線粒體肌病(mitochondrial myopathy)是指因遺傳基因的缺陷導(dǎo)致線粒體的結(jié)構(gòu)和功能異常，導(dǎo)致細(xì)胞呼吸鏈及能量代謝障礙的一組多系統(tǒng)疾病。伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者稱線粒體腦肌病。

此病于1962年由Luft首次采用改良Gomori Trichrome染色(MGT)發(fā)現(xiàn)肌纖維中有破碎紅纖維(或不整紅邊纖維)(ragged red fiber，RRF)，并診斷首例線粒體肌病，繼而發(fā)現(xiàn)此類線粒體疾病也可同時(shí)累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起多種線粒體腦肌病(mitochondrial encephalomyopathy)。本病為一組臨床綜合征。

線粒體腦肌病是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

從目前對(duì)本病的研究來(lái)看，認(rèn)為本病是因遺傳基因的缺陷，患者線粒體上有著各種不同的功能異常，并由此導(dǎo)致臨床表現(xiàn)多樣性。

(二)發(fā)病機(jī)制

已知在線粒體不同結(jié)構(gòu)部位含有不同的酶系統(tǒng)，如外膜含有細(xì)胞色素C還原酶、脂肪酸輔酶A連接酶及單胺氧化酶;外室中含腺苷酸激酶和核苷二磷酸激酶;內(nèi)膜含氧化磷酸化系統(tǒng)的酶類和呼吸鏈(即電子傳遞系統(tǒng))。氧化磷酸化要有電子傳遞。氧化磷酸化系統(tǒng)的酶類包括三磷腺苷合成酶、琥珀酸脫氫酶。呼吸鏈由黃素蛋白、鐵硫蛋白、輔酶Q和細(xì)胞色素所組成。此外，內(nèi)膜還含有肉毒堿脂肪酸酰基轉(zhuǎn)移酶。在基質(zhì)中含有檸檬酸循環(huán)酶、脂肪酸氧化酶、谷氨酸脫氫酶以及合成DNA及RNA的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)成分。此外，人類基質(zhì)中的線粒體DNA(mtDNA)也是一種遺傳物質(zhì)。正是由于線粒體的結(jié)構(gòu)和功能非常復(fù)雜，所以線粒體疾病在發(fā)病機(jī)制方面的“異源性”和臨床表現(xiàn)各異則不難理解。Jackson等(1995)分析51例線粒體肌病和腦肌病，其臨床表現(xiàn)同為一種綜合征或同屬線粒體肌病的臨床表現(xiàn)，但生化分析及分子生物學(xué)水平上的研究揭示患者在線粒體上的缺陷可以不盡相同。

肌肉的病理改變?yōu)椴∽兗±w維在改良Gomori三色染色切片上出現(xiàn)RRF，琥珀酸脫氫酶(SDH)染色呈陽(yáng)性深染，SDH和細(xì)胞色素C氧化酶(COX)雙染出現(xiàn)藍(lán)纖維。SDH染色還可見(jiàn)到SDH染色強(qiáng)陽(yáng)性血管(strongly SDH-reactive vessel，SSV)，后者反映了血管內(nèi)皮細(xì)胞或平滑肌細(xì)胞內(nèi)大量線粒體積聚。COX染色可見(jiàn)酶活性部分或全部缺失。電鏡下可見(jiàn)肌膜下或肌原纖維間大量線粒體積聚，線粒體的大小和形態(tài)明顯異常，線粒體嵴內(nèi)出現(xiàn)晶格狀包涵體，排列成停車(chē)場(chǎng)樣結(jié)構(gòu)。此外，線粒體嵴可呈板層樣或同心圓樣排列，后者外觀似“年輪”狀。腦的基本病理改變?yōu)槟X組織呈海綿狀，神經(jīng)元退行性變，腦組織出現(xiàn)灶性壞死，星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，繼發(fā)性髓鞘脫失以及基底核鐵質(zhì)沉積等。

線粒體腦肌病有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

線粒體腦肌病常見(jiàn)的臨床綜合征依次分述如下：

1.線粒體肌病(mitochondrial myopathy) 主要表現(xiàn)為以四肢近端為主的肌無(wú)力伴運(yùn)動(dòng)耐受不能。任何年齡均可發(fā)病，兒童和青年多見(jiàn)。肌無(wú)力進(jìn)展非常緩慢，可有緩解復(fù)發(fā)?；疾资旰蠡颊呷钥缮钭岳?。嬰兒線粒體肌病有嬰兒致死性和良性兩種類型。致死性嬰兒肌病多發(fā)生在出生后1周，表現(xiàn)為肌力、肌張力低下、呼吸困難、乳酸中毒和腎功能不全，多于1歲內(nèi)死亡。良性嬰兒肌病表現(xiàn)為嬰兒期內(nèi)肌力、肌張力低下和呼吸困難，1歲以后癥狀緩解，并逐漸恢復(fù)正常。

