自身免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anaemia，AIHA)是由于患者免疫功能調(diào)節(jié)紊亂，產(chǎn)生自身抗體和(或)補體吸附于紅細胞表面，導致紅細胞破壞增速而引起的溶血性貧血。

自身免疫性溶血性貧血不常見。Chaplin(1973)曾有妊娠并發(fā)原因不明自身免疫性溶血性貧血的報道。異?？贵w產(chǎn)生的原因現(xiàn)在仍不清楚，貧血可能是由于有活力的自身抗體(80%～90%)，無活力抗體或結(jié)合抗體引起。這種貧血可分為原發(fā)性(特發(fā)性)免疫性溶血及繼發(fā)性2大類，后者包括淋巴瘤、白血病、結(jié)締組織病、某些傳染病、慢性感染性疾病以及藥源性因素。在許多病例，最初視為原發(fā)性，以后發(fā)現(xiàn)是由潛在性疾病引起?；颊咧苯踊蜷g接抗人球蛋白抗體((Coombs)試驗陽性，其抗體可能是抗紅細胞IgM和IgG。支原體肺炎和傳染性原核細胞增多癥可引起冷凝集抗體。

患本病的婦女在妊娠期溶血可加重，糖皮質(zhì)激素治療有效，用潑尼松1mg/(kg·d)，如伴有血小板減少癥血小板亦可被糾正。

妊娠合并自身免疫性溶血性貧血是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

本病可為原發(fā)性，也可繼發(fā)于結(jié)締組織病(系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關(guān)節(jié)炎、硬皮病)、造血系統(tǒng)腫瘤(慢性淋巴細胞性白血病、淋巴瘤、骨髓瘤)、感染(支原體肺炎、傳染性單核細胞增多癥)、藥物(左旋或甲基多巴等)、潰瘍性結(jié)腸炎等。

抗紅細胞自身抗體產(chǎn)生的機制尚未完全闡明，可能與以下幾個因素有關(guān)：

1.由于感染(病毒、細菌等)、藥物、酶類及其他致病因子作用于紅細胞膜，致使其抗原性改變，觸動自身的免疫系統(tǒng)，激發(fā)抗體產(chǎn)生器官，產(chǎn)生相應的抗紅細胞自身抗體。

2.淋巴組織感染或腫瘤、胸腺疾患及免疫缺陷等因素，使機體失去免疫監(jiān)視功能，無法識別自身細胞，錯誤地將自身正常的紅細胞當作外來的，導致異常自身抗體產(chǎn)生。

3.T細胞平衡失調(diào)學說 實驗檢查發(fā)現(xiàn)自身免疫性溶血性貧血患者有抑制性T細胞減少和功能障礙，也有輔助性T細胞左旋特定亞群活化，使相應B細胞反應過剩而發(fā)生自身免疫性溶血性貧血。

自身免疫性溶血性貧血時紅細胞的破壞方式有以下2種：

(1)血管外溶血：主要見于溫抗體型自身免疫性溶血性貧血。紅細胞吸附不完全抗體或補體而致敏，不完全抗體致敏紅細胞不足以立即在血管內(nèi)破壞溶血，而在單核-吞噬細胞系統(tǒng)被巨噬細胞吞噬而溶血。

(2)血管內(nèi)溶血：常見于陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿(冷抗體型)，較少見于冷凝集素綜合征，在溫抗體型中極罕見。血管內(nèi)紅細胞的破壞主要是由于抗體激活補體，通過傳統(tǒng)途徑造成紅細胞損傷。

(二)發(fā)病機制

AIHA發(fā)病機制主要包括抗自身紅細胞抗體產(chǎn)生及溶血的發(fā)生。

1.抗體產(chǎn)生

(1)抗原變異：當某些病毒、藥物、化學毒物或射線等作用于造血細胞或成熟紅細胞，或紅系造血細胞基因突變，最后引起紅細胞(有時是全血細胞)膜抗原成分的變異，進而刺激機體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生識別此類變異抗原的自身抗體，即所謂抗自身紅細胞(或其他血細胞)抗體。

