急性髓樣白血病(acute myeloid leukemia，AML)在分子生物學(xué)改變及化療反應(yīng)方面，兒童AML與成人(<50歲)相似。嬰幼兒的AML比成人易發(fā)生髓外白血病。在過(guò)去20年AML的治愈率約40%，遠(yuǎn)不及兒童ALL。AML第1次緩解后同胞間異基因BMT結(jié)果稍好于化療。兒童AML可發(fā)生于任何年齡，各年齡組發(fā)病率基本一致，在青少年略高些。不像ALL在3～4歲為高峰。男女之間無(wú)差異。AML發(fā)病與某些遺傳性疾病有關(guān)，如在21-三體、范可尼貧血等病中，AML發(fā)病率較高。一些惡性腫瘤治療后發(fā)生繼發(fā)性AML可能性約5%。AML發(fā)生與某些藥物治療(如環(huán)磷酰胺、鬼臼類藥物)及放射治療有關(guān)。

小兒急性髓樣白血病是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因兒童白血病的病因尚不明了，可能的發(fā)病因素包括以下幾方面。

1.遺傳因素 急性白血病并非遺傳性疾病。但是，現(xiàn)已證明某些遺傳性綜合征，如21-三體綜合征(Down syndrome)及Fanconi貧血與白血病的易感性密切相關(guān)。英國(guó)及美國(guó)的研究表明2.3%～2.6%的兒童急性白血病與遺傳因素有關(guān)。2117例ALL和650例AML的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，Down綜合征、先天性心臟病、胃腸道畸形在ALL患兒中多見(jiàn);Down綜合征、智力發(fā)育遲緩、先天性心臟病在AML中多見(jiàn)。對(duì)所有類型白血病患者的同胞、雙親及后代的調(diào)查未發(fā)現(xiàn)有腫瘤高發(fā)的現(xiàn)象。雖有同胞相繼發(fā)生白血病的報(bào)告，但發(fā)生率極低。同卵雙胞胎發(fā)生白血病的概率比異卵雙生者大。祖父、雙親、同胞當(dāng)中有遺傳性缺陷者與多種類型ALL的發(fā)病有關(guān)，其中包括肌肉骨骼疾病、胃腸疾病、變態(tài)反應(yīng)性疾病、遺傳性心臟病及肺部疾病等。由于近年已有足夠多的長(zhǎng)生存病例，有學(xué)者對(duì)長(zhǎng)生存患者的后代進(jìn)行了白血病相關(guān)危險(xiǎn)性的調(diào)查，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)該人群發(fā)生白血病的危險(xiǎn)性增加。同時(shí)對(duì)健康生存的兒童白血病患兒進(jìn)行了染色體穩(wěn)定性的檢查，無(wú)論在對(duì)照組還是博來(lái)霉素誘導(dǎo)畸變組均未發(fā)現(xiàn)染色體不穩(wěn)定性的增加。與健康人群對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)生存ALL患兒的后代中先天性畸形者并無(wú)增加。遺傳與環(huán)境因素在兒童ALL的發(fā)生中具有相互作用。組織相容性白細(xì)胞抗原(HLA)被認(rèn)為是白血病易感的遺傳性危險(xiǎn)因素之一。其相關(guān)性表現(xiàn)為在男性中最普通的等位基因HLA-DR53、HLA-DRB1★04表達(dá)增強(qiáng)。并且在ALL患者中發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1★04的純合基因、編碼HLA-DR53特異性明顯增強(qiáng)。HLA-DRB1★04的純合基因與ALL的相關(guān)性在男性患者表現(xiàn)尤為突出。HLA-DR53與H-2Ek之間的交叉反應(yīng)通過(guò)一些致癌病毒廣泛地模仿HLA-DR53免疫優(yōu)勢(shì)抗原決定簇，而且在鄰近HLA-DRB4基因上額外數(shù)量的DNA證明HLA-DRB1★04可能是兒童ALL的遺傳因素之一。在60例兒童ALL和78例新生兒DQA1和DQB1的等位基因?qū)φ昭芯恐邪l(fā)現(xiàn)男性患者DQA1★0101/★0104和DQB1★0501比正常對(duì)照發(fā)生率高。這個(gè)結(jié)果提示在ALL患者中有男性相關(guān)的易感HLA系。有人研究了谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶和細(xì)胞色素P-450基因在兒童腫瘤中的作用。這兩種酶均參與致癌物代謝并構(gòu)成成人多種癌癥的高危因素，并通過(guò)NAT1和NAT2編碼的N-乙酰轉(zhuǎn)移酶參與香煙、環(huán)境及食物中的芳香胺的生物轉(zhuǎn)化。這些快速和緩慢的乙?；饔玫任换蛟诙喾N成人實(shí)體腫瘤中起修飾作用。低葉酸鹽攝取或作為亞甲基四氫葉酸還原酶(methylene tetrahydrofolate reductase，MTHFR)多態(tài)性結(jié)果的葉酸鹽代謝的改變均與神經(jīng)管缺陷及一些癌癥有關(guān)。MTHFR多態(tài)性的改變導(dǎo)致胸腺嘧啶核苷池增加和高質(zhì)量DNA合成，為白血病的發(fā)生提供保護(hù)，尤其與發(fā)生染色體易位的白血病密切相關(guān)。 Wiemels等報(bào)告了MTHFR多態(tài)性與MLL基因重排的嬰兒白血病及TEL-AML1陽(yáng)性或超二倍體兒童白血病的相關(guān)性。這些研究結(jié)果為兒童白血病不同分子生物學(xué)亞型可能有不同的病因提供了證據(jù)，同時(shí)也提示葉酸鹽在兒童白血病發(fā)生中所起的作用。Krajinovic等發(fā)現(xiàn)GSTML裸基因型和CYP1A1基因型可有意義地預(yù)測(cè)ALL的發(fā)病危險(xiǎn)。當(dāng)NAT2緩慢乙?；瘯r(shí)，通常被認(rèn)為與其他高危基因型如GSTML裸基因型、CYP1A★2A基因型共同作用，增加發(fā)生白血病的危險(xiǎn)。Davies等研究發(fā)現(xiàn)GSTML裸基因型是對(duì)兒童AML(特別是FAB分型中的M3和M4)有預(yù)測(cè)意義的基因型。這些研究結(jié)果提示了基因與環(huán)境因素的相互作用在兒童白血病發(fā)病中的可能作用。

2.環(huán)境因素

(1)電離輻射：迄今為止,雖有大量有關(guān)環(huán)境因素與白血病發(fā)病相關(guān)性的研究，但確定的相關(guān)因素只有電離輻射。20世紀(jì)50年代有報(bào)道認(rèn)為在孕婦子宮接受X線照射會(huì)增加兒童患白血病的危險(xiǎn)，但現(xiàn)在對(duì)此觀點(diǎn)尚存爭(zhēng)議。目前也有研究認(rèn)為雙親在懷孕前低水平的射線接觸會(huì)增加?jì)雰喊籽〉奈ｋU(xiǎn)。對(duì)日本廣島、長(zhǎng)崎原子彈爆炸地區(qū)生存者的研究發(fā)現(xiàn)，原子彈爆炸5～15年后白血病的發(fā)病率增加，白血病的發(fā)生危險(xiǎn)性與接受的放射劑量有關(guān)。而對(duì)三里島和切爾諾貝利核事故的隨訪研究尚未發(fā)現(xiàn)與兒童白血病發(fā)病的相關(guān)性。電磁場(chǎng)與白血病發(fā)病的相關(guān)性早在20世紀(jì)70年代已有報(bào)告。而此后的大系列研究未證實(shí)低強(qiáng)度電磁場(chǎng)與兒童白血病及其他兒童腫瘤發(fā)病有關(guān)的假設(shè)。近年來(lái)自美國(guó)、加拿大及英國(guó)的研究結(jié)果認(rèn)為暴露于高強(qiáng)度磁場(chǎng)(>0.4µT)下可能增加急性白血病的患病危險(xiǎn)，而低強(qiáng)度磁場(chǎng)對(duì)機(jī)體的影響甚微。

(2)化學(xué)劑：多中心的研究表明母親孕前、孕中及父親職業(yè)接觸殺蟲(chóng)劑、除莠劑、殺真菌劑等與兒童白血病的發(fā)病有關(guān)。母親孕前、孕中及產(chǎn)后接觸苯會(huì)增加ALL的發(fā)生危險(xiǎn);孕前1年、孕中及分娩后接觸氯化物溶劑可增加兒童急性白血病的危險(xiǎn);最近的研究還表明家用有機(jī)溶劑與兒童急性白血病的發(fā)生有關(guān)。職業(yè)接觸苯與成人急性白血病的發(fā)生密切相關(guān)。盡管兒童ALL不可能由職業(yè)接觸所致，但環(huán)境中的苯濃度日益增加可能是兒童ALL的病因之一。有研究報(bào)道居住于交通要道或加油站附近(100m以內(nèi))的兒童，發(fā)生白血病的危險(xiǎn)性增加，此結(jié)果基于生態(tài)學(xué)研究，確切的相關(guān)性有待進(jìn)一步研究證實(shí)。我國(guó)對(duì)1000余名白血病患兒研究結(jié)果顯示,有46%的家庭在患兒確診前6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行過(guò)室內(nèi)裝修。苯導(dǎo)致兒童白血病的可能機(jī)制與兒童的個(gè)體易感性強(qiáng)、兒童毒物代謝酶，如細(xì)胞色素p4502E1、髓過(guò)氧化物酶(MPO)、谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶(GSTs)等的基因多態(tài)性以及兒童體內(nèi)存在固有的基因缺陷等有關(guān)。

3.生活方式 飲食習(xí)慣與維生素的補(bǔ)充與成人的某些癌癥發(fā)病有關(guān)。在兒童的研究主要集中于母親孕期飲食、補(bǔ)充維生素與白血病發(fā)病相關(guān)性方面，結(jié)果無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)。嬰兒白血病近80%伴有發(fā)生于11q23染色體上的遺傳學(xué)異常，形成MLL融合基因。11q23也常見(jiàn)于應(yīng)用拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑所致的繼發(fā)性白血病(AML)。因此Ross等學(xué)者推測(cè)嬰兒白血病可能與暴露于自然狀態(tài)下的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(包括咖啡因、變種的水果和蔬菜)有關(guān)，并進(jìn)行了多中心的研究，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑類食物與各種類型ALL發(fā)病的相關(guān)性。但拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑類食物補(bǔ)充量增加與AML的發(fā)病具有明顯的相關(guān)性。最近的體內(nèi)研究證明，食物中天然存在的生物類黃酮與食品添加成分一樣可引起在MLL基因斷裂點(diǎn)區(qū)域的位點(diǎn)特異的DNA切割。這些結(jié)果提示母親攝入生物類黃酮可誘發(fā)MLL基因斷裂并可能在子宮內(nèi)導(dǎo)致染色體易位，從而導(dǎo)致嬰兒白血病的發(fā)生。吸煙、飲酒，接觸殺蟲(chóng)劑可增加與MLL基因改變相關(guān)的急性白血病的發(fā)病危險(xiǎn)。

