溫抗體型自身免疫性溶血性貧血為獲得性免疫性溶血性貧血,IgG是引起該貧血的主抗體。

溫抗體型自身免疫性溶血性貧血是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

溫性抗體型溶血性貧血，按其病因均可分為原因不明性(原發(fā)性)和繼發(fā)性兩大類。淋巴增殖性疾病是繼發(fā)性溫抗體型AIHA最常見的病因，占一半左右，其次是自身免疫性疾病。繼發(fā)性溫抗體型AIHA的原發(fā)疾病包括所有的造血系統(tǒng)腫瘤(如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和原因不明性巨球蛋白血癥)、結(jié)締組織病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、感染性疾病特別是兒童病毒感染、免疫性疾病(如低丙種球蛋白血癥、異常球蛋白血癥、免疫缺陷綜合征)、胃腸系統(tǒng)疾病(如潰瘍性結(jié)腸炎)及良性腫瘤(如卵巢皮樣囊腫)。Petz收集1956～1973年文獻(xiàn)報道656例溫抗體型AIHA，其中原發(fā)性僅292例(45%)，而繼發(fā)性達(dá)364例(55%)。近年報道尚有甲狀腺功能亢進(jìn)、骨髓增生異常綜合征、血卟啉病、肺癌、急性重型肝炎、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥及戈謝病等伴發(fā)AIHA者。

(二)發(fā)病機(jī)制

1.抗紅細(xì)胞自身抗體的產(chǎn)生機(jī)制 尚未闡明，可能的因素有以下諸方面。

(1)病毒感染可激活多克隆B細(xì)胞或化學(xué)物與紅細(xì)胞膜相結(jié)合：改變其抗原性等均可能導(dǎo)致自身抗體的產(chǎn)生。

(2)淋巴組織因感染、腫瘤以及免疫缺陷等因素可使機(jī)體失去免疫監(jiān)視功能：無法識別自身細(xì)胞，有利于自身抗體的產(chǎn)生。

(3)T輔助細(xì)胞(Th)平衡失調(diào)：Th2功能亢進(jìn)，主要產(chǎn)生IL-4、IL-6和IL-10，激活B淋巴細(xì)胞使其功能異常亢進(jìn)，產(chǎn)生自身紅細(xì)胞抗體。

2.AIHA紅細(xì)胞的破壞形式和機(jī)制

(1)血管外紅細(xì)胞破壞：主要見于溫抗體型AIHA。紅細(xì)胞膜上因吸附IgG而被致敏。不完全抗體致敏的紅細(xì)胞不足以立即在血管內(nèi)破壞而溶血，但可被巨噬細(xì)胞反復(fù)吞噬而溶血。巨噬細(xì)胞膜上可有1×106 IgG的Fc受體(FcR)，隨巨噬細(xì)胞的活躍程度而增減，受體有3種類型：FcRⅠ、FcRⅡ和FcRⅢ。FcRⅠ幾乎都被血漿內(nèi)單體IgG所占領(lǐng)。FcRⅡ與雙體IgG相結(jié)合，僅FcRⅢ對IgG3及IgG1有重要作用(IgG3>IgG1)，而對IgG2及IgG4無反應(yīng)。IgG1與FcRⅢ結(jié)合后的主要反應(yīng)為吞噬作用，而IgG3與FcRⅢ結(jié)合后則為細(xì)胞毒溶解，最后都在脾內(nèi)破壞。具有IgG3的患者都有溶血征象，而單獨(dú)IgG1者僅65%有溶血反應(yīng)。因此IgG3對致敏紅細(xì)胞的破壞遠(yuǎn)較其他亞型嚴(yán)重，而IgG4幾乎無反應(yīng)。紅細(xì)胞破壞的速率與紅細(xì)胞上吸附的IgG數(shù)量不一定成比例。不同病例有同樣IgG數(shù)量致敏的紅細(xì)胞，其生存期各不相同。

吸附有IgG3或IgG1的紅細(xì)胞一旦與巨噬細(xì)胞相遇，其接觸部分即有變形，最后被吞噬;往往僅有一部分膜被拖住而消化，膜發(fā)生缺損，雖能自行修復(fù)，但膜蛋白及磷脂類物質(zhì)反復(fù)喪失后，紅細(xì)胞趨向于球形，最終主要在脾索內(nèi)阻留破壞。巨噬細(xì)胞膜上也有C3b受體，如果紅細(xì)胞膜同時被IgG和C3致敏，則可加速脾臟對紅細(xì)胞的破壞作用。