(2)抗體產(chǎn)生異常：某些病理因子(如病原微生物感染等)刺激機體的免疫系統(tǒng)使之發(fā)生功能紊亂，或淋巴細胞系統(tǒng)腫瘤使免疫器官失去了識別自身血細胞抗原的能力，進而產(chǎn)生抗自身血細胞抗原的抗體。

(3)交叉免疫：某些病原微生物具有與人體血細胞相似的抗原成分，當其侵入人體后會刺激機體產(chǎn)生交叉抗體，這些抗體在抗病原微生物的同時也會抗人體的血細胞，即相當于人體產(chǎn)生了抗自身血細胞的抗體。

2.溶血發(fā)生

(1)血管外溶血：自身血細胞抗體(主要是溫型抗體)與紅細胞(有時包括白細胞和血小板)結(jié)合，使抗體的Fc端構(gòu)型發(fā)生變化，并同時激活少量補體使紅細胞膜上黏附一定量的C3b/C4b，構(gòu)型發(fā)生變化的Fc端及C3b/C4b分別與單核巨噬細胞上的Fc受體及C3b/C4b受體結(jié)合，最后導致紅細胞被單核巨噬細胞吞噬、溶解、破壞;當破壞的紅細胞量超過骨髓產(chǎn)生的紅細胞量時，機體就發(fā)生貧血;當單核巨噬細胞釋放出較多破壞紅細胞的代謝產(chǎn)物～間接膽紅素時，就會引起膽紅素代謝紊亂，發(fā)生高膽紅素血癥(黃疸，血清間接膽紅素增高，尿膽原或尿膽素增高，膽結(jié)石或膽囊炎，嚴重時甚至可發(fā)生“核黃疸”等);當此型溶血反復、長期發(fā)生時，單核巨噬細胞系統(tǒng)就會反應性增殖，出現(xiàn)肝、脾大。血管外溶血受以下3方面因素影響：

①自身抗體的種類：自身抗體分IgG、IgA和IgM3類，IgG又分IgG1、IgG2、IgG3和IgG4 4種亞型。發(fā)生血管外溶血的幾率以IgG最高，IgA和IgM較低;IgG類中又以IgG1最多，其次是IgG3，IgG2和IgG4很少見。溶血的程度以IgM和IgG3型為重;溶血發(fā)生的主要部位，IgG和IgA型在脾臟，而IgM型在肝臟。

②紅細胞膜上吸附的抗體數(shù)量：對于同一類型自身抗體來說，吸附在紅細胞膜上的抗體愈多，紅細胞愈易被單核巨噬細胞吞噬，發(fā)生溶血的程度愈重。

③紅細胞膜是否同時被抗體和C3“致敏”：由于單核巨噬細胞膜上既有Fc受體，又有C3b/C4b受體，故當紅細胞同時被抗體和C3“致敏”時，被吞噬、破壞的概率就大，發(fā)生溶血的程度就重。

(2)血管內(nèi)溶血：某些自身紅細胞抗體(主要為冷型抗體)在血管內(nèi)與紅細胞結(jié)合，引起紅細胞凝集并同時結(jié)合、激活補體;補體直接破壞紅細胞，進而引起血管內(nèi)溶血。當溶血超過骨髓的代償能力時，機體就會發(fā)生貧血。血管內(nèi)溶血同時導致高游離血紅蛋白血癥：血漿游離血紅蛋白(FHb)升高、結(jié)合珠蛋白(HP)降低、高鐵血紅素白蛋白升高、高鐵血紅素結(jié)合蛋白降低、高鐵血紅素結(jié)合珠蛋白-高鐵血紅素結(jié)合物增高。增多的FHb超過HP的結(jié)合能力時就會發(fā)生血紅蛋白尿、含鐵血黃素尿，出現(xiàn)尿潛血試驗陽性和尿Rous試驗陽性。反復發(fā)生血紅蛋白尿還會引起機體缺鐵、缺鋅，并進一步加重貧血。被HP結(jié)合的FHb要在單核巨噬細胞內(nèi)代謝分解，故也有可能引起黃疸和肝脾大。在血管內(nèi)被抗體凝集的紅細胞還會影響末梢循環(huán)，使皮膚出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象等。

