常)。

1.體質(zhì)性青春發(fā)育延遲(CDGM) 又稱為特發(fā)性青春發(fā)育延遲：指正常健康的女孩13歲后仍未進入青春發(fā)育期，經(jīng)各種檢查未發(fā)現(xiàn)病理性原因，性征延遲發(fā)育是由于下丘腦GnRH脈沖式分泌功能延遲發(fā)動。

2.低促性腺激素性性腺功能低下 指女孩的性征不發(fā)育是由于缺乏GnRH脈沖分泌使FSFI和LH分泌不足所致。GnRH缺乏的原因可以是先天的或出生后的發(fā)育缺陷，也可以是腫瘤、炎癥過程或損傷。

(1)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。褐饕侵袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的腫瘤、感染、損傷或先天性缺陷。還有些患者未發(fā)現(xiàn)垂體瘤但泌乳素升高，稱特發(fā)性高泌乳素血癥，患者有泌乳，也可能與青春延遲有關(guān)。

(2)孤立性促性腺激素缺乏：此類患者僅僅促性腺激素缺乏，因性激素水平低下，骨骺閉合減慢，使長骨得以生長。

(3)特發(fā)性垂體功能低下矮小癥：通常是由于下丘腦釋放因子的缺乏所引起。

(4)功能性促性腺激素低減：嚴重的全身和慢性消耗性疾病及營養(yǎng)不良致青春延遲。

神經(jīng)性厭食是一種因精神心理和內(nèi)分泌異常導(dǎo)致的功能性促性腺激素低下。常見于執(zhí)意減肥或精神緊張型女孩?；颊哌M食習(xí)慣反常，或厭食或食欲過勝。

有些高強度訓(xùn)練的運動員或芭蕾舞演員等因運動量大，體脂過少，青春期前高泌乳素血癥會發(fā)生青春延遲。

近年來的研究還提出青少年吸毒亦可導(dǎo)致青春延遲。

3.高促性腺激素性性腺功能低下 性征不發(fā)育是由于原發(fā)性卵巢發(fā)育不全或功能障礙所致。

(二)發(fā)病機制

1.體質(zhì)性青春發(fā)育延遲 性征延遲發(fā)育是由于下丘腦GnRH脈沖式分泌功能延遲發(fā)動，使下丘腦-垂體-性腺軸功能較晚激活。有些刺激試驗的研究結(jié)果表明這些患者生長激素(GH)的基礎(chǔ)值較低，刺激后的反應(yīng)亦不足，表明這些患者有GH的缺乏，生長激素釋放激素(GHRH)及IGF-Ⅰ亦缺乏。此種情況又稱為聯(lián)合性垂體激素缺乏(CPHD)。但這種缺乏是暫時的，一旦青春發(fā)育開始，其生長速度及GH分泌會變?yōu)檎?。家庭遺傳因素對最終身高的影響很重要?；純旱母改富蜴⒚们啻喊l(fā)育可能亦遲。

2.低促性腺激素性性腺功能低下 GnRH分泌的缺乏可為相對或絕對的量不足;也可以是分泌形式的異常，如GnRH分泌的幅度與頻率異常，后者對女性尤其重要。

(1)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。何挥诎皡^(qū)的腫瘤可能干擾GnRH的合成與分泌。常伴有幾種垂體激素的缺乏和異常。

其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患如中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、損傷、先天畸形或頭部放療后均可有促性腺激素分泌障礙而發(fā)生青春延遲。

(2)孤立性促性腺激素缺乏：該病不伴有生長激素或其他垂體激素的異常。Kallmann綜合征是一種較常見的孤立性促性腺激素缺乏。該病是一種非均一性的遺傳病，有編碼細胞外黏附分子的KALl基因突變。對嚙齒類動物的研究表明Kallmann綜合征的病因是由于缺乏GnRH神經(jīng)元從嗅板到下丘腦的移行?？蔀槌Ｈ旧w顯性遺傳、常染色體隱性遺傳或X性連鎖遺傳。由于遺傳方式不同，可表現(xiàn)為多種類型。這類患者頭部MRI顯示缺乏嗅溝和嗅球。