(二)發(fā)病機(jī)制

1.細(xì)胞癌基因與病毒癌基因 病毒、電離輻射、化學(xué)物質(zhì)等如何導(dǎo)致白血病，機(jī)理并未完全清楚。細(xì)胞的增殖、分化和衰老死亡都是由基因決定的，顯然細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化也必然與基因的某種改變相關(guān)聯(lián)。現(xiàn)知?jiǎng)游锖腿祟惣?xì)胞以及某些種類的病毒株中都存在能誘導(dǎo)正常細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，并使其獲得新生物特性的腫瘤基因，前者稱為細(xì)胞癌基因(cell oncogene)或原癌基因，后者稱為病毒癌基因(virus oncogene)。細(xì)胞癌基因原是正?；虻某蓡T，他們?cè)诩?xì)胞增殖、分化、衰老死亡進(jìn)程的一定時(shí)期起作用，并受內(nèi)在機(jī)制的調(diào)節(jié)和節(jié)制，當(dāng)這些基因異常激活轉(zhuǎn)為腫瘤基因時(shí)，就具有了致癌活性。研究表明病毒癌基因并非是病毒本身固有的，而是在反復(fù)感染宿主過(guò)程中由宿主細(xì)胞的DNA片段通過(guò)重組插入到病毒基因組中的。

2.癌基因的激活 細(xì)胞癌基因異常激活轉(zhuǎn)化為癌基因，是通過(guò)基因DNA結(jié)構(gòu)的改變和調(diào)控失調(diào)獲得的。這些包括：

(1)點(diǎn)突變：基因DNA鏈上一個(gè)至數(shù)個(gè)核苷酸序列發(fā)生改變是為點(diǎn)突變，例如癌基因ras就是由細(xì)胞癌基因ras突變而來(lái)。

(2)染色體重排：由于染色體易位、倒位、缺失等改變導(dǎo)致基因或其調(diào)控區(qū)DNA結(jié)構(gòu)和序列改變是癌基因激活的常見(jiàn)方式。典型的例子是Ph染色體的形成，它是t(9;22)(q34;q11)易位形成，即9號(hào)染色體上細(xì)胞癌基因c-ABL易位到22號(hào)染色體上斷裂處并形成BCR/ABL融合基因而激活。

(3)基因擴(kuò)增：這些基因可復(fù)制成多套拷貝，其中部分拷貝脫離染色體形成雙微粒體，部分可再次整合進(jìn)染色體，因此蛋白產(chǎn)物增加，并可能使細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。

3.關(guān)于抑癌基因 近年研究發(fā)現(xiàn)人體細(xì)胞內(nèi)存在著能夠抑制腫瘤形成的基因，稱為抑癌基因(tumor suppressor gene)，迄今報(bào)告的人類抑癌基因有RB，P53，P16，WTI等近十種。由于基因的突變、缺失可致抑癌基因的異常失活，結(jié)果往往使細(xì)胞癌基因過(guò)度表達(dá)而發(fā)生細(xì)胞轉(zhuǎn)化。我們?cè)肞CR-SSCP(single stranded conformational polymorphism)分析和DNA印跡雜交法檢測(cè)了31例兒童急性淋巴細(xì)胞白血病患兒的P16抑癌基因缺失及點(diǎn)突變情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)P16基因缺失率(包括點(diǎn)突變)為25.8%，其中純合子缺失：B-ALL為16%，T-ALL為33%，點(diǎn)突變則兩型中各1例。說(shuō)明由于基因缺失及點(diǎn)突變導(dǎo)致P16基因滅活，在急性淋巴細(xì)胞白血病中有較高的發(fā)生率，提示與疾病的發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)后都有密切關(guān)系。

4.病毒癌基因的致癌機(jī)理 誘發(fā)動(dòng)物和成人T細(xì)胞白血病的病毒幾乎都是C型反轉(zhuǎn)錄病毒，感染宿主細(xì)胞后，以病毒的RNA為模板在反轉(zhuǎn)錄酶和DNA多聚酶作用下合成了雙鏈前病毒DNA，并進(jìn)一步整合進(jìn)宿主細(xì)胞的DNA中。病毒癌基因整合進(jìn)宿主細(xì)胞后可以被激活表達(dá)而誘導(dǎo)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，也可以受宿主細(xì)胞的遺傳調(diào)控處于靜止期，當(dāng)在射線或化學(xué)物質(zhì)等作用下激活時(shí)可誘發(fā)腫瘤。新近提出的病毒基因產(chǎn)物的反式調(diào)節(jié)作用從另一方面解釋了HTLV-1型病毒的致癌作用。即這類病毒某些基因能編碼一種特殊的蛋白因子，該因子不僅能增加病毒的復(fù)制而且可選擇性啟動(dòng)宿主細(xì)胞的一定基因，例如誘導(dǎo)白介素2(IL-2)及其受體合成增加，進(jìn)而促使T細(xì)胞惡變。

5.關(guān)于細(xì)胞凋亡 凋亡(apoptosis)是一種基因指導(dǎo)下的細(xì)胞主動(dòng)性自我消亡過(guò)程，它是正常胚胎發(fā)生過(guò)程和成人組織器官發(fā)育中細(xì)胞清除的正常途徑，當(dāng)?shù)蛲鐾肥艿揭种苹蜃钄嗑涂墒辜?xì)胞永生化而惡變。凋亡涉及一系列的基因調(diào)控，促進(jìn)凋亡的基因有Fas，Bax，ICE，P53等，抑制凋亡的基因包括Bcl-2，Bcl-XL等。凋亡理論的提出不僅為白血病病因?qū)W和發(fā)病機(jī)制研究開(kāi)辟了新領(lǐng)域，而且為白血病的治療和耐藥性研究提供了新思路?，F(xiàn)知許多治療白血病的藥物如阿霉素、順鉑、依托泊苷、放線菌素D、氨甲蝶呤、阿糖胞苷等都能誘導(dǎo)白血病細(xì)胞發(fā)生凋亡。曾有研究高三尖杉酯鹼誘導(dǎo)HL-60白血病細(xì)胞的凋亡作用，發(fā)現(xiàn)該藥主要是通過(guò)激活Fas蛋白，下調(diào)Bel-2蛋白，從而啟動(dòng)凋亡程序的。許多耐藥性研究指出，白血病細(xì)胞對(duì)誘導(dǎo)凋亡藥物的敏感性與細(xì)胞內(nèi)Bcl-2基因的表達(dá)水平有關(guān)，Bcl-2表達(dá)水平越高則敏感性越差，因此檢測(cè)白血病細(xì)胞Bcl-2表達(dá)水平可衡量化療敏感性和估測(cè)預(yù)后。

6.MICM分型 近年來(lái)對(duì)白血病的分子特征研究有很多進(jìn)展，尤其是分析染色體易位后所形成的嵌合基因，可以較容易地檢出染色體分析未能發(fā)現(xiàn)的少數(shù)細(xì)胞群的變化，國(guó)內(nèi)外學(xué)者開(kāi)始提出對(duì)白血病進(jìn)行MICM(MIC加分子生物學(xué))的建議。最近，Lo Coco F總結(jié)白血病的形態(tài)學(xué)、免疫表型、細(xì)胞遺傳學(xué)及基因類型的關(guān)系見(jiàn)表1。

7.髓系惡性腫瘤的細(xì)胞遺傳學(xué)特征及臨床意義 依據(jù)WHO分型，髓系惡性腫瘤包括了急性髓系白血病(AML)、慢性骨髓增殖性疾病(MPD)、骨髓增生異常綜合征(MDS)在內(nèi)的一系列累及骨髓髓系細(xì)胞的惡性疾病。由于髓系惡性腫瘤的細(xì)胞遺傳學(xué)特征在疾病的診斷與預(yù)后評(píng)估方面的應(yīng)用價(jià)值遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于免疫分型及形態(tài)學(xué)分類，因此，目前的分型中已將某些特殊類型的疾病根據(jù)遺傳學(xué)特征單獨(dú)分離出來(lái)成為一個(gè)獨(dú)立的亞型。下述著重介紹髓系惡性腫瘤中具有特征性染色體異常的臨床、分子及預(yù)后特征。

(1)原發(fā)性急性髓系白血病的細(xì)胞遺傳學(xué)特征及臨床意義：55%～78%成人AML患者及79%～85%的兒童AML伴有染色體異常。55%的AML病例只以單獨(dú)異常出現(xiàn)，其余伴有附加異常。采用高分辨技術(shù)，核型異常發(fā)現(xiàn)率高達(dá)90%以上。與ALL染色體改變不同的是AML的染色體異常以結(jié)構(gòu)畸變?yōu)橹鳎哌_(dá)39種之多，數(shù)量畸變較之淋巴系統(tǒng)血液病無(wú)論從種類上，還是從臨床意義上都相對(duì)次要。

①特異性染色體結(jié)構(gòu)重排：

A.t(8;21)(q22;q22)與AML1-ET0：

a.臨床特征：t(8;21)(q22;q22)是AML中最常見(jiàn)的特征性染色體異常之一，由Rowley于1973年首次鑒定。約18%的AML，30%～40%的AML-M2患者可檢出此異常。在t(8;21)(q22;q22)異常中，M2占92%，M4 7%，個(gè)別為M1型。75%的患者可同時(shí)伴有額外染色體的異常，其中以缺失性染色體為最多見(jiàn)(73%)，-X見(jiàn)于半數(shù)的女性患者，-Y見(jiàn)于61%男性。9q-為11%，7q-10%， 87.5%，少見(jiàn) 4。形態(tài)學(xué)以粒系成熟分化及核漿發(fā)育不平衡為顯著特征，可見(jiàn)Auer小體。1/3病例伴有嗜酸粒細(xì)胞增多。細(xì)胞化學(xué)特征顯示過(guò)氧化物酶強(qiáng)陽(yáng)性、中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶(NAP)減低、PAS染色在中性粒細(xì)胞凹陷區(qū)呈簇狀分布。免疫表型特征，CD34，HLA-DR，CD13，CD33，CD57表達(dá)陽(yáng)性。成人患者年齡偏低，多見(jiàn)于20～30歲。治療完全緩解率高，生存期長(zhǎng)，預(yù)后良好。兒童患者療效差，預(yù)后不良。

b.基因特征：易位導(dǎo)致位于21q22上的AML1基因與8q22上的ETO融合形成AML1-ETO融合基因。AML1基因又稱之為(CBFA2或PEB2αB，RUNX1)，基因產(chǎn)物可以識(shí)別多種靶基因啟動(dòng)子中的特異序列并與之結(jié)合，通過(guò)激活或抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄而行使其調(diào)節(jié)作用。這些靶基因包括白細(xì)胞介素-3(IL-3，Interleukin-3)，粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF，Granulocyte-macrophage stimulating factor)，CSF-1受體，髓系過(guò)氧化物酶，中性粒細(xì)胞特異性酯酶等基因，與造血分化密不可分。AML1介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄激活機(jī)制是通過(guò)P300和CBP與其直接結(jié)合而實(shí)現(xiàn)的。這些輔助激活因子具有內(nèi)在的組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶(HAT)的活性，能夠直接結(jié)合至另一個(gè)組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶P/CAF上，這些HAT共同使染色質(zhì)相關(guān)的組蛋白賴氨酸殘基乙酰化，這樣帶負(fù)電荷的組蛋白之間及組蛋白與DNA之間的結(jié)構(gòu)疏散，改變了染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)并導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄激活。AML1也是形成發(fā)育完整的造血系統(tǒng)所必需的，AML1基因剔除的純合子小鼠由于缺乏胎肝和腦出血而死于胚胎期，AML1還可通過(guò)激活并刺激細(xì)胞周期素D2表達(dá)，縮短細(xì)胞周期G1期，加速進(jìn)入S期，從而促進(jìn)造血干/祖細(xì)胞的成熟與分化。ETO編碼一個(gè)與哺乳動(dòng)物同源的果蠅Nervy蛋白。ETO蛋白能直接與核受體輔助抑制因子N-CoR及Sin3A相互作用并招募一個(gè)活躍的組蛋白去乙?；?HDAC，histone deacetylase)，形成一個(gè)核輔助抑制復(fù)合物。在該復(fù)合物中，ETO蛋白行使連接蛋白的功能。融合基因產(chǎn)物包含AML1 DNA結(jié)合域，而激活域則被ETO取代。AML1-ETO結(jié)合至AML1靶序列后，通過(guò)AML1-ETO/NcoR/Sin3A/HDAC復(fù)合物抑制AML1介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄激活，呈現(xiàn)顯性負(fù)調(diào)節(jié)作用。同時(shí)AML1/ETO還獲得新的功能，能夠激活抗凋亡基因BC12的表達(dá)，抑制細(xì)胞的凋亡。