自身紅細胞抗體的種類及滴度影響血管內(nèi)溶血的程度。當冷抗體為冷凝集素時，多數(shù)激活全補體而導致血管內(nèi)溶血，僅少數(shù)致敏紅細胞不激活補體。當冷抗體為D-L(Do-nath-Landsteiner)抗體時，極易在低溫下固定補體，37℃時激活全補體，發(fā)生較嚴重的血管內(nèi)溶血。當然，對于同一種抗體來說，一般滴度高者溶血就重。

妊娠合并自身免疫性溶血性貧血有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

1.該病臨床表現(xiàn)多樣化，輕重不一。一般起病緩慢，常表現(xiàn)為全身虛弱、頭昏，以發(fā)熱和溶血起病者較少見。急性型多見于小兒，但有時也見于成人，往往有病毒感染史。起病急驟，寒戰(zhàn)、高熱、腰痛、嘔吐、腹瀉，嚴重者可出現(xiàn)休克，神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)有頭痛、煩躁以至昏迷。

皮膚黏膜蒼白及黃疸可見于1/3患者，半數(shù)以上患者有輕度至中度脾大，1/3患者有中度肝大，個別病例可有淋巴結(jié)腫大。一些較少見的臨床表現(xiàn)有：呼吸困難、胃腸道不適、醬油色尿、心絞痛、心衰、水腫等。

2.分型 根據(jù)抗體作用于紅細胞所需溫度不同,可分為溫抗體型和冷抗體型2種。

(1)溫抗體型AIHA：溫抗體一般在37℃時最活躍，主要是IgG，少數(shù)為IgM。按病因可分為特發(fā)性和繼發(fā)性2種。繼發(fā)性的原因包括惡性腫瘤、結(jié)締組織疾病、病毒感染、低丙種球蛋白血癥、潰瘍性結(jié)腸炎、Rh陰性婦女妊娠Rh陽性胎兒、妊高征、卵巢皮樣囊腫等。

(2)冷抗體型AIHA：冷抗體在20℃時作用最活躍，主要是IgM，凝集素性IgM多見于冷凝集素綜合征，可直接在血循環(huán)發(fā)生紅細胞凝集反應。冷凝集素綜合征可繼發(fā)于支原體肺炎及傳染性單核細胞增多癥，陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿可繼發(fā)于病毒或梅毒感染。

根據(jù)貧血、網(wǎng)織紅細胞增多、直接抗人球蛋白試驗陽性等表現(xiàn)，該病診斷并不困難。但應尋找引起本病的原發(fā)病。

妊娠合并自身免疫性溶血性貧血應該做哪些檢查？

AIHA的實驗室檢查常循此順序進行：

確定是否貧血→是否溶血性貧血→是否AIHA→是原發(fā)性抑或繼發(fā)性。主要檢查包括一般檢查和特殊檢查2類。

1.一般檢查 AIHA的一般檢查主要用于確定被檢查者是否貧血、是否溶血、有無自身免疫跡象或其他原發(fā)病。若被檢查者是患AIHA，常有如下發(fā)現(xiàn)：