(3)特發(fā)性垂體功能低下矮小癥：臀位出生及圍生期的損傷可能與這種孤立性垂體功能低下有關(guān)。

(4)功能性促性腺激素低減：甲狀腺功能低下和庫欣征亦常與青春延遲有關(guān)。

神經(jīng)性厭食的病理生理變化包括神經(jīng)內(nèi)分泌代謝異常，精神心理異常及營養(yǎng)不良?；颊邔w型的胖瘦失去正常的自我感覺和判斷力。神經(jīng)性厭食患者體內(nèi)雌激素水平很低，而血循環(huán)中的睪酮水平卻維持在正常女性范圍。雌二醇和睪酮的代謝均發(fā)生異常。在雌二醇的代謝中由于發(fā)生了由16α-羥基化酶到2-羥基化酶的轉(zhuǎn)移，使雌三醇的生成減少而2-羥基雌酮不適當(dāng)?shù)卦黾?因后者能與雌激素的受體結(jié)合而無雌激素的生物活性，從而導(dǎo)致雌激素的進一步缺乏。這種代謝的變化也和體重、身體成分及營養(yǎng)狀況有關(guān)。雄激素代謝的異常主要是5α-還原酶活性的減低，妨礙了睪酮向雙氫睪酮的轉(zhuǎn)化。神經(jīng)性厭食患者下丘腦-垂體-腎上腺軸的調(diào)節(jié)亦發(fā)生變化。過多分泌的可的松使下丘腦-GRF-ACTH-腎上腺的活性增強，但腎上腺雄激素的分泌則受到抑制?？傻乃赏庵艽x的減少可能因T3缺乏所致。給T3可使上述變化轉(zhuǎn)回正常。下丘腦-垂體-甲狀腺軸的變化是T3和T4的水平低下，T3的降低尤其明顯，形成低T3綜合征。神經(jīng)性厭食患者的生長激素可能升高，部分可能是由于IGF-Ⅰ負反饋減低的結(jié)果?；颊哐蠭GF-Ⅰ的水平是減低的，該水平與體重之間存在明顯的負相關(guān)。研究表明IGF-Ⅰ減少與GH增加是饑餓所致。

有些高強度訓(xùn)練的運動員或芭蕾舞演員等因運動量大，體脂過少，易發(fā)生青春延遲。

3.高促性腺激素性性腺功能低下 由于卵巢功能低下，不能合成和分泌足夠的性激素，E2水平低下，干擾了對垂體和下丘腦的負反饋調(diào)節(jié)，使FSH和LH水平升高，故稱為“高促性腺激素性的性腺功能低下”。性腺均為條索狀。46，XX單純性腺發(fā)育不全是常染色體的隱性遺傳。46，XY單純性腺不全是X-性連鎖遺傳，亦有少數(shù)是常染色體隱性遺傳。青春發(fā)育前的卵巢早衰、幼年時切除卵巢或因卵巢部位的放療或化療損害了卵巢功能，均可影響青春發(fā)育。

青春發(fā)育延遲及性幼稚有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

1.體質(zhì)性青春發(fā)育延遲 表現(xiàn)為13歲仍無第二性征發(fā)育，身高可能較同齡兒童矮2個標準差，骨齡小于實際年齡，身高及生長速度與骨齡相符。血FSH、LH和E2濃度及LH對GnRH的反應(yīng)均為青春期前水平。

體質(zhì)性青春延遲的兒童雖在兒童期和青春期較同齡人矮，一旦骨齡達到青春發(fā)育相應(yīng)的年齡(12～13歲)時，同樣會出現(xiàn)性成熟的特征，并經(jīng)歷正常的發(fā)育過程達到性成熟和正常的成人身高。體質(zhì)性青春發(fā)育延遲的患者在青春發(fā)育前，其身高生長是緩慢的。

2.低促性腺激素性性腺功能低下

(1)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病： 較常見的與青春延遲有關(guān)的腫瘤是顱咽管瘤。臨床表現(xiàn)有頭痛、視野缺損(多為雙顳側(cè)缺損)、身材較矮、肢體無力、性征不發(fā)育、糖尿病以及甲狀腺功能低下等。小的腫瘤可經(jīng)顯微外科手術(shù)切除，腫瘤體積過大應(yīng)行開顱手術(shù)。術(shù)后配合放療。

與青春延遲有關(guān)的其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤還有松果體瘤，異位松果體瘤，生殖細胞瘤及泌乳素瘤等，有些會出現(xiàn)煩渴、多尿、視力障礙和生長障礙。生長激素及多種垂體激素水平低下，泌乳素有時可升高。兒童中的嫌色細胞瘤及泌乳素瘤不多見。偶爾在十幾歲時發(fā)生可導(dǎo)致青春延遲、原發(fā)閉經(jīng)。

(2)孤立性促性腺激素缺乏：患者表現(xiàn)為四肢長，指距大，上身與下身的比例減小。Kallmann綜合征是一種較常見的孤立性促性腺激素缺乏。達青春期年齡仍無性征發(fā)育。常伴有嗅覺障礙和其他畸形。

(3)特發(fā)性垂體功能低下矮小癥：表現(xiàn)為青春延遲。僅有孤立性生長激素缺乏的患者當(dāng)骨齡達到青春發(fā)育年齡時，會自動出現(xiàn)青春發(fā)育的特征。而對伴有促性腺激素缺乏者在接受GH治療時，雖骨齡已超過青春發(fā)育年齡，仍不會有自動的青春發(fā)育。