除經(jīng)典易位外，一些累及8q22及21q22的變異型易位也已被發(fā)現(xiàn)。簡(jiǎn)單變異易位如累及21q22的伙伴染色體有2q21，3p14，5q13，13q14，17q22。累及22q22的伙伴染色體有3q22，11q13，16q24，20p13，22q13，19q13等。同時(shí)累及8,21以及其他染色體異常，稱為復(fù)合變異易位，至今已發(fā)現(xiàn)28余種，臨床上尚無(wú)區(qū)別于典型t(8;21)的特征性表現(xiàn)。

B.t(15;17)(q22;q21)與PML-RARA：由Rowley 1977年首次鑒定，可見(jiàn)于70%的APL患者，分子檢測(cè)顯示100%APL具有t(15;17)，由于它從未見(jiàn)于其他白細(xì)胞亞型和腫瘤，因此成為APL高度特異性細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)志。

a.臨床特征：臨床上有多顆粒型和細(xì)顆粒型兩種類型，以多顆粒型常見(jiàn)，約占80%的病例，表現(xiàn)為顆粒粗大，遮蔽于核上。20%的APL為細(xì)顆粒型，光鏡難以鑒別，通過(guò)電鏡及細(xì)胞化學(xué)染色可確定。

年輕患者，就診時(shí)常有DIC表現(xiàn)，外周血常有三系減少，骨髓以異常早幼粒細(xì)胞為主，髓系過(guò)氧化物酶強(qiáng)陽(yáng)性，免疫表型特征：可表達(dá)CD13，CD33;HLA-DR，CD2可在細(xì)顆粒APL中有表達(dá)。本組患者總的療效好，生存期長(zhǎng)。

b.基因特征：位于15q21上的RARα基因與位于17q21上的PML基因發(fā)生融合，形成兩個(gè)融合轉(zhuǎn)錄本，即PML/RARα和RARα/PML。PML/RARα可見(jiàn)于100%APL患者中，而PML/RARα只有70%的病例可檢測(cè)到。依據(jù)PML基因斷裂點(diǎn)的不同可產(chǎn)生3種不同形式的融合轉(zhuǎn)錄本(表2)。

部分資料表明，短型與兒童APL有關(guān)，表現(xiàn)為高白細(xì)胞、細(xì)顆粒，預(yù)后差。具有長(zhǎng)型或短型APL患者維A酸治療有效;而具有變異型對(duì)維A酸敏感性差。

t(15;17)

部分資料表明，短型與兒童APL有關(guān)，表現(xiàn)為高白細(xì)胞、細(xì)顆粒，預(yù)后差。具有長(zhǎng)型或短型APL患者維A酸治療有效;而具有變異型對(duì)維A酸敏感性差。

t(15;17)變異易位包括簡(jiǎn)單變異易位和復(fù)雜變異易位，簡(jiǎn)單變異易位通常只累及RARα基因。下列3種已明確分子特征的易位見(jiàn)表3。

PML具有腫瘤抑制功能，RARA具有分化啟動(dòng)與生長(zhǎng)抑制活性，是正常造血所必需的。RARA轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用是通過(guò)與視黃醛受體(retinoid X recepor，RXR)結(jié)合形成異二聚體，然后結(jié)合至許多基因啟動(dòng)子中的維A酸反應(yīng)元件(Retinoic acid response elements，RAREs)而調(diào)控這些基因的表達(dá)。當(dāng)RARA不與配體結(jié)合時(shí)，則與N-CoR/mSin3A/HDAC結(jié)合形成核輔助抑制復(fù)合物，呈現(xiàn)轉(zhuǎn)錄抑制。當(dāng)RARA與配體結(jié)合后，則脫離核輔助抑制復(fù)合物，轉(zhuǎn)而與具有乙?；D(zhuǎn)移酶作用的大分子結(jié)合，使組蛋白乙?；?，導(dǎo)致染色質(zhì)結(jié)構(gòu)改變，轉(zhuǎn)錄激活。PML/RARA可與PML或其他維A酸結(jié)合蛋白結(jié)合，以顯性負(fù)性作用方式抑制野型PML及RARA的功能。PML/RARA與PML結(jié)合使PML脫離正常生理定位，失去抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的功能。PML/RARA與RAREs結(jié)合，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制RARA與RAREs的結(jié)合，不能啟動(dòng)靶基因的轉(zhuǎn)錄;PML/RARA與N-CoR/mSin3A/HDAC轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合物高親和力結(jié)合，生理水平的全反式維A酸(all-transretinoic acid，ATRA)難以使其解離，使靶基因處于轉(zhuǎn)錄關(guān)閉狀態(tài)，髓系分化阻滯。ATRA的治療原理在于一方面可使PML/RARA降解;另一方面使PML/RARA脫離轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合物，并啟動(dòng)靶基因的轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)細(xì)胞分化。

復(fù)雜變異易位至今已發(fā)現(xiàn)23種之多，盡管累及除15,17以外的一個(gè)或多個(gè)染色體，但分子檢測(cè)都能發(fā)現(xiàn)PML/RARα融合基因。且這些病例皆能獲得與典型易位相似的維A酸治療療效，從而表明，維A酸的療效與PML/RARα融合轉(zhuǎn)錄本密切相關(guān)。

C.16q異常與CBFB：1983年Arthur和Bloomfild首次描述5例AML患者(AML-M2 3例，AML-M4 2例)骨髓中伴有過(guò)量的嗜酸細(xì)胞，且這5例患者染色體核型皆有16q-。Le Bea報(bào)道18例AML-M4患者伴有嗜酸細(xì)胞增高，15例為inv(16)(p13q22)，3例為t(16;16)(p13;q22)。這種嗜酸細(xì)胞異常與特征性染色體改變的關(guān)系在第4屆國(guó)際白血病染色體專題討論會(huì)上被確定。最近的WHO髓系惡性腫瘤的分類系統(tǒng)中將伴有16q22異常的AML患者作為獨(dú)立的亞型存在。它有3種類型，按出現(xiàn)頻率依次為：inv(16)(p13q22);del(16)(q22);t(16;16)(p13;q22)，三者具有相同的斷裂位點(diǎn)和臨床特征。圖1顯示inv(16)(p13q22)的模式圖。

該異?？梢?jiàn)于5%～10%AML及23%AML-M4類型。在AML-M2，M4，M5型少量病例中可檢測(cè)到該異常。中位年齡40歲，肝脾腫大，高白細(xì)胞，20%～25%患者細(xì)胞常超過(guò)100×109/L，易有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。細(xì)胞形態(tài)表現(xiàn)為骨髓除幼稚粒單細(xì)胞外，還出現(xiàn)大量異常嗜酸粒細(xì)胞，表現(xiàn)為單核細(xì)胞樣的核及嗜酸性顆粒中混雜不典型嗜堿性顆粒。血中嗜酸粒細(xì)胞在正常范圍。免疫表型可表達(dá)全髓標(biāo)志CD13、干細(xì)胞抗原CD34，還表達(dá)粒/單標(biāo)志CD11b，CD11c，CD14，CD33;CD2，HLA-DR也可表達(dá)。常見(jiàn)的繼發(fā)性染色體改變 8， 22。分子特征為16短臂編碼平滑肌肌凝蛋白重鏈(Smooth muscle myosin heavy chain，SMMHC)基因與CBFβ融合，形成CBFB-SMMHC融合基因。CBF是一個(gè)異二聚體轉(zhuǎn)錄因子，累及鼠白血病致病及T細(xì)胞受體基因表達(dá)。CBFB與CBFA形成同二聚體，雖不與DNA結(jié)合，但可增強(qiáng)AML1與DNA的結(jié)合能力。易位導(dǎo)致融合基因產(chǎn)物大量滯留在胞漿內(nèi)并與CBFA結(jié)合形成異二聚體，阻止CBFA進(jìn)入核內(nèi)，干擾CBFA的轉(zhuǎn)錄激活作用及CBFA與CBFB的協(xié)同作用。 D.11q23異常與MLL基因：1980年，Berger及其同事首次報(bào)道10例急性粒單細(xì)胞白血病(AmoL)伴有高頻率的11q異常。隨后一個(gè)較大系列的研究發(fā)現(xiàn)35%AmoL患者有11q異常，且多見(jiàn)于M5a型。Rowley進(jìn)一步證實(shí)11q異常與兒童AML-M5a尤其相關(guān)。于是在第4屆白血病染色體專題討論會(huì)上確定11q異常、M5型年輕患者之間的相關(guān)性。最新WHO分型將其確定為AML伴有11q23(MLL)異常。