(1)血象：貧血或伴有血小板、白細胞數(shù)下降，網(wǎng)織紅細胞計數(shù)升高(再障危象時可顯著減低)。

(2)骨髓象：多呈增生性貧血(紅系以中幼紅為主)骨髓象;再障危象時可呈再生障礙性貧血的骨髓改變。

(3)血漿或血清：高血紅蛋白血癥和(或)高膽紅素血癥。

(4)尿：高尿膽原或高游離Hb或高含鐵血黃素。

(5)免疫指標：丙種球蛋白量可升高，C3水平可下降，可出現(xiàn)抗“O”、血沉、類風濕因子、抗核抗體、抗DNA抗體等指標的異常。

(6)其他：包括心肺肝腎功能等檢查，不同原發(fā)病可能在不同臟器有不同表現(xiàn)。

2.特異檢查 特異檢查用于確定被檢查者是否有自身紅細胞抗體、何類型抗體、抗體滴度多少，常做的特異檢查有以下幾種：

(1)直接Coombs試驗：用于檢測結(jié)合在紅細胞膜上的不完全型溫抗體。其原理是利用抗人球蛋白抗體結(jié)合致敏紅細胞膜上的不完全型溫抗體進而引起致敏紅細胞凝集;通過改變抗人球蛋白抗體種類[抗IgG(IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)、抗C3、抗IgA、抗IgM]可鑒別溫抗體的種類和亞型。當出現(xiàn)下述情況時，直接Coombs試驗可呈假陰性：①紅細胞膜上結(jié)合的溫抗體IgG分子數(shù)<500;②紅細胞未充分洗滌，使懸液內(nèi)混有血清殘存的非溫抗體類球蛋白(中和了抗人球蛋白);③某些溫抗體與紅細胞親和力低，脫落入血漿內(nèi)。

下述情況下Coombs試驗可出現(xiàn)陽性：①某些正常人由于感染等使紅細胞被C3致敏;②某些疾病(如腎炎、PNH等)使體內(nèi)C3水平提高;③紅細胞C3受體結(jié)合循環(huán)免疫復合物;④某些抗生素(如頭孢菌素類)使紅細胞非特異性地吸附血漿球蛋白。

(2)間接Coombs試驗：用于檢測血清中的游離溫抗體。其原理是先將患者血清與紅細胞在37℃下孵育，使血清中的抗體結(jié)合到紅細胞上，然后加入抗人球蛋白，使結(jié)合了溫抗體的紅細胞通過與抗人球蛋白結(jié)合而凝集。

(3)冷凝集素試驗：用于測定冷抗體患者血清中的冷凝集素。正常體溫下，冷凝集素多呈游離狀態(tài)，故需將含有冷凝集素的血清與患者紅細胞或ABO血型相同的紅細胞一起在4℃“冷卻”(一般2h以上)，此時血清中的冷凝集素就會與紅細胞膜上的Ⅰ抗原結(jié)合，進而引起紅細胞凝集;繼之再給凝集的紅細胞復溫至37℃，此時由于冷凝集素又與紅細胞解離遂使凝集的紅細胞解凝，但不溶血。除了在冷凝集素型的AIHA患者可測及冷凝集素外，某些病毒感染、漿細胞病患者的血清也可出現(xiàn)冷凝集素試驗陽性。

(4)當-蘭試驗(Donath-Landsteinertest)：D-L試驗用于檢測D-L抗體。D-L抗體也存在于患者血清中。當將患者血清與自身紅細胞和補體一起在4℃“冷卻”30min時，會形成紅細胞-抗體-補體復合物，再復溫至37℃時則發(fā)生抗體激活補體，進而導致明顯溶血。

(5)酶處理RBC凝集試驗：有時血清中的游離抗體(可以是溫抗體也可以是冷抗體)含量不高，用一般間接Coombs試驗和冷抗體試驗(凝集素試驗和D-L試驗)不能測及。此時，就需要做酶處理紅細胞凝集試驗。該試驗的基本程序是先用蛋白水解酶(胰蛋白酶、木瓜蛋白酶、菠蘿蛋白酶)水解紅細胞表面唾液酸→減低紅細胞Q電位→縮短紅細胞之間距離，然后再做間接Coombs試驗或冷抗體試驗。這樣可使敏感性提高2倍。