(4)功能性促性腺激素低減：可能發(fā)生青春延遲的臨床表現(xiàn)。

神經(jīng)性厭食患者進食習(xí)慣反常，或厭食或食欲過勝。表現(xiàn)有嚴重的低體重、低體溫、低血壓、畏寒、運動過度、情緒緊張等。這些女孩一般性格內(nèi)向，行為有強迫性。同時還表現(xiàn)有性征不發(fā)育、原發(fā)閉經(jīng)或繼發(fā)閉經(jīng)。神經(jīng)性厭食若發(fā)生于青春前會導(dǎo)致青春延遲。

下丘腦GnRH脈沖分泌的頻率和幅度的障礙使促性腺激素的分泌減少，造成促性腺激素低下狀態(tài)。

高強度訓(xùn)練的運動員或芭蕾舞演員其青春發(fā)育、月經(jīng)初潮均較同齡女孩晚。青少年吸毒可導(dǎo)致青春延遲表現(xiàn)。

3.高促性腺激素性性腺功能低下 由于卵巢功能低下，不能合成和分泌足夠的性激素，E2水平低下，干擾了對垂體和下丘腦的負反饋調(diào)節(jié)，使FSH和LH水平升高，故稱為“高促性腺激素性的性腺功能低下”。此種情況以先天發(fā)育異常為多見，常表現(xiàn)為性幼稚。例如Turner綜合征，是一種X染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常的先天性疾病。其典型的核型為45，X或其他變異形式?；純郝殉膊话l(fā)育，呈條索狀。因性激素缺乏而性征不發(fā)育，呈性幼稚狀態(tài)。除此以外，還常有一組軀體異常特征，如身矮、頸蹼、多面痣、桶狀胸、肘外翻等以及內(nèi)臟的多發(fā)畸形。高促性腺激素性的性腺功能低下還見于46，XX和46，XY單純性腺發(fā)育不全，患者女性外表，內(nèi)外生殖器均為女性，但性征不發(fā)育且原發(fā)閉經(jīng)。性腺均為條索狀。46，XX單純性腺發(fā)育不全是常染色體的隱性遺傳。46，XY單純性腺不全是X-性連鎖遺傳，亦有少數(shù)是常染色體隱性遺傳。由于有Y存在，其發(fā)育不全的性腺發(fā)生腫瘤的危險大大增加。青春發(fā)育前的卵巢早衰、幼年時切除卵巢或因卵巢部位的放療或化療損害了卵巢功能，均可影響青春發(fā)育。

青春發(fā)育延遲與性幼稚的診斷步驟與檢查內(nèi)容與性早熟相類似。病史、體格檢查、影像學(xué)檢查及骨齡的估價在青春延遲與性幼稚的診斷中同樣很重要。此外，垂體促性腺激素、泌乳素、雌二醇的測定是鑒別病因是在性腺還是在垂體及下丘腦是不可缺少的。

高促性腺激素性性腺功能低下可通過測定血FSH、LH的水平較容易地進行診斷。女孩年齡已過13歲而無性征發(fā)育或性征開始出現(xiàn)后5年仍無月經(jīng)來潮，應(yīng)進行FSH、LH及E2測定。若FSH及LH水平升高，則表明病因在性腺。核型的檢查對高促性腺激素性性腺功能低下的女孩也是十分必要的。

與青春延遲有關(guān)的其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤還有松果體瘤，異位松果體瘤，生殖細胞瘤及泌乳素瘤等，多數(shù)可較早做出診斷。

青春發(fā)育延遲及性幼稚應(yīng)該做哪些檢查？

1.激素水平檢測 出現(xiàn)一種或多種垂體激素水平(如促性腺激素、促甲狀腺激素和促腎上腺皮質(zhì)激素等)低下，有時有泌乳素升高。

2.染色體檢查。

1.骨齡、頭部影像學(xué)CT或MRI檢查等 約70%有蝶鞍擴大或鈣化。CT或MRI能對腫瘤做出更詳細的診斷。

2.盆腔超聲檢查 盆腔超聲檢查對低促性腺激素性性腺功能低下的患者并非是必須的檢查項目，但有助于了解子宮和卵巢發(fā)育的情況。

青春發(fā)育延遲及性幼稚容易與哪些疾病混淆？

低促性腺激素性性腺功能低下與體質(zhì)性青春延遲的鑒別診斷有時比較困難。詳細的病史、生長發(fā)育史、出生史、頭部創(chuàng)傷史等以判斷青春延遲是否與先天異常、圍生期事件及營養(yǎng)不良等有關(guān)。體格檢查首先應(yīng)測量身高體重并計算其與同齡人平均值的標準差，檢查性征發(fā)育情況并確定其發(fā)育的期別。體格檢查還要注意排除心、肺、腎及胃腸疾患。當(dāng)上述檢查仍不能確診時，有時一段時間的隨診觀察也是很必要的，以確定是否有第二性征自發(fā)出現(xiàn)或發(fā)展。一般18歲后仍未出現(xiàn)性成熟的第一個特征，且促性腺激素與性激素的水平亦無增加，而血DHAS水平已達相應(yīng)年齡，常常提示孤立性促性腺激素缺乏的診斷(表1)。