5%～6%AML，22%AML-M5，85%經(jīng)拓?fù)涿涪蛞种苿┲委熀罄^發(fā)性AML可見(jiàn)到11q23異常。常見(jiàn)的易位形式按出現(xiàn)頻率依次為：t(9;11)(p21;q23)，t(6;11)(q26;q23)，t(10;11)(p11-15;q23)，t(11;17)(q23;q21)，t(11;19)(q23;p13-1)，t(11;19)(q23;p13-3)等。t(4;11)(q21;q23)主要見(jiàn)于ALL。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的MLL部分串聯(lián)重復(fù)是11q23異常的另一種形式。

a.t(9;11)(p22;q23)：是11q23異常中最常見(jiàn)的易位形式。歐洲11q23協(xié)作組總結(jié)108例AML患者，占總11q23異常的19.64%; 8是其最常見(jiàn)的附加異常。75%為AML-M5型，尤以M5α常見(jiàn)。表達(dá)CD13，CD33，CD11，CD14，CD15等髓系抗原，半數(shù)患者表達(dá)CD34，1/4患者協(xié)同表達(dá)B系標(biāo)志CD10，CD19。總的預(yù)后良好。但患者的年齡，白細(xì)胞計(jì)數(shù)，有無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及也決定了患者的預(yù)后差異。低白細(xì)胞計(jì)數(shù)，年齡1～9歲，無(wú)CNS累及預(yù)后最佳。易位導(dǎo)致9p22上的AF9與11q23上的MLL基因融合形成MLL-AF9融合基因。

b.t(10;11)(p11-15;q23)：主要見(jiàn)于AML-M5型患者，兒童多見(jiàn)，80%患者<3歲。免疫表型特征：CD13 ，CD33 ，CD11 ，CD14 ，TdT-，CD7-，半數(shù)CD34 ，個(gè)別病例CD10 ，CD19 ，CD56 。預(yù)后不良。在該類型中，除經(jīng)典易位外，變異復(fù)雜易位更常見(jiàn)，如插入倒位invins(10;11)，inv(11)t(10;11)等。分子水平上顯示MLL-AF10融合基因形成。 c.t(11;19)(q23;p13.1)和t(11;19)(q23;p13.3)：t(11;19)(q23;p13.1)占11q23異常的3.8%，為AML特征性異常，年齡以成人為主。白細(xì)胞 20×109/L，F(xiàn)AB分型M4或M5，免疫表型為CD13，CD33，CD14，CD15，CD11，HLA-DR表達(dá)陽(yáng)性。預(yù)后不良，2年無(wú)病生存率50%，。易位導(dǎo)致MLL-ELL融合基因形成。

t(11;19)(q23;p13.3)占11q23異常的5.8%，可見(jiàn)于ALL、AML-M4、M5、M1、M2，以小于1歲的嬰兒多見(jiàn)。中位生存期17.6個(gè)月。易位導(dǎo)致MLL-ENL融合基因形成MLL基因又稱為ALL1或HRX基因，全長(zhǎng)大于100kb，在12～15kb之間有多個(gè)大尺寸的轉(zhuǎn)錄本。MLL蛋白包含2個(gè)潛在的DNA結(jié)合基序(鋅指和AT鉤)，一個(gè)轉(zhuǎn)錄激活域和一個(gè)抑制域。該蛋白與果蠅的triothorax基因產(chǎn)物同源，而triothorax基因產(chǎn)物是一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，能夠調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育與組織分化，因此推測(cè)MLL基因也具有調(diào)節(jié)造血細(xì)胞發(fā)育的功能。MLL基因斷裂點(diǎn)通常發(fā)生于外顯子5～11，共8.5kb的斷裂點(diǎn)簇區(qū)，易位導(dǎo)致在衍生11q上保留了MLL基因的5’端序列并融合伙伴基因的3’端序列，融合蛋白內(nèi)保留了MLL的AT鉤與抑制域，但激活域丟失。盡管MLL融合基因的致白血病的詳細(xì)機(jī)制尚未明確，證據(jù)顯示融合蛋白擾亂了野生型MLL調(diào)節(jié)HOX基因表達(dá)，與白血病致病有關(guān)。含有MLL-AF9嵌合基因的小鼠能夠?qū)е翧ML發(fā)生，但單純的MLL基因的紊亂并不致病，表明伙伴染色體的基因在白血病致病中是必需的。

E.t(6;9)(p23;q34)：AML中占2%，主要為M2型，其次為M4。最初描述是以骨髓中正常嗜堿粒細(xì)胞增多為特征。20%患者有既往MDS病史。年輕患者(20～30歲)，預(yù)后差。

分子特征：由位于9q34的CAN基因與6q23的DEK基因融合，CAN基因是產(chǎn)物核孔復(fù)合物的一部分，能夠運(yùn)送RNA及蛋白質(zhì)穿過(guò)核膜。

F.inv(3)(q21q26)：包括inv(3)(q21q26)，t(3;3)(q21;q11q26)，t(3;3)(q21;q26)，inv(3)(q21;q26)，del(3)(q12q21)，t(1;3)(p36;q21)等多種形式。此型約占1%AML，年輕患者，既往有MDS病史，可見(jiàn)于M1、M4、M6、M7等。表現(xiàn)為血小板計(jì)數(shù)增多，骨髓巨核細(xì)胞增多且形態(tài)異常。預(yù)后差。中位生存期6.5個(gè)月。累及的基因是位于3q26上的EVI1，該基因正常情況下并不表達(dá)，染色體重排導(dǎo)致EVI1連接到3q21的ribophorin基因的增強(qiáng)子元件，使之激活，導(dǎo)致異常表達(dá)。EVI1是一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，在其N末端包含一個(gè)7鋅指域，中央?yún)^(qū)包含一個(gè)3鋅指域，遠(yuǎn)離中央?yún)^(qū)是一個(gè)酸性域。通過(guò)該轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)的基因異常表達(dá)可能是白血病致病機(jī)制。

t(3;5)(q21;q31)：1/4患者為M6，骨髓三系病態(tài)造血，巨核細(xì)胞異常。與inv(3)不同的是患者血小板無(wú)增多，但有高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生Sweet綜合征傾向。累及5q34 NPM基因。

G.t(9;22)(q34;q11)：少見(jiàn)類型，發(fā)生率少于1%，主要見(jiàn)于AML-M1，少數(shù)為M2。預(yù)后惡劣。分子特征為BCR/ABL形成。

H.t(7;11)(p14;p15)：少見(jiàn)類型，絕大多數(shù)病例形態(tài)學(xué)上診斷為AML-M2，少數(shù)為M4型。臨床上突出特征為三系病態(tài)造血并出現(xiàn)巨大的成熟粒細(xì)胞，伴有pseudo-pelger-huüt核異常。分子特征為位于11p15上的NUP98與7p15上的HOXA9發(fā)生重排形成NUP98-HOXA9融合基因。

I.t(8;16)(p11;p13)：少見(jiàn)，以原始細(xì)胞吞噬紅細(xì)胞為特征，但不伴嗜酸粒細(xì)胞增多。年輕患者居多，常有髓外浸潤(rùn)。預(yù)后差。分子特征為8p11上的MOZ基因與16p13上的CBP融合形成MOZ-CBP融合基因。

J.t(1;22)(p13;q13)：僅見(jiàn)于小兒M7，其中28%兒童M7和67%的嬰兒M7。

K.t(16;21)(p11;q22)：年輕患者(MA 22歲)，F(xiàn)AB各亞型均見(jiàn)，預(yù)后差(MS 16個(gè)月)。

分子特征：ERG(21q22)與TLS/FUS(16p11)融合。

L.t(16;21)(q24;q22)：其融合基因AML1-MTG16產(chǎn)物功能與t(8;21)(q22;q22)的AML1/MTG8相似，可能為t(8;21)的變異。

M.12p異常：包括單純?nèi)笔Ш团c其他染色體發(fā)生易位，斷裂點(diǎn)常發(fā)生在12p12-13。臨床上以伴有嗜堿粒細(xì)胞增多的M2型為特征，但某些類型的易位表現(xiàn)為原始細(xì)胞發(fā)生階段更原始。t(4;12)(q11-12;p13)是一個(gè)少見(jiàn)的易位形式，但具有共同的臨床特征。表現(xiàn)為三系病態(tài)造血，過(guò)氧化物酶活性低，骨髓或外周血巨核細(xì)胞及血小板發(fā)育停滯，免疫分型顯示一個(gè)不成熟的表型特征，表達(dá)CD7、CD13、CD33、CD34及HLA-DR。推測(cè)該易位發(fā)生于較早期的髓系定向干細(xì)胞。預(yù)后不良。

N.其他結(jié)構(gòu)異常：del(20)(q11，2q13.3)可見(jiàn)于2%～3%的AML患者，預(yù)后差。t(1;7)(p10;p10)通常有白前病史。9q-常作為一個(gè)附加異常出現(xiàn)。

②染色體數(shù)目異常：

A.三體8：三體8是AML中最常見(jiàn)的數(shù)目異常，可見(jiàn)于20%的病例，作為一個(gè)孤立異常， 8經(jīng)常出現(xiàn)于AML-M5、M4、M1，少見(jiàn)于M3。作為一個(gè)附加異?？梢?jiàn)于各種類型。 8異常AML預(yù)后中等。

B.三體4：少見(jiàn)類型，多見(jiàn)于AML-M4，部分報(bào)道認(rèn)為該易位的發(fā)生與既往致畸變劑接觸史有關(guān)。多數(shù)合并額外染色體異常，如 8。病人預(yù)后差。

C.其他三體：21-三體作為一個(gè)孤立異常常見(jiàn)于AML-M2，預(yù)后差。 9， 22， 11， 13， 19， 6也有報(bào)道。

D.-7：檢出頻率僅次于三體8，伴單體7患者可能與接觸化學(xué)或其他毒性物質(zhì)有關(guān)。家族性白血病可見(jiàn)單體7。兒童單體7綜合征表現(xiàn)為診斷時(shí)為白血病前期然后逐漸演變到AML，預(yù)后差，經(jīng)常伴有感染。

E.-5/5q-：不及在MDS常見(jiàn)，常伴有1L-4、1L-5基因缺失。

7.治療相關(guān)性急性髓系白血病的細(xì)胞遺傳學(xué) 某些疾病如霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、癌癥、腎移植等接受化療和(或)放療后可繼發(fā)治療相關(guān)性白血病。在這些白血病中也呈現(xiàn)出特征性染色體改變。然而，不同治療藥物所致白血病的類型及染色體畸變亦不同(表4)。烷化劑所致的治療相關(guān)性白血病最為常見(jiàn)，通常有一個(gè)5年左右的潛伏期，在呈現(xiàn)明顯的白血病特征前多伴有MDS特征，生存時(shí)間短(中位生存期8個(gè)月)。染色體異常以5，7號(hào)染色體改變?yōu)橹?，表現(xiàn)為-5/5q-、-7/7q-。5q31是5q-常見(jiàn)的缺失區(qū)域，7q-常見(jiàn)的缺失區(qū)域有2個(gè)：7q11-22和7q22-36。另一類型治療相關(guān)性白血病是拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑治療腫瘤所致的白血病，潛伏期短(1～2年)，無(wú)MDS前期表現(xiàn)，AML-M5、M4多見(jiàn)，染色體異常通常累及11q23、22q11。相應(yīng)的MLL、AML1基因發(fā)生改變。第3類以乙雙嗎啉為代表，治療牛皮癬導(dǎo)致高頻率的AML-M3發(fā)生，染色體異常為t(15;17)。

小兒急性髓樣白血病有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

兒童AML開(kāi)始表現(xiàn)不同程度蒼白、乏力、皮膚或黏膜出血或發(fā)熱/感染(往往對(duì)抗生素治療無(wú)效)。這些癥狀由于貧血、血小板減少和中性粒細(xì)胞減少，而血象改變是繼發(fā)于白血病細(xì)胞浸潤(rùn)骨髓，使正常血細(xì)胞減少。AML骨痛、關(guān)節(jié)痛不如ALL常見(jiàn)，淋巴結(jié)、肝、脾腫大也不如ALL明顯。巨大肝、脾腫大僅見(jiàn)于小嬰兒AML。M3型常合并嚴(yán)重的出血和DIC。M4型、M5型多發(fā)生小嬰兒伴高白細(xì)胞、皮膚浸潤(rùn)及伴CNSL。M4型、M5型還多見(jiàn)于先天白血病。綠色瘤多見(jiàn)于ML、M2型。M6型胎兒血紅蛋白(HbF)和血紅蛋白H(HbH)多增高。M7可發(fā)生在3歲以下嬰兒，特別是伴Down綜合征。 根據(jù)典型的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查AML的診斷并不困難。