巨噬細(xì)胞的吞噬過程包括“識別”、“附著”與“攝入”3個階段;其中“識別”由巨噬細(xì)胞表面的IgG FcR及C3bR共同介導(dǎo)，但“附著”主要依賴C3bR，而“攝入”則主要依賴IgG FcR。C3b的“附著”加上IgG的“攝入”促進(jìn)，明顯增強(qiáng)了巨噬細(xì)胞的效應(yīng)而致嚴(yán)重溶血，而且破壞場所主要在脾臟。

單獨(dú)補(bǔ)體致敏紅細(xì)胞，除補(bǔ)體被遠(yuǎn)離紅細(xì)胞的免疫復(fù)合物激活而結(jié)合在紅細(xì)胞膜上導(dǎo)致血管內(nèi)溶血外，也可使致敏紅細(xì)胞在肝內(nèi)破壞，因為肝臟體積大，血流豐富，巨噬細(xì)胞數(shù)量較脾臟相對為多。但單純C3型血管外溶血一般都較輕，因為僅有“附著”而無攝入，可能不致被吞噬。

單核吞噬細(xì)胞也有IgA FcR，所以被IgA致敏的紅細(xì)胞主要在脾內(nèi)破壞;對溫性IgM不完全抗體，單核吞噬細(xì)胞無相應(yīng)的受體。IgM有激活補(bǔ)體作用，但溫性IgM不能激活全補(bǔ)體，僅能達(dá)到C3階段，與巨噬細(xì)胞C3受體相結(jié)合，最后多在肝內(nèi)破壞。

(2)血管內(nèi)溶血：常見于陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿，較少見于冷凝集素綜合征，但在溫性抗體中極罕見。血管內(nèi)紅細(xì)胞破壞主要由于抗體激活補(bǔ)體，通過傳統(tǒng)途徑引起溶血?？贵w(主要系IgM，少見有IgG，IgG中以IgG3最活躍，其次為IgG1及IgG2)與紅細(xì)胞膜上的抗原結(jié)合后，抗體結(jié)構(gòu)發(fā)生變異，使原來被掩蓋的位于Fc段上的CH2區(qū)域補(bǔ)體結(jié)合點(diǎn)暴露，與C1q相結(jié)合(C1由C1q、C1r、C1s組成)。當(dāng)C1q被結(jié)合后結(jié)構(gòu)發(fā)生變異，露出酶活性部分，作用于C1s，最終導(dǎo)致C1分子被激活(C1)，隨后C3激活，裂解為C3b。通過一系列激活和裂解作用使C5b與C6～9結(jié)合成復(fù)合體，淹沒在紅細(xì)胞雙層脂膜中，發(fā)生離子滲漏，特別是鉀離子喪失鈉離子進(jìn)入細(xì)胞，紅細(xì)胞腫脹，以致在血管內(nèi)溶血。

溫抗體型自身免疫性溶血性貧血有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

發(fā)病以女性為多見，尤其是原發(fā)性者。從嬰兒至老年都可累及，有報道73%為40歲以上。本病的臨床表現(xiàn)多樣化，輕重不一，以慢性為多。急性發(fā)病多發(fā)生于小兒，特別是伴有感染者，偶見于成年。起病急驟，有寒戰(zhàn)、高熱、腰背痛、嘔吐和腹瀉。癥狀極嚴(yán)重，可有休克及神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，如頭痛、煩躁以至昏迷。慢性起病可先有頭昏及全身虛弱，幾個月后才發(fā)現(xiàn)貧血，程度不等。