(6)自身紅細胞抗體血型抗原特異性鑒定：為了增加AIHA患者不得不輸血時的安全性，有必要了解自身紅細胞抗體的血型抗原特異性。當抗體為溫抗體時，可采用加熱等方法使抗體與紅細胞脫離(冷抗體無需)，然后用不同已知血型抗原的紅細胞與游離抗體結(jié)合(熱孵育或冷卻)，再采用直接Coombs試驗確定溫抗體是否與紅細胞結(jié)合，或直接觀察冷抗體是否“冷凝熱解”/“冷凝熱溶”，最后根據(jù)與抗體發(fā)生反應的紅細胞血型抗原確定抗體的血型抗原特異性。用此法測得：溫抗體針對的主要血型抗原為Rh抗原，冷凝集素主要為I或i抗原，D-L抗體主要為P抗原。當AIHA患者必須輸血時，應選用紅細胞上缺乏相應特異抗原的供血員。

除上述試驗外，尚有采用125I-葡萄球菌蛋白A、放射免疫和酶聯(lián)免疫等測定抗體更敏感的實驗方法。這些方法目前還不普及，但對減少所謂“Coombs試驗陰性的AIHA”起重要作用。

根據(jù)病情臨床表現(xiàn)、癥狀、體征選擇做B超、心電圖等檢查。

妊娠合并自身免疫性溶血性貧血容易與哪些疾病混淆？

與其他溶血性貧血鑒別如遺傳性球型紅細胞增多癥，根據(jù)直接抗人球蛋白試驗可進行鑒別。

妊娠合并自身免疫性溶血性貧血可以并發(fā)哪些疾病？

病情嚴重時可發(fā)并休克、心功能衰竭。

妊娠合并自身免疫性溶血性貧血應該如何預防？

積極治療原發(fā)病、預防感染、避免或減少應用左旋或甲基多巴等藥物。

妊娠合并自身免疫性溶血性貧血治療前的注意事項

(一)治療

1.病因治療 積極尋找原發(fā)病因，治療原發(fā)病。

2.糖皮質(zhì)激素 為治療本病的首選要物。其作用機制為抑制淋巴細胞產(chǎn)生自身紅細胞抗體，降低抗體與紅細胞的親和力，抑制巨噬細胞清除被附抗體紅細胞的作用。妊娠期與非妊娠期同樣有效。多數(shù)學者認為孕早期最好不用，妊娠中期慎用，妊娠最后3個月對胎兒影響較小。開始劑量要足，減量不宜太快，維持時間要長。以潑尼松為例，用量為1～1.5mg/(kg·d)，分3～4次口服，臨床癥狀先緩解，約1周后紅細胞迅速上升。如治療3周無效，需及時更換其他治療方法。如果有效，溶血停止，紅細胞恢復正常后，逐漸緩慢減少劑量。每天服量每周減少10～15mg，待每天量達30mg后，每周或每2周再減少天服量5mg，至每天量15mg后，每2周減少天服量2.5mg。小劑量激素(5～10mg/d)至少維持3～6個月。82%的患者可獲得早期全部或部分緩解，但僅有13%～16%的患者可獲得停用激素后長期緩解。如果每天至少用潑尼松15mg才能維持血象緩解，應考慮改用其他療法。

3.切除 脾是產(chǎn)生抗體的器官，又是致敏紅細胞的主要破壞場所。脾切除后即使紅細胞仍被致敏，但抗體對紅細胞的生命期影響卻大為減小。有人統(tǒng)計316例脾切除患者，術(shù)后有效率達60%。文獻中介紹間接抗人球蛋白試驗陰性或抗體IgG者，脾切除效果可能更好。妊娠期間行脾切除以妊娠中期手術(shù)較好。術(shù)后復發(fā)的病例應用激素仍有效。