1.AML的ML-M7 7個(gè)亞型診斷 1986年天津白血病分類分型討論會(huì)綜合國(guó)內(nèi)外關(guān)于白血病分型的新發(fā)展，對(duì)20世紀(jì)80年代的建議做了若干修改，將AML分為ML-M7 7個(gè)亞型：

(1)急性粒細(xì)胞白血病未分化型(ML)：骨髓中原粒細(xì)胞(Ⅰ Ⅱ型)≥90%(非紅系細(xì)胞)，早幼粒細(xì)胞很少，中性中幼粒細(xì)胞以下階段不見(jiàn)或罕見(jiàn)。

(2)急性粒細(xì)胞白血病部分分化型(M2)：分以下兩個(gè)亞型： ①M(fèi)2a：骨髓中原粒細(xì)胞(Ⅰ Ⅱ型)>30%～<90%，單核細(xì)胞<20%，早幼粒細(xì)胞以下階段>10%。 ②M2b：骨髓中原始及早幼粒細(xì)胞明顯增多，以異常的中性中幼粒細(xì)胞增生為主，其胞核常有核仁，有明顯的核漿發(fā)育不平衡，此類細(xì)胞>30%。

(3)急性顆粒增多的早幼粒細(xì)胞白血病(M3)：骨髓中以顆粒增多的異常早幼粒細(xì)胞增生為主，>30%，其胞核大小不一，胞漿中有大小不等的顆粒?？煞?個(gè)亞型： ①粗顆粒型(M3a)：嗜苯胺藍(lán)顆粒粗大，密集甚或融合。 ②細(xì)顆粒型(M3b)：嗜苯胺藍(lán)顆粒密集而細(xì)小。

(4)急性粒-單核細(xì)胞白血病(M4)：依原粒和單核細(xì)胞系形態(tài)不同，可包括下列4種亞型： ①M(fèi)4a：原始和早幼粒細(xì)胞增生為主，原、幼單和單核細(xì)胞>20%。 ②M4b：原、幼單核細(xì)胞增生為主，原始和早幼粒細(xì)胞>20%。 ③M4c：原始細(xì)胞既具粒系，又具單核細(xì)胞系形態(tài)特征者>30%。 ④M4ED：除上述特點(diǎn)外，有粗大而圓的，嗜酸顆粒著色較深的嗜酸粒細(xì)胞，占5%～30%。

(5)急性單核細(xì)胞白血病(M5)：分2個(gè)亞型： ①未分化型(M5a)：骨髓中原始單核細(xì)胞(Ⅰ Ⅱ型)Ⅰ>80%。 ②部分分化型(M5b)：骨髓中原始和幼稚細(xì)胞>30%;原單核細(xì)胞(Ⅰ Ⅱ型)<80%。

(6)紅白血病(M6)：骨髓中紅細(xì)胞系>50%，且常有形態(tài)學(xué)異常，骨髓非紅細(xì)胞系原始粒細(xì)胞(或原始 幼單核細(xì)胞)Ⅰ Ⅱ型>30%;若血片中原粒(Ⅰ Ⅱ型)(或原單)細(xì)胞>5%，骨髓非紅系細(xì)胞中原粒細(xì)胞(或原始 幼單核細(xì)胞)>20%。

(7)巨核細(xì)胞白血病(M7)：外周血有原巨核(小巨核)細(xì)胞;骨髓中原巨核細(xì)胞≥30%。原巨核細(xì)胞有組化電鏡或單克隆抗體證實(shí);骨髓造血細(xì)胞少，往往“干抽”，活檢有原始和巨核細(xì)胞增多，網(wǎng)狀纖維增加。 2.FAB-M0型(未分化型)診斷標(biāo)準(zhǔn) 近年來(lái)又確定了FAB-M0型(未分化型)，原始粒細(xì)胞在光鏡下無(wú)法區(qū)別，其髓系特征需由電鏡POX證實(shí)陽(yáng)性顆粒或免疫學(xué)方法檢測(cè)出髓系單克隆抗體才能診斷。1990年10月倫敦會(huì)議提出了M0型以下診斷標(biāo)準(zhǔn)：

(1)形態(tài)學(xué)上呈原始細(xì)胞特征：胞漿大多透亮或中度嗜堿，無(wú)嗜天青顆粒及Auer小體，核仁明顯，類似急淋L2型。

(2)細(xì)胞化學(xué)：髓過(guò)氧化酶及蘇丹黑B染色<3%。

(3)免疫學(xué)：髓系標(biāo)志CD33及(或)CD13可陽(yáng)性;淋系抗原陰性，分別有CD7 、TdT 。

(4)電鏡：髓過(guò)氧化酶陽(yáng)性。 M0型不正常染色體表達(dá)：-5或del(5)，-7或del(7)。M0型在兒童很少見(jiàn)。 AML的組織化學(xué)染色特征見(jiàn)表9。

小兒急性髓樣白血病應(yīng)該做哪些檢查？

該異?？梢?jiàn)于5%～10%AML及23%AML-M4類型。在AML-M2，M4，M5型少量病例中可檢測(cè)到該異常。中位年齡40歲，肝脾腫大，高白細(xì)胞，20%～25%患者細(xì)胞常超過(guò)100×109/L，易有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。細(xì)胞形態(tài)表現(xiàn)為骨髓除幼稚粒單細(xì)胞外，還出現(xiàn)大量異常嗜酸粒細(xì)胞，表現(xiàn)為單核細(xì)胞樣的核及嗜酸性顆粒中混雜不典型嗜堿性顆粒。血中嗜酸粒細(xì)胞在正常范圍。免疫表型可表達(dá)全髓標(biāo)志CD13、干細(xì)胞抗原CD34，還表達(dá)粒/單標(biāo)志CD11b，CD11c，CD14，CD33;CD2，HLA-DR也可表達(dá)。常見(jiàn)的繼發(fā)性染色體改變 8， 22。分子特征為16短臂編碼平滑肌肌凝蛋白重鏈(Smooth muscle myosin heavy chain，SMMHC)基因與CBFβ融合，形成CBFB-SMMHC融合基因。CBF是一個(gè)異二聚體轉(zhuǎn)錄因子，累及鼠白血病致病及T細(xì)胞受體基因表達(dá)。CBFB與CBFA形成同二聚體，雖不與DNA結(jié)合，但可增強(qiáng)AML1與DNA的結(jié)合能力。易位導(dǎo)致融合基因產(chǎn)物大量滯留在胞漿內(nèi)并與CBFA結(jié)合形成異二聚體，阻止CBFA進(jìn)入核內(nèi)，干擾CBFA的轉(zhuǎn)錄激活作用及CBFA與CBFB的協(xié)同作用。 D.11q23異常與MLL基因：1980年，Berger及其同事首次報(bào)道10例急性粒單細(xì)胞白血病(AmoL)伴有高頻率的11q異常。隨后一個(gè)較大系列的研究發(fā)現(xiàn)35%AmoL患者有11q異常，且多見(jiàn)于M5a型。Rowley進(jìn)一步證實(shí)11q異常與兒童AML-M5a尤其相關(guān)。于是在第4屆白血病染色體專題討論會(huì)上確定11q異常、M5型年輕患者之間的相關(guān)性。最新WHO分型將其確定為AML伴有11q23(MLL)異常。

5%～6%AML，22%AML-M5，85%經(jīng)拓?fù)涿涪蛞种苿┲委熀罄^發(fā)性AML可見(jiàn)到11q23異常。常見(jiàn)的易位形式按出現(xiàn)頻率依次為：t(9;11)(p21;q23)，t(6;11)(q26;q23)，t(10;11)(p11-15;q23)，t(11;17)(q23;q21)，t(11;19)(q23;p13-1)，t(11;19)(q23;p13-3)等。t(4;11)(q21;q23)主要見(jiàn)于ALL。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的MLL部分串聯(lián)重復(fù)是11q23異常的另一種形式。

a.t(9;11)(p22;q23)：是11q23異常中最常見(jiàn)的易位形式。歐洲11q23協(xié)作組總結(jié)108例AML患者，占總11q23異常的19.64%; 8是其最常見(jiàn)的附加異常。75%為AML-M5型，尤以M5α常見(jiàn)。表達(dá)CD13，CD33，CD11，CD14，CD15等髓系抗原，半數(shù)患者表達(dá)CD34，1/4患者協(xié)同表達(dá)B系標(biāo)志CD10，CD19?？偟念A(yù)后良好。但患者的年齡，白細(xì)胞計(jì)數(shù)，有無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及也決定了患者的預(yù)后差異。低白細(xì)胞計(jì)數(shù)，年齡1～9歲，無(wú)CNS累及預(yù)后最佳。易位導(dǎo)致9p22上的AF9與11q23上的MLL基因融合形成MLL-AF9融合基因。

b.t(10;11)(p11-15;q23)：主要見(jiàn)于AML-M5型患者，兒童多見(jiàn)，80%患者<3歲。免疫表型特征：CD13 ，CD33 ，CD11 ，CD14 ，TdT-，CD7-，半數(shù)CD34 ，個(gè)別病例CD10 ，CD19 ，CD56 。預(yù)后不良。在該類型中，除經(jīng)典易位外，變異復(fù)雜易位更常見(jiàn)，如插入倒位invins(10;11)，inv(11)t(10;11)等。分子水平上顯示MLL-AF10融合基因形成。 c.t(11;19)(q23;p13.1)和t(11;19)(q23;p13.3)：t(11;19)(q23;p13.1)占11q23異常的3.8%，為AML特征性異常，年齡以成人為主。白細(xì)胞 20×109/L，F(xiàn)AB分型M4或M5，免疫表型為CD13，CD33，CD14，CD15，CD11，HLA-DR表達(dá)陽(yáng)性。預(yù)后不良，2年無(wú)病生存率50%，。易位導(dǎo)致MLL-ELL融合基因形成。

t(11;19)(q23;p13.3)占11q23異常的5.8%，可見(jiàn)于ALL、AML-M4、M5、M1、M2，以小于1歲的嬰兒多見(jiàn)。中位生存期17.6個(gè)月。易位導(dǎo)致MLL-ENL融合基因形成MLL基因又稱為ALL1或HRX基因，全長(zhǎng)大于100kb，在12～15kb之間有多個(gè)大尺寸的轉(zhuǎn)錄本。MLL蛋白包含2個(gè)潛在的DNA結(jié)合基序(鋅指和AT鉤)，一個(gè)轉(zhuǎn)錄激活域和一個(gè)抑制域。該蛋白與果蠅的triothorax基因產(chǎn)物同源，而triothorax基因產(chǎn)物是一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，能夠調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育與組織分化，因此推測(cè)MLL基因也具有調(diào)節(jié)造血細(xì)胞發(fā)育的功能。MLL基因斷裂點(diǎn)通常發(fā)生于外顯子5～11，共8.5kb的斷裂點(diǎn)簇區(qū)，易位導(dǎo)致在衍生11q上保留了MLL基因的5’端序列并融合伙伴基因的3’端序列，融合蛋白內(nèi)保留了MLL的AT鉤與抑制域，但激活域丟失。盡管MLL融合基因的致白血病的詳細(xì)機(jī)制尚未明確，證據(jù)顯示融合蛋白擾亂了野生型MLL調(diào)節(jié)HOX基因表達(dá)，與白血病致病有關(guān)。含有MLL-AF9嵌合基因的小鼠能夠?qū)е翧ML發(fā)生，但單純的MLL基因的紊亂并不致病，表明伙伴染色體的基因在白血病致病中是必需的。