診斷溫抗體型AIHA主要依據(jù)：①是否有血管外溶血性貧血的證據(jù);②Coombs試驗是否陽性;③是否有其他溶血性疾病的證據(jù);④腎上腺皮質(zhì)激素類免疫抑制劑治療是否有效。若前2條皆為“是”,則溫抗體型AIHA可確診。若第2條為“否”,則需第3條“否”、第1和第4條“是”，方可確診所謂“Coombs試驗陰性的溫抗體型AIHA”?，F(xiàn)有不少人證明，此型AIHA主要是因傳統(tǒng)Coombs試驗方法欠靈敏所致，若改用放射免疫或免疫酶標(biāo)等較靈敏的方法，則還會有一半左右的“Coombs試驗陰性”患者被測及有溫型抗體。另外，溫型抗體AIHA由于抗體附著在紅細(xì)胞表面，可使紅細(xì)胞呈球型，故應(yīng)注意與遺傳性球型紅細(xì)胞增多癥(HS)相鑒別;HS可有陽性家族史，但無溫型自身紅細(xì)胞抗體，AIHA則反之;還可做蔗糖高滲冷溶試驗，該試驗HS陽性，AIHA陰性。

當(dāng)溫抗體型AIHA被確診后，應(yīng)進(jìn)一步尋找可能的繼發(fā)病因，特別是淋巴細(xì)胞系統(tǒng)疾病、單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)疾病以及結(jié)締組織病和感染性疾病等。

溫抗體型自身免疫性溶血性貧血應(yīng)該做哪些檢查？

1.外周血 正常色素貧血，血片上可見多量球形細(xì)胞，1/3的患者有數(shù)量不等的幼紅細(xì)胞，偶見紅細(xì)胞被吞噬現(xiàn)象。網(wǎng)織紅細(xì)胞多增高，極個別可達(dá)50%。半數(shù)以上白細(xì)胞數(shù)正常，急性溶血階段白細(xì)胞增多，甚至有類白血病反應(yīng)。血小板數(shù)多在正常范圍，但也有以血小板增多為首見者。

2.骨髓象 呈增生象，以幼紅細(xì)胞增生為主，粒/紅比例倒置。病程中幼紅細(xì)胞可呈巨幼樣變，但血清葉酸及維生素B12測定都在正常范圍。

3.抗人球蛋白(Coombs)試驗(簡稱AT) 直接抗人球蛋白試驗(DAT)是測定結(jié)合在紅細(xì)胞表面不完全抗體和(或)補(bǔ)體較敏感的方法，為診斷AIHA較特異的實驗室指標(biāo)。紅細(xì)胞膜的Q電位使2個紅細(xì)胞間保持一定的間距，不完全抗體(IgG)分子較小，無法嫁接在2個鄰近的紅細(xì)胞，而只能和1個紅細(xì)胞抗原相結(jié)合(圖1)。用正常人血清免疫家兔，取得抗人球蛋白血清。抗人球蛋白抗體是完全抗體，可與多個不完全抗體的Fc段相結(jié)合，起搭橋作用而使致敏紅細(xì)胞發(fā)生凝集現(xiàn)象(圖2)。由于免疫血清的不同，可制備抗IgG和(或)抗補(bǔ)體的特異Coombs血清。根據(jù)Coombs試驗的結(jié)果，溫抗體型AIHA又可分為3種亞型：IgG型(20%～66%)、IgG+C3型(24%～63%)和C3型(7%～14%)(表1)。

少數(shù)AIHA患者雖有典型臨床表現(xiàn)并對糖皮質(zhì)激素療效較好,但Coombs試驗陰性，此可能系假陰性。假陰性見于：①紅細(xì)胞膜上結(jié)合的溫抗體IgG分子數(shù)小于500;②紅細(xì)胞未充分洗滌，使懸液內(nèi)混有血清殘存的非溫抗體類球蛋白(中和了抗人球蛋白);③某些溫抗體與紅細(xì)胞的親和力低，脫落入血漿。假陽性見于：①正常人因感染使紅細(xì)胞被C3致敏;②某些疾病(如腎炎、PNH等)使體內(nèi)C3水平提高;③紅細(xì)胞C3受體結(jié)合循環(huán)免疫復(fù)合物;④某些抗生素(如頭孢菌素)使紅細(xì)胞非特異性吸附血漿球蛋白。

AIHA血中有時可找到游離抗體，可經(jīng)間接抗人球蛋白試驗(IAT)或胰蛋白酶處理后的紅細(xì)胞加以鑒定。這類患者溶血往往嚴(yán)重。

4.其他血清試驗 華氏反應(yīng)可陽性，血清丙種球蛋白增加，抗核抗體陽性及C3下降。

溫抗體型自身免疫性溶血性貧血容易與哪些疾病混淆？

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溫抗體型自身免疫性溶血性貧血可以并發(fā)哪些疾?。?/h2>