4.免疫抑制劑 妊娠期間此類藥物不宜應用，但分娩之后可以應用。常用藥物有：硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤等。主要用于：激素治療和脾切除不能緩解者;脾切除有禁忌證者;潑尼松需要量每天在10mg以上才能維持者。

5.其他療法 抗淋巴細胞球蛋白、抗胸腺細胞球蛋白、環(huán)孢素等，尚在實踐階段。大劑量人血丙種球蛋白靜脈注射或血漿置換都有一定療效，但作用不持久。

6.輸血 若貧血不嚴重，一般不主張輸血;貧血嚴重者在緊急情況下可考慮輸入生理鹽水洗滌過的紅細胞。

7.產(chǎn)科處理

(1)孕期處理：孕前患自身免疫性溶血性貧血者一定要在治療后病情控制在靜止期妊娠，妊娠期加強監(jiān)護，增加產(chǎn)前檢查及血液學檢查的次數(shù)，一旦發(fā)現(xiàn)溶貧加重，及時給予藥物治療。因母體的抗體可通過胎盤，有造成胎兒溶血的可能，孕期應加強胎兒監(jiān)護，定期行超聲檢查了解胎兒發(fā)育情況及有無異常，尤其是在孕婦溶貧加重時，必要時須行臍靜脈穿刺了解胎兒有無溶血及其嚴重程度，以決定是否終止妊娠。

(2)產(chǎn)時處理：如無產(chǎn)科指征盡量陰道分娩，加強產(chǎn)時監(jiān)護，防止產(chǎn)程延長、產(chǎn)婦疲勞，以免加重產(chǎn)婦心臟負擔或?qū)е聦m縮乏力而發(fā)生產(chǎn)后出血。產(chǎn)時仍有貧血者可于第2產(chǎn)程予以助產(chǎn)，嬰兒娩出后，立即給予縮宮素或麥角新堿，以縮短第3產(chǎn)程，減少產(chǎn)后出血。產(chǎn)后應用抗生素預防感染。

(3)新生兒監(jiān)護：新生兒娩出后應取臍血行血液檢查，以了解新生兒有無溶血性貧血，并密切觀察有無新生兒溶血及黃疸，一旦發(fā)現(xiàn)，及時處理。

(二)預后

IgM抗體不能通過胎盤，因此胎兒紅細胞不受影響，但是IgG抗體，特別是IgG1和IgG3能通過胎盤。由于母親產(chǎn)生的IgG抗體對胎兒不良影響最常見的是伴有胎兒和新生兒溶血性疾病的D同種免疫。對嚴重自身免疫性溶血性疾病的母親對輸入紅細胞也有致敏作用，輸血后即發(fā)生溶血反應。加熱供體細胞到正常體溫可降低冷凝素對其損害。

妊娠與疾病的相互影響 妊娠期出現(xiàn)自身免疫性溶血性貧血(溶貧)可引起早產(chǎn)、流產(chǎn)、死胎等，圍生兒死亡率高達35%～40%，自身免疫性溶血性貧血孕婦自身抗體可通過胎盤，造成宮內(nèi)胎兒溶血。妊娠亦使母體貧血加重，一般于孕中期明顯，并隨年齡增大而加重，甚至可危及孕婦生命，有報道溶血危象在妊娠期多見，溶血危象多在孕中期達高峰。

原發(fā)初治患者多數(shù)用藥后反應良好，月余至數(shù)月血象可恢復正常，但需維持治療。反復發(fā)作者療效差，病程數(shù)月至數(shù)年不等，病死率約50%。繼發(fā)者預后隨原發(fā)病而異，繼發(fā)于感染者控制感染后即愈;繼發(fā)于膠原系統(tǒng)疾病或腫瘤者預后較差，Evans綜合征也難以治愈，可死于出血。

CAS病程較長，且可反復發(fā)作，不易根治。PCH部分患者在發(fā)病2～3個月后，抗體可消失，也有少數(shù)患者遷延不愈。