E.t(6;9)(p23;q34)：AML中占2%，主要為M2型，其次為M4。最初描述是以骨髓中正常嗜堿粒細(xì)胞增多為特征。20%患者有既往MDS病史。年輕患者(20～30歲)，預(yù)后差。

分子特征：由位于9q34的CAN基因與6q23的DEK基因融合，CAN基因是產(chǎn)物核孔復(fù)合物的一部分，能夠運(yùn)送RNA及蛋白質(zhì)穿過(guò)核膜。

F.inv(3)(q21q26)：包括inv(3)(q21q26)，t(3;3)(q21;q11q26)，t(3;3)(q21;q26)，inv(3)(q21;q26)，del(3)(q12q21)，t(1;3)(p36;q21)等多種形式。此型約占1%AML，年輕患者，既往有MDS病史，可見(jiàn)于M1、M4、M6、M7等。表現(xiàn)為血小板計(jì)數(shù)增多，骨髓巨核細(xì)胞增多且形態(tài)異常。預(yù)后差。中位生存期6.5個(gè)月。累及的基因是位于3q26上的EVI1，該基因正常情況下并不表達(dá)，染色體重排導(dǎo)致EVI1連接到3q21的ribophorin基因的增強(qiáng)子元件，使之激活，導(dǎo)致異常表達(dá)。EVI1是一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，在其N末端包含一個(gè)7鋅指域，中央?yún)^(qū)包含一個(gè)3鋅指域，遠(yuǎn)離中央?yún)^(qū)是一個(gè)酸性域。通過(guò)該轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)的基因異常表達(dá)可能是白血病致病機(jī)制。

t(3;5)(q21;q31)：1/4患者為M6，骨髓三系病態(tài)造血，巨核細(xì)胞異常。與inv(3)不同的是患者血小板無(wú)增多，但有高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生Sweet綜合征傾向。累及5q34 NPM基因。

G.t(9;22)(q34;q11)：少見(jiàn)類型，發(fā)生率少于1%，主要見(jiàn)于AML-M1，少數(shù)為M2。預(yù)后惡劣。分子特征為BCR/ABL形成。

H.t(7;11)(p14;p15)：少見(jiàn)類型，絕大多數(shù)病例形態(tài)學(xué)上診斷為AML-M2，少數(shù)為M4型。臨床上突出特征為三系病態(tài)造血并出現(xiàn)巨大的成熟粒細(xì)胞，伴有pseudo-pelger-huüt核異常。分子特征為位于11p15上的NUP98與7p15上的HOXA9發(fā)生重排形成NUP98-HOXA9融合基因。

I.t(8;16)(p11;p13)：少見(jiàn)，以原始細(xì)胞吞噬紅細(xì)胞為特征，但不伴嗜酸粒細(xì)胞增多。年輕患者居多，常有髓外浸潤(rùn)。預(yù)后差。分子特征為8p11上的MOZ基因與16p13上的CBP融合形成MOZ-CBP融合基因。

J.t(1;22)(p13;q13)：僅見(jiàn)于小兒M7，其中28%兒童M7和67%的嬰兒M7。

K.t(16;21)(p11;q22)：年輕患者(MA 22歲)，F(xiàn)AB各亞型均見(jiàn)，預(yù)后差(MS 16個(gè)月)。

分子特征：ERG(21q22)與TLS/FUS(16p11)融合。

L.t(16;21)(q24;q22)：其融合基因AML1-MTG16產(chǎn)物功能與t(8;21)(q22;q22)的AML1/MTG8相似，可能為t(8;21)的變異。

M.12p異常：包括單純?nèi)笔Ш团c其他染色體發(fā)生易位，斷裂點(diǎn)常發(fā)生在12p12-13。臨床上以伴有嗜堿粒細(xì)胞增多的M2型為特征，但某些類型的易位表現(xiàn)為原始細(xì)胞發(fā)生階段更原始。t(4;12)(q11-12;p13)是一個(gè)少見(jiàn)的易位形式，但具有共同的臨床特征。表現(xiàn)為三系病態(tài)造血，過(guò)氧化物酶活性低，骨髓或外周血巨核細(xì)胞及血小板發(fā)育停滯，免疫分型顯示一個(gè)不成熟的表型特征，表達(dá)CD7、CD13、CD33、CD34及HLA-DR。推測(cè)該易位發(fā)生于較早期的髓系定向干細(xì)胞。預(yù)后不良。

N.其他結(jié)構(gòu)異常：del(20)(q11，2q13.3)可見(jiàn)于2%～3%的AML患者，預(yù)后差。t(1;7)(p10;p10)通常有白前病史。9q-常作為一個(gè)附加異常出現(xiàn)。

②染色體數(shù)目異常：

A.三體8：三體8是AML中最常見(jiàn)的數(shù)目異常，可見(jiàn)于20%的病例，作為一個(gè)孤立異常， 8經(jīng)常出現(xiàn)于AML-M5、M4、M1，少見(jiàn)于M3。作為一個(gè)附加異?？梢?jiàn)于各種類型。 8異常AML預(yù)后中等。

B.三體4：少見(jiàn)類型，多見(jiàn)于AML-M4，部分報(bào)道認(rèn)為該易位的發(fā)生與既往致畸變劑接觸史有關(guān)。多數(shù)合并額外染色體異常，如 8。病人預(yù)后差。

C.其他三體：21-三體作為一個(gè)孤立異常常見(jiàn)于AML-M2，預(yù)后差。 9， 22， 11， 13， 19， 6也有報(bào)道。

D.-7：檢出頻率僅次于三體8，伴單體7患者可能與接觸化學(xué)或其他毒性物質(zhì)有關(guān)。家族性白血病可見(jiàn)單體7。兒童單體7綜合征表現(xiàn)為診斷時(shí)為白血病前期然后逐漸演變到AML，預(yù)后差，經(jīng)常伴有感染。

E.-5/5q-：不及在MDS常見(jiàn)，常伴有1L-4、1L-5基因缺失。

7.治療相關(guān)性急性髓系白血病的細(xì)胞遺傳學(xué) 某些疾病如霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、癌癥、腎移植等接受化療和(或)放療后可繼發(fā)治療相關(guān)性白血病。在這些白血病中也呈現(xiàn)出特征性染色體改變。然而，不同治療藥物所致白血病的類型及染色體畸變亦不同(表4)。烷化劑所致的治療相關(guān)性白血病最為常見(jiàn)，通常有一個(gè)5年左右的潛伏期，在呈現(xiàn)明顯的白血病特征前多伴有MDS特征，生存時(shí)間短(中位生存期8個(gè)月)。染色體異常以5，7號(hào)染色體改變?yōu)橹?，表現(xiàn)為-5/5q-、-7/7q-。5q31是5q-常見(jiàn)的缺失區(qū)域，7q-常見(jiàn)的缺失區(qū)域有2個(gè)：7q11-22和7q22-36。另一類型治療相關(guān)性白血病是拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑治療腫瘤所致的白血病，潛伏期短(1～2年)，無(wú)MDS前期表現(xiàn)，AML-M5、M4多見(jiàn)，染色體異常通常累及11q23、22q11。相應(yīng)的MLL、AML1基因發(fā)生改變。第3類以乙雙嗎啉為代表，治療牛皮癬導(dǎo)致高頻率的AML-M3發(fā)生，染色體異常為t(15;17)。

3.細(xì)胞組織化學(xué)染色 AML的不同亞型其細(xì)胞化學(xué)染色特點(diǎn)不盡相同，因此AML的細(xì)胞化學(xué)染色對(duì)該病的診斷十分重要。各型急性髓系白血病細(xì)胞化學(xué)染色特點(diǎn)見(jiàn)表6。

4.染色體 79%～85%的兒童AML伴有染色體異常。其中約半數(shù)AML病例只以單獨(dú)核型異常出現(xiàn)，其余伴有附加異常。采用高分辨技術(shù)，核型異常發(fā)現(xiàn)率高達(dá)90%以上。AML的染色體異常以結(jié)構(gòu)畸變?yōu)橹?，高達(dá)39種之多，某些特殊的結(jié)構(gòu)異常，如t(8;21)(q22;q22)、t(15;17)(q22;q11-12)和inv(16)(p13;q22)或t(16;16)(p13;q11)，與良好預(yù)后相關(guān)。由于染色體核型異常在AML的診斷和預(yù)后意義判定上的價(jià)值遠(yuǎn)較免疫分型重要，2000年WHO提出髓系腫瘤的分型建議，表7為WHO關(guān)于髓系腫瘤AML的分型。AML常見(jiàn)的染色體異常見(jiàn)表8。

5.免疫分型 FAB分型的主要依據(jù)為細(xì)胞形態(tài)學(xué)和組織化學(xué)，由于人為因素，診斷一致率有較大差別。免疫表型可以提示白血病細(xì)胞的分化系列及分化階段，鑒別率高達(dá)98%。因此，對(duì)某些單純以形態(tài)學(xué)難以分型的AML，如M0、ML、M7，急性未分化型白血病(acute undifferentiated leukemia，AUL)、急性雜合型白血病(acute heterozygosis leukemia，AHL)等，免疫分型檢查十分重要。但免疫分型對(duì)AML的預(yù)后價(jià)值不大。

(1)AML-M0和AML-M01：白血病細(xì)胞至少表達(dá)CDL3或CD33，同時(shí)伴有HLA-DR的表達(dá)及不成熟細(xì)胞標(biāo)志CD34和CDL17的表達(dá)。通常不伴髓系成熟抗原，如CDL5、CDL1b或CDL4的表達(dá)，淋系抗原陰性。CD7和CD56陽(yáng)性，特別是髓系細(xì)胞伴CD7 ，提示為白血病細(xì)胞。胞漿MPO 對(duì)髓系診斷更為特異，M0、ML的白血病細(xì)胞胞漿MPO 。

(2)AML-M2：HLA-DR ，小白血病細(xì)胞常CD34 、CDL17 ，很少表達(dá)CDL5等分化成熟抗原;大白血病細(xì)胞CD33表達(dá)強(qiáng)度減弱，出現(xiàn)CDL3、CDL5及CDL1b等的表達(dá)。

(3)t(8;21)AML：原始細(xì)胞CD34 。80%以上患者的原始細(xì)胞表達(dá)CDL9。50%左右的患者白血病細(xì)胞TdT可陽(yáng)性。

(4)t(15;17)APL：HLA-DR陰性，均一性CD33 ，CDL3強(qiáng)弱不一，CD34表達(dá)呈異質(zhì)性。通常CDL4-、CDL5-，可以CD34- CDL5-/CD34- CDL5 /CD34 CDL5- 。單一群體細(xì)胞CD34CDL5表達(dá)異質(zhì)性，結(jié)合CDL3異質(zhì)性表達(dá)，高度提示存在PML/RARa重排。

(5)AML-M4Eo：免疫表型類似AMI-M4，表達(dá)CD33、CDL3、CDL5、CD4、CDL1c、CDL4、CD64和HLA-DR，CD2 及CD45強(qiáng)陽(yáng)性(CD45bright)細(xì)胞增多高度提示該病。