最常見(jiàn)的基因異常為mtDNA3250位點(diǎn)上的突變。生化缺陷主要為酶復(fù)合體Ⅰ缺乏，也可有復(fù)合體Ⅱ、Ⅲ缺乏。肌活檢可見(jiàn)大量RRF，血清肌酶多正?；蜉p度升高?？捎懈呷樗嵫Y。

2.線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作(mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and strokelike episodes，MELAS)

是一組以卒中為主要臨床特征的線粒體病，呈母性遺傳，80%以上的患者20歲以前發(fā)病。特征性的臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的頭痛和(或)嘔吐、皮質(zhì)盲(偏盲)、偏身感覺(jué)障礙。頭痛表現(xiàn)為偏頭痛或偏側(cè)顱面痛，反復(fù)性嘔吐可伴或不伴偏頭痛。皮質(zhì)盲是本綜合征的一個(gè)非常重要的癥狀，30歲以下枕葉卒中的患者中，14%為MELAS。局限性癲癇有時(shí)是MELAS卒中發(fā)作的先兆，為本綜合征的特征之一。其他伴隨癥狀有身材矮小、智能低下、肌力減退、感音性耳聾和癲癇發(fā)作。

酶復(fù)合體Ⅰ缺乏是MELAS最常見(jiàn)(50%)的生化缺陷，此外還可有復(fù)合體Ⅲ和Ⅳ缺乏。80%的MELAS在mtDNA3243位點(diǎn)上有移位突變，有些患者在3271、3252、3260、3291位點(diǎn)上也發(fā)現(xiàn)了移位突變。MELAS主要的腦病理改變?yōu)榇竽X和小腦皮質(zhì)、齒狀核呈海綿狀變性，大腦皮質(zhì)、基底核、丘腦、小腦和腦干多灶性壞死。大腦皮質(zhì)假分層狀壞死作為缺氧性腦病的病理特征也可見(jiàn)于MELAS，此外腦彌漫性鈣化也很常見(jiàn)。由于在腦血管平滑肌、內(nèi)皮細(xì)胞以及神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)均可見(jiàn)大量異常線粒體集聚，因此目前還不清楚卒中樣發(fā)作是由腦血管病變還是神經(jīng)元功能障礙所致。肌肉活檢可見(jiàn)RRF和強(qiáng)琥珀酸脫氫酶反應(yīng)性血管(strongly SDH-reactive vessel，SSV)。腦CT表現(xiàn)為腦白質(zhì)尤其是腦皮質(zhì)下白質(zhì)內(nèi)多發(fā)性低密度灶，基底核對(duì)稱性或全腦彌漫性鈣化。

3.伴破碎紅纖維的肌陣攣癲癇(myoclonus epilepsy with ragged red fiber，MERRF) 為母性遺傳方式。40歲以前均可發(fā)病，10歲左右起病多見(jiàn)。其主要臨床特征為小腦共濟(jì)失調(diào)、肌陣攣或肌陣攣癲癇。母系親屬可呈現(xiàn)部分表現(xiàn)型，如僅有耳聾或癲癇(包括失神發(fā)作、失張力發(fā)作和強(qiáng)制陣攣發(fā)作)。伴隨癥狀可有身材矮小、精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、神經(jīng)性耳聾、視神經(jīng)萎縮、眼肌麻痹、頸部脂肪瘤、周?chē)窠?jīng)病、心臟病和糖尿病。

MERRF的生化缺陷多數(shù)為酶復(fù)合體Ⅳ缺乏，其次為酶復(fù)合體Ⅰ和Ⅳ缺乏。80%的MERRF患者在mtDNA8344位點(diǎn)上有移位突變。腦病理改變主要累及小腦齒狀核、紅核、殼核和Luys體。肌肉的主要病理改變?yōu)椋篟RF和SSV，后者反映線粒體在血管內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞內(nèi)聚集。血或腦脊液乳酸水平可升高。顱腦CT可見(jiàn)腦萎縮。