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溫抗體型自身免疫性溶血性貧血應(yīng)該如何預(yù)防？

積極治療原發(fā)病，防止病情的發(fā)展。

溫抗體型自身免疫性溶血性貧血治療前的注意事項

(一)治療

1.積極尋找病因 淋巴瘤引起的AIHA，化療緩解后溶血也糾正。

2.腎上腺皮質(zhì)激素 首選藥物。一般口服潑尼松40～60mg/d。使用足量糖皮質(zhì)激素達(dá)21天而無效，須及時改換其他療法。如口服潑尼松有效，待紅細(xì)胞數(shù)接近正常后每周減量1次，每次減10mg/d，直至為30mg/d。以后放慢減量速度為每隔1～2周從每天量中減去5mg，直至為10～15mg/d，維持2～3個月，然后再每隔2周在每天量中減去2.5mg。如出現(xiàn)復(fù)發(fā)，則須回復(fù)至先前最后1次有效劑量，至獲得療效為止。如每天至少需20mg潑尼松才能維持血象緩解，應(yīng)考慮其他療法。僅有15%～20%的患者在撤除糖皮質(zhì)激素后能獲得長期緩解。

3.脾切除 脾臟既是溫抗體型AIHA致敏紅細(xì)胞破壞的主要場所，又是產(chǎn)生抗體的器官。如果腎上腺皮質(zhì)激素?zé)o效，或患者須長期應(yīng)用較大劑量糖皮質(zhì)激素(潑尼松20mg/d以上)才能維持緩解者，或因糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)明顯無法繼續(xù)使用時，均可考慮脾切除。

4.免疫抑制劑 應(yīng)用細(xì)胞毒藥物免疫抑制劑的指征：①糖皮質(zhì)激素或切脾不能緩解者;②脾切除有禁忌證者;③潑尼松每天維持量大于10～20mg者。最常使用的藥物有硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥(瘤可寧)和甲氨蝶呤等。硫唑嘌呤是較有效的免疫抑制劑，100～150mg/d，口服。根據(jù)初步報道約33%的患者有效。硫唑嘌呤要用到10天以上才能顯效，如4周內(nèi)還未見效應(yīng)更換藥物。硫唑嘌呤開始口服時同時給小劑量糖皮質(zhì)激素(潑尼松10～20mg/d)，待血象緩解后先將激素減量以至停用，免疫抑制劑的總療程半年左右。

5.其他藥物 達(dá)那唑與腎上腺皮質(zhì)激素合用有協(xié)同作用。環(huán)孢素也可選用。大劑量靜脈注射人血丙種球蛋白的療效不及特發(fā)性血小板減少性紫癜?；颊邞?yīng)長期補(bǔ)充葉酸。

6.輸血 AIHA患者應(yīng)盡可能避免輸血(包括成分血)，輸血僅適用于暴發(fā)型AIHA、溶血危象，以及極重度貧血短期內(nèi)可能危及生命者。AIHA輸血后多有嚴(yán)重反應(yīng)，甚至加重溶血，因為紅細(xì)胞的自身抗體同樣可破壞輸入的紅細(xì)胞。輸血前應(yīng)嚴(yán)格交叉配伍試驗，自身抗體的血型抗原特異性以及體內(nèi)有無同族抗體等均需在輸血前詳加檢查。

溫抗體所針對的血型抗原主要是紅細(xì)胞Rh抗原系統(tǒng)，針對Rh系統(tǒng)的主要抗原，有溫抗體Rh抗原的特異性，因此配血時應(yīng)避開患者溫抗體所針對的血型抗原。

血漿置換療法適用于嚴(yán)重病例特別是Evans綜合征，但效果是暫時的，無根治作用，因為IgG抗體主要在紅細(xì)胞表面，血漿中很少。

(二)預(yù)后

溫抗體型AIHA經(jīng)積極治療，必要時輔以脾切除，不少患者均能控制溶血。一般病例恢復(fù)較慢，需要幾個月甚至幾年。根據(jù)AIHA的分型，IgG+C3型對紅細(xì)胞破壞最嚴(yán)重，IgG型居中，而單純C3型的危害最小。近年來由于治療方法改進(jìn)，病死率已降至46%～64%。