(6)AML-M5：原始細(xì)胞常與正常單核細(xì)胞區(qū)域部分重疊交叉，與正常粒單細(xì)胞難于分辨，因此，鑒別M5常需多個(gè)單抗進(jìn)行分辨。通常CD33強(qiáng)陽(yáng)性(CD33bright)CDL3- CD34- 表型或單核細(xì)胞相關(guān)抗原CD64、CDL4高表達(dá)時(shí)才能提示AML-M5。CDL1b與其他抗原(粒細(xì)胞HLA-DR- CD45bright，單核細(xì)胞HLA-DR CD45dim)同時(shí)表達(dá)也能提示M5。其他方法，如CD36、CD56和CD4用于鑒別單核細(xì)胞，但均不具特異性。

(7)AML-M6：免疫表型特征不典型。CD71及血型糖蛋白抗原高表達(dá)，原始細(xì)胞具有不成熟髓系細(xì)胞表型，此時(shí)易與MDS的RAEB和RAEB-t混淆。細(xì)胞對(duì)溶血過(guò)程敏感，因而FACS檢測(cè)較為困難。

(8)AML-M7：本型的診斷需免疫表型和(或)電鏡檢查。原始巨核細(xì)胞常高表達(dá)CD41、CD61，需注意細(xì)胞黏附血小板造成的假陽(yáng)性結(jié)果。CD412b為成熟巨核細(xì)胞標(biāo)志，可在血小板表達(dá)，而不表達(dá)于CD61 CD42- 的原始巨核細(xì)胞，可用于排除假陽(yáng)性。

6.AML的MIC分型 由于AML的高度異質(zhì)型，其分型與預(yù)后存在較大差異。為尋求AML的本質(zhì)性特征，1988年FAB協(xié)作組討論制定了AML的MIC分型標(biāo)準(zhǔn)(表14)。 7.其他 生化檢查部分可有LDH增高。M6型患兒可有胎兒血紅蛋白(HbF)和血紅蛋白H增高。高白細(xì)胞患兒及AML-M3型可并發(fā)DIC，出現(xiàn)凝血異常。

有髓外浸潤(rùn)者行X線攝片、CT及MRI檢查可發(fā)現(xiàn)異常影像。

小兒急性髓樣白血病容易與哪些疾病混淆？

1.AML與ALL的鑒別

(1)可根據(jù)免疫學(xué)分型鑒別：免疫分型的原理是基于白血病形成的分化阻斷學(xué)說(shuō)即白血病細(xì)胞基因異常，分化受阻于某階段形成不同亞型的白血病。這群細(xì)胞充盈于骨髓，抗原表達(dá)與其相應(yīng)系列/階段的血細(xì)胞無(wú)明顯差異。AML的免疫分型的研究進(jìn)展較ALL慢，主要用于AML與ALL的區(qū)別。髓過(guò)氧化物酶(MPO)是髓細(xì)胞系-急性非淋巴細(xì)胞白血病所特有，急性淋巴細(xì)胞白血病所沒(méi)有。在髓系細(xì)胞的分化過(guò)程中，CD34出現(xiàn)于粒系-單核系祖細(xì)胞(granulocyte-macrophage progenitor cell，CFU-GM)，分化至原始粒細(xì)胞階段消失。CD33、CDL3見(jiàn)于髓系分化的全過(guò)程。HLA-DR存在于CFU-GM和各期單核細(xì)胞。幼稚及成熟期粒、單核細(xì)胞表面出現(xiàn)CDL1b，粒系表達(dá)CDL5。約90%的AML細(xì)胞表達(dá)CDL17。CDL4，CD64,是單核細(xì)胞的標(biāo)志，見(jiàn)于M4或M5。CD71與血型糖蛋白A是紅系標(biāo)志，見(jiàn)于M6型CD41a(GpⅡb/Ⅲa)、CD61(GpⅢa)、CD41b(Ⅱb)、CD41b(Ⅰbα)，CD42c(Ⅰbβ)是巨核細(xì)胞的標(biāo)志，見(jiàn)于M7型，血小板過(guò)氧化物酶(PPO)也是鑒別M7的重要標(biāo)志，但必須在電子顯微鏡下觀察。AML的免疫標(biāo)志見(jiàn)表10。一般來(lái)說(shuō)，AML的免疫學(xué)分型與FAB分型無(wú)明顯相關(guān)，但少數(shù)類型有一定相關(guān)，如M4/M5表達(dá)CDL4，M3缺乏HLA-DR抗原。Bene MC等將FAB分型與膜標(biāo)志的關(guān)系總結(jié)如下(表10)：

(2)MIC分型鑒別：1986年9月，第2屆國(guó)際MIC研究協(xié)作組制定了AML的MIC分類標(biāo)準(zhǔn)。首先根據(jù)細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞化學(xué)染色及免疫學(xué)標(biāo)志區(qū)分AML與ALL(表11)。

AML的特異染色體改變較ALL多見(jiàn)，常有獨(dú)立的預(yù)后價(jià)值。AML與形態(tài)學(xué)相關(guān)的特異性染色體異常見(jiàn)表12。

2.與類白血病反應(yīng)及神經(jīng)母細(xì)胞瘤鑒別 兒童粒細(xì)胞缺乏的恢復(fù)期、某些感染所致的類白血病反應(yīng)及神經(jīng)母細(xì)胞瘤常有與AML類似的臨床表現(xiàn)，需仔細(xì)鑒別。

(1)傳染性單核細(xì)胞增多癥：是由Epstein-Barr病毒(EBV)引起的急性單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)增生性疾病，病程常具自限性。臨床以不規(guī)則發(fā)熱，咽峽炎，肝、脾及淋巴結(jié)腫大為特征，外周血白細(xì)胞總數(shù)不同程度增加，以大量異常淋巴細(xì)胞增多為主。血清噬異凝集實(shí)驗(yàn)及EB病毒抗體可呈陽(yáng)性。上述臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查可與AML相鑒別。

(2)類白血病反應(yīng)：類白血病反應(yīng)是由于某些因素，如感染、中毒、惡性腫瘤骨髓轉(zhuǎn)移及急性失血、溶血等原因刺激機(jī)體造血組織引起的一種類似白血病的血液學(xué)改變，如外周血白血病總數(shù)增高、分類中可見(jiàn)幼稚細(xì)胞、部分病例可同時(shí)伴有貧血及血小板減少，但并非真正的白血病。診斷時(shí)仔細(xì)詢問(wèn)病史并進(jìn)行相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢查容易鑒別。

(3)神經(jīng)母細(xì)胞瘤：神經(jīng)母細(xì)胞瘤的患兒常以眼眶部骨浸潤(rùn)為首發(fā)表現(xiàn)，需與AML的綠色瘤相鑒別。

小兒急性髓樣白血病可以并發(fā)哪些疾病？

1.貧血和出血 貧血進(jìn)行性加重，可出現(xiàn)心悸、耳鳴;可有溶血和不同程度的出血，M3型臨床有更嚴(yán)重的出血傾向，在治療前及剛開(kāi)始治療時(shí)易發(fā)生DIC;可發(fā)生皮下血腫，眼底視網(wǎng)膜出血，導(dǎo)致視力減退;顱內(nèi)出血時(shí)顱內(nèi)壓增高，表現(xiàn)為頭痛、嘔吐、抽搐和昏迷等;消化道和泌尿道出血;消化道和顱內(nèi)出血可致患兒死亡。

2.感染 常并發(fā)感染，易擴(kuò)散為敗血癥;常見(jiàn)的感染部位有呼吸系統(tǒng)、皮膚癤腫、腸道炎癥，肛周炎等, 可發(fā)生鵝口瘡、肛周真菌癥、真菌性腸炎和深部真菌感染等。

3.白血病細(xì)胞浸潤(rùn) 可并發(fā)骨髓衰竭和全身組織器官被浸潤(rùn)，肝脾、淋巴結(jié)腫大;關(guān)節(jié)腫痛，使行動(dòng)受礙;可并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病、綠色瘤，表現(xiàn)為顱內(nèi)壓增高，有頭痛、嘔吐、視盤(pán)水腫所致視力模糊，也可引起面癱等腦神經(jīng)損害癥，甚至發(fā)生癲癇樣發(fā)作，意識(shí)障礙等;腮腺白血病;睪丸白血病;腎臟明顯腫大;皮膚、胃腸道、肺、胸膜和心臟浸潤(rùn)時(shí)，引起相應(yīng)臟器功能障礙的癥狀等。

小兒急性髓樣白血病應(yīng)該如何預(yù)防？

1.避免接觸有害因素 避免接觸有害化學(xué)物質(zhì)、電離輻射等引起白血病的因素，接觸毒物或放射性物質(zhì)時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)各種防護(hù)措施;避免環(huán)境污染，尤其是室內(nèi)環(huán)境污染;注意合理用藥，慎用細(xì)胞毒藥物等。

2.大力開(kāi)展防治各種感染性疾病，尤其是病毒感染性疾病。做好預(yù)防接種。

3.做好優(yōu)生工作，防止某些先天性疾病，如21-三體、范可尼貧血等。加強(qiáng)體育鍛煉，注意飲食衛(wèi)生，保持心情舒暢，勞逸結(jié)合，增強(qiáng)機(jī)體抵抗力。

小兒急性髓樣白血病治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

1.化療 近25年兒童AML 5年以上的CCR由10%增至40%。這個(gè)進(jìn)步由于許多有效誘導(dǎo)緩解方案的應(yīng)用：較好的策略預(yù)防復(fù)發(fā);支持治療的改進(jìn)提高強(qiáng)化療及大劑量的安全性和可行性。