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青春發(fā)育延遲及性幼稚可以并發(fā)哪些疾病？

身材矮小、畸形、內(nèi)臟畸形等。

青春發(fā)育延遲及性幼稚應(yīng)該如何預(yù)防？

早期診斷、早期治療、做好隨訪。

青春發(fā)育延遲及性幼稚治療前的注意事項

(一)治療

體質(zhì)性青春延遲原則上不需特殊處理。因其只是發(fā)動延遲。經(jīng)一段時間后，特別是當(dāng)骨齡達到相應(yīng)的年齡后，自然會開始正常的青春發(fā)育過程。對性幼稚，應(yīng)按下述原則治療。

1.原發(fā)病因的去除和糾正 若存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤或疾患可根據(jù)情況決定手術(shù)抑或非手術(shù)治療。許多功能性的促性腺激素低下是可以糾正和調(diào)整的。如改善營養(yǎng)狀態(tài)，對神經(jīng)性厭食者應(yīng)鼓勵其進食，增加體重;對甲狀腺功能低下則應(yīng)糾正甲低;治療庫欣綜合征及高泌乳素血癥等內(nèi)分泌異常;嚴禁青少年吸毒等。

2.性腺功能低下的治療

(1)低促性腺激素性的性腺功能低下的治療有以下幾種：

①促黃體生成素釋放激素(LHRH)：適用于垂體對下丘腦激素LHRH反應(yīng)良好的患者。靜脈小劑量脈沖式注射LHRH，能刺激垂體分泌LH和FSH，進而刺激卵巢分泌性激素，促使性征發(fā)育并誘導(dǎo)排卵。因價格昂貴，一般只用于已婚想生育者。

②人絕經(jīng)后促性腺激素尿促性素(HMG)：人絕經(jīng)后促性腺激素，從絕經(jīng)后婦女尿中提取。每支尿促性素(HMG)含F(xiàn)SH和LH各75U，用于垂體本身有功能障礙的低促性腺激素性的性腺功能低下。此種治療亦只適用于有生育要求的患者。

③溴隱亭：高泌乳素血癥所致的青春延遲可用溴隱亭治療。這是一種多巴胺的促效劑，可有效地抑制泌乳素水平，改善性腺功能。

④雌激素：對無生育要求患者可采用雌激素替代治療。應(yīng)用雌激素可促使第二性征發(fā)育，于孕激素配合應(yīng)用能有類似月經(jīng)的周期性子宮出血。但雌激素也能促進骨成熟加速，因此應(yīng)用的時機應(yīng)恰到好處。一般主張骨齡13歲起應(yīng)用，從小劑量開始。對內(nèi)源性雌激素水平極低的患兒，在最初3個月內(nèi)也可單用雌激素，以使生殖道有所發(fā)育。以后再按周期序貫方案給藥。雌激素用22～28天，自服藥的第15天加服孕激素，連服12～14天。然后，停藥后等待月經(jīng)來潮。周期第5天再按上法開始下一個周期。

這些腫瘤多數(shù)對放療較敏感，很少手術(shù)。小的腫瘤可經(jīng)顯微外科手術(shù)切除，腫瘤體積過大應(yīng)行開顱手術(shù)，術(shù)后配合放療。

(2)高促性腺激素性的性腺功能低下因為是卵巢本身的功能障礙，故只能用雌激素替代治療，方法如前述。有Y染色體存在的性腺發(fā)育不全，因這種性腺發(fā)生腫瘤的幾率很高，而且相當(dāng)高的機會是惡性，故應(yīng)盡早行性腺切除，術(shù)后用雌激素替代治療。

3.生長激素(GH)治療 對于身材矮小的性腺功能低下者，或已明確有GH缺乏的患者，一經(jīng)診斷應(yīng)盡早應(yīng)用生長激素(GH)治療。在應(yīng)用生長激素(GH)治療期間不要同時應(yīng)用雌激素，因為雌激素會加速骨骺愈合，影響最終身高。停用生長激素(GH)后可開始性激素補充治療。

(二)預(yù)后

高促性腺激素性性腺功能低下由于有Y存在，其發(fā)育不全的性腺發(fā)生腫瘤的危險大大增加。