(1)誘導(dǎo)緩解治療：化療成功的前提是設(shè)計(jì)一個(gè)快速殺傷白血病細(xì)胞方案。 ①常用的藥物：柔紅霉素(DNR)、伊達(dá)比星(去甲氧柔紅霉素)、阿柔比星(阿克拉霉素)、米托蒽醌(Mito)、鬼臼類(依托泊苷和替尼泊苷)、阿霉素(多柔比星)、高三尖杉脂堿、安吖定(AMSA，胺苯吖啶)、硫鳥(niǎo)嘌呤(6-TG)等。 ②誘導(dǎo)緩解方案： A.DA或DAE方案：柔紅霉素(DNR) 40mg/(m2·d)，靜注，第1～3天，阿糖胞苷(Ara-C) 100～150mg/(m2·d)。靜脈注射或肌注，每12小時(shí)1次，第1～7天，這就是“DA”方案，若在療程第3～5天加VP16 150mg/(m2·d)靜點(diǎn)。即為“DAE”。 B.HA方案：即高三尖杉脂堿4～6mg/(m2·d)，靜注，第1～7天;阿糖胞苷(Ara-C)用法同上。 C.DAT或HAT方案：硫鳥(niǎo)嘌呤(6-TG)75mg/(m2·d)，口服，第1～7天;其余同DA(或HA)方案。 D.IA方案：伊達(dá)比星(IDR，去甲氧柔紅霉素)10～12mg/(m2·d)，靜注，第1～3天，阿糖胞苷(Ara-C)用法同上。一般首選DA方案，多數(shù)病人用一個(gè)療程即可獲得緩解，DA方案被認(rèn)為AML誘導(dǎo)緩解的經(jīng)典方案。有研究表明是否加用硫鳥(niǎo)嘌呤(6-TG)或依托泊苷(VP-16)并不能提高無(wú)病存活率。1/3病人需2個(gè)療程達(dá)到CR。M4、M5可首選DAE方案?；煹?0～14天骨髓穿刺。如原始 早幼細(xì)胞≥20%，骨髓增生活躍，即可開(kāi)始第2個(gè)療程。兩個(gè)療程間隔2～3周。若應(yīng)用兩個(gè)療程后原始 早幼細(xì)胞仍>20%，則應(yīng)更換其他方案。 ③M3的誘導(dǎo)分化治療：誘導(dǎo)分化治療是指應(yīng)用能夠促進(jìn)白血病細(xì)胞分化成熟或能夠調(diào)節(jié)白血病細(xì)胞表型以增強(qiáng)其對(duì)藥物敏感性的誘導(dǎo)分化劑。目前應(yīng)用最有效的是用維A酸(全反式維甲酸)ATRA治療急性早幼粒細(xì)胞白血病(M3型)，用法為20～40mg/(m2·d)，口服，目前贊成在用ATRA誘導(dǎo)分化治療第5天后加用DA。CR率可達(dá)到75%左右。M3早期易發(fā)生彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)。用RATA的同時(shí)加用冰凍血漿、輸血小板可預(yù)防出血。進(jìn)行以上誘導(dǎo)緩解治療后，若有HLA相合的同胞兄妹供體，則作同種異基因造血干細(xì)胞移植。若無(wú)HLA相合的供體，則接受下一階段鞏固治療。

(2)鞏固治療：目前認(rèn)為早期強(qiáng)化，采用大劑量阿糖胞苷(Ara-C)，可減少后期復(fù)發(fā)。研究表明在誘導(dǎo)治療后第10天即用大劑量阿糖胞苷(HD-Ara-C)優(yōu)于14～21天，能提高無(wú)病生存率。方法大劑量阿糖胞苷(HD-Ara-C)2g/m2，每12小時(shí)1次，靜脈注射，6次?；蚵?lián)合蒽環(huán)類、安吖定(胺苯吖啶)、米托蒽醌、鬼臼毒等藥物進(jìn)行強(qiáng)烈序貫治療，或與有效的誘導(dǎo)方案交替應(yīng)用，每個(gè)療程4周，共6個(gè)療程(即半年)。即可停藥。但有作者主張需繼續(xù)維持治療。方法如下： ①柔紅霉素30mg/(m2·d)，靜脈滴注第1～2天;HD-Ara-c 2g/(m2·d)靜脈3h內(nèi)滴完，每12小時(shí)1次，用6～8次為1個(gè)療程，休2～3周，待血象回升白細(xì)胞>3×109/L，則再連用2個(gè)療程，以后每3個(gè)月1個(gè)療程用2個(gè)療程，然后每6個(gè)月1個(gè)療程用2個(gè)療程，即可停藥。 ②VP16 160mg/(m2·d)，靜脈滴注，第1～2天，大劑量阿糖胞苷(HD-Ara-C) 2g/(m2·d)，靜脈3h內(nèi)滴完，連用3個(gè)療程，每療程間休2～3周，然后每3個(gè)月1個(gè)療程用2個(gè)療程，每6個(gè)月1個(gè)療程用2個(gè)療程。即可考慮停藥。用大劑量阿糖胞苷(HD-Ara-C)后，長(zhǎng)期無(wú)病存活率可提高到40%～45%，值得推薦應(yīng)用。

(3)維持治療：有些作者主張鞏固治療后仍需維持治療，COAP、HA、DA、TA中的3個(gè)方案，定期序貫治療。第1年每2個(gè)月1個(gè)療程，第2年每3個(gè)月1個(gè)療程。至2～2年半停藥?；蛴渺柟讨委煼桨妇S持1～2年。另一些人認(rèn)為T(mén)A方案維持治療未能增加長(zhǎng)期無(wú)病存活率。

(4)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNS)預(yù)防：沒(méi)有CNS預(yù)防20%的AML將發(fā)生CNSL，大多數(shù)預(yù)防方法采用鞘注方法，CNSL發(fā)生率降至5%。沒(méi)有資料表明放療預(yù)防CNSL的效果優(yōu)于鞘注。

(5)難治與復(fù)發(fā)病例的治療：盡管AML的化療方案近年來(lái)有較大進(jìn)展，但復(fù)發(fā)率仍很高，長(zhǎng)期無(wú)病生存率僅40%左右，多數(shù)病人最終死于耐藥白血病。耐藥白血病產(chǎn)生的原因可能為：①原發(fā)耐藥，即原來(lái)在體內(nèi)的耐藥細(xì)胞亞群因敏感細(xì)胞選擇性殺傷而涌現(xiàn)。②繼發(fā)耐藥，即由于藥物治療誘導(dǎo)細(xì)胞特性改變，導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，白血病復(fù)發(fā)主要是由原發(fā)性耐藥的白血病細(xì)胞亞群所引起。治療方案較多，但治療原則是：①應(yīng)用與常用藥物作用機(jī)制不同的新抗白血病藥物。如米托蒽醌、阿扎胞苷(5-氮雜胞苷)、伊達(dá)比星(去甲氧柔紅霉素)、氟達(dá)拉濱(fludrabin)、二氯去氧腺嘌呤核苷(2-CDA)等。②加大Am-C劑量。40%AML對(duì)標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷(Ara-C)無(wú)效者用大劑量阿糖胞苷(HD-Ara-C)仍可獲CR。③應(yīng)用無(wú)交叉耐藥的現(xiàn)有藥物的新組合方案。對(duì)于停藥復(fù)發(fā)者仍可采用原治療方案。復(fù)發(fā)后治療是否成功取決于CR1時(shí)間，1年內(nèi)復(fù)發(fā)CP2 30%～40%;1年后復(fù)發(fā)CP2 60%～70%。CR2時(shí)進(jìn)行異基因或自體骨髓移植30%～50%可獲得5年無(wú)病生存。

(6)德國(guó)BFM-83方案： ①誘導(dǎo)緩解治療：ADE方案：阿糖胞苷(Ara-C) 100mg/(m2·d)持續(xù)靜滴第1～2天;以后阿糖胞苷(Ara-C) 30min靜滴，每12小時(shí)1次，第3～8天。柔紅霉素(DNR) 60mg/m2，30min靜滴第3～5天。依托泊苷(VP-16) 150mg/m2，60min靜滴第6～8天。 ②鞏固治療：潑尼松(Pred) 40mg/(m2·d)口服第1～28天，28天后每3天減量一次，即原量的1/2、1/4、1/8…。硫鳥(niǎo)嘌呤(6-TG) 60mg/(m2·d)口服56天;VCR 1.5mg/m2靜推每周4次;多柔比星(ADR) 30mg/m2靜點(diǎn)每周4次;阿糖胞苷(Ara-C) 75mg/m2靜點(diǎn)每周第2～5天用4天，共32劑;環(huán)磷酰胺(CTX)75mg/m2靜點(diǎn)第29天、第57天。鞘注阿糖胞苷(Ara-C)：(4次)<1歲20mg;1～2歲26mg;2～3歲34mg;>3歲40mg。顱腦放療：<1歲12Gy;1～2歲15Gy;≥2歲18Gy。 ③維持治療：在鞏固治療結(jié)束后兩周開(kāi)始用維持治療2年：巰嘌呤(6-MP)40mg/(m2·d)口服;阿糖胞苷(Ara-C) 40mg/(m2·d)皮下注射每4周用4天;多柔比星(ADR)25mg/m2靜注，每8周1次。 BFM-83研究6年的EFS達(dá)47%;北京兒童醫(yī)院在1993年10月～1998年10月有24例急性粒細(xì)胞白血病兒童采用改良的BFM-83方案，收到同樣明顯效果。

2.支持治療 支持治療的改進(jìn)使大劑量化療得以實(shí)施，使患兒安全度過(guò)骨髓抑制及感染關(guān)。

(1)隨著白血病細(xì)胞死亡(腫瘤溶解綜合征)往往伴高尿酸血癥，高鉀、高磷和低鈣。因此應(yīng)立即采用有效措施預(yù)防白血病增高而導(dǎo)致腦、肺或其他器官的栓塞。治療方法：口服羥基脲及白細(xì)胞透析術(shù)能有效減少AML病人幼稚細(xì)胞數(shù)。

(2)在誘導(dǎo)緩解治療及鞏固治療后非格司亭(G-CSF)或莫拉司亭(GM-CSF)可縮短骨髓抑制期減少感染，保證強(qiáng)化療的順利實(shí)施。

(3)需用血制品時(shí)用少白細(xì)胞的成分紅細(xì)胞或照射血減少同種免疫反應(yīng)，有利于BMT。血小板<10×109/L時(shí)輸少量白細(xì)胞成分血小板。

(4)開(kāi)始化療10～14天時(shí)約10%兒童AML發(fā)生“回盲綜合征”，需禁食，應(yīng)用以抗G-菌為主的廣譜抗生素。

3.骨髓移植 AML復(fù)發(fā)率高，因此大多數(shù)人主張如有條件應(yīng)在第1次緩解(CR1)后進(jìn)行骨髓移植。此時(shí)BMT治愈率高，復(fù)發(fā)率低;由于身體狀況尚可，耐受性強(qiáng)，死于并發(fā)癥者較少，BMT以異基因骨髓移植(allogeneic BMT，BMT)效果最好。CR1進(jìn)行allo-BMT，其5年無(wú)病生存率可達(dá)55%～75%，第2次緩解(CR2)后進(jìn)行BMT，5年無(wú)病生存率可達(dá)30%左右。但allo-BMT受HLA配型的限制，難以尋找合適的供髓者。尤其在我國(guó)難以開(kāi)展。自體骨髓移植(autologous BMT，auto-BMT)用于沒(méi)有HLA配型供髓者的患兒，采集緩解期患兒的骨髓，進(jìn)行體外凈化處理，低溫保存，再對(duì)患兒進(jìn)行預(yù)處理，盡可能殺傷體內(nèi)MRD，然后將采集的骨髓輸注給患兒本人。Auto-BMT的復(fù)發(fā)率較高。參見(jiàn)骨髓移植。

(二)預(yù)后 AML預(yù)后較ALL差。一般認(rèn)為診斷時(shí)白細(xì)胞>100×109/L，染色體核型-7，M4與M5伴高白細(xì)胞，年齡<1歲，合并CNSL繼發(fā)于MDS預(yù)后差。ML或M2有奧氏小體、M3和M4EO、inv16、t(8;21)、t(15：17)預(yù)后好。有研究表明混合型白血病及AML伴淋巴系免疫表達(dá)不影響預(yù)后。1%～2%AML在診斷后數(shù)天至1周死亡，死亡原因多為顱內(nèi)出血、高白細(xì)胞引起的腦栓塞?？偨Y(jié)文獻(xiàn)報(bào)道的原發(fā)性AML非隨機(jī)性染色體異常治療療效及生存期見(jiàn)表13;AML一些常見(jiàn)的染色體異常及其臨床特征、預(yù)后及受累基因列于表14。