4.Kearns-Sayre綜合征(KSS)及Pearson綜合征 KSS多在20歲以前發(fā)病，多為散發(fā)，除眼外肌癱瘓外伴視網(wǎng)膜色素變性和(或)心臟傳導(dǎo)阻滯，還可出現(xiàn)身材矮小、神經(jīng)性耳聾和小腦性共濟(jì)失調(diào)。Pearson綜合征為一組嬰兒非神經(jīng)系統(tǒng)紊亂癥狀，包括全血細(xì)胞下降，胰外分泌功能紊亂，肝功異常，可有腎功能衰竭，幸存者后期出現(xiàn)KSS表現(xiàn)。此二綜合征的遺傳基礎(chǔ)為mtDNA大量重復(fù)。

5.慢性進(jìn)行性外眼肌麻痹(chronic progressive external ophthalmoplegia，CPEO) 可為家族性或散發(fā)性，家族性發(fā)病的遺傳方式目前尚不能完全確定，部分為母性遺傳，也可以是常染色體顯性遺傳。任何年齡均可發(fā)病，但20歲以前發(fā)病者多見(jiàn)。臨床表現(xiàn)為眼球運(yùn)動(dòng)障礙、眼瞼下垂、短暫復(fù)視，多伴有易疲勞和肢體近端無(wú)力。肌活檢病理可見(jiàn)大量RRF和細(xì)胞色素氧化酶(COX)缺失。電鏡下可見(jiàn)肌膜下大量異常線粒體集聚，線粒體嵴異常和嵴內(nèi)類晶體樣包涵體形成。腦脊液檢查可有乳酸增高和蛋白升高。國(guó)內(nèi)學(xué)者研究證實(shí)mtDNA有雜合缺失，另經(jīng)DNA測(cè)序證實(shí)mtDNA10909位點(diǎn)產(chǎn)生一個(gè)新的PvuⅡ酶切位點(diǎn)，且由單個(gè)堿基置換，認(rèn)為是一新的點(diǎn)突變(陳清棠等，1996)，采用蛋白A膠體金法(PGA)標(biāo)記及免疫電鏡觀察，發(fā)現(xiàn)肌肉組織中與線粒體酶復(fù)合體Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ結(jié)合的金粒子，其程度減少，提示線粒體內(nèi)呼吸鏈中的酶復(fù)合體活性降低(宋東林等，1996)。

6.Leigh病 又稱亞急性壞死性腦脊髓病(subacute necrotizing encephalomyelopathy)。為家族性或散發(fā)性線粒體腦肌病。部分為母性遺傳，部分為常染色體隱性遺傳。于出生后6個(gè)月～2歲內(nèi)發(fā)病。典型癥狀為喂食困難，共濟(jì)失調(diào)，肌張力低下，精神運(yùn)動(dòng)性癲癇發(fā)作以及腦干損傷所致的眼瞼下垂，眼肌麻痹，視力下降和耳聾。臨床上見(jiàn)到幼兒出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的共濟(jì)失調(diào)，肌張力降低，手足徐動(dòng)及嘔吐癥狀應(yīng)考慮此病。本病5%的基因異常與MERRF相同，為mtDNA8344和8993位點(diǎn)突變。腦損害分布和病理特征與Wernicke腦病非常相似，但比Wernick腦病更廣泛，表現(xiàn)為丘腦、基底核、中腦、腦橋、延髓和脊髓雙側(cè)對(duì)稱性海綿狀改變伴髓鞘脫失、膠質(zhì)和血管增生，周?chē)窠?jīng)可有脫髓鞘性改變。與Wernicke腦病不同的是乳頭體很少受累。肌肉活檢除電鏡下可見(jiàn)線粒體增多外無(wú)其他異常。腦CT和MRI?？砂l(fā)現(xiàn)基底核和腦干病變。血和腦脊液乳酸水平幾乎均增高。

7.Leber遺傳性視神經(jīng)病(Leber hereditary optic neuropathy，LHON) 是指青春期或成年起病的急性或亞急性遺傳性視神經(jīng)萎縮。1871年由Leber首次報(bào)道。男性好發(fā)，任何年齡均可發(fā)病，通常為20～30歲。臨床表現(xiàn)為急性或亞急性中央視野缺損。開(kāi)始為單眼視物不清，數(shù)周或數(shù)月后雙眼均受累，視力損害通常較重，可致全盲。早期可有視盤(pán)水腫，萎縮期后視盤(pán)變蒼白。LHON的一個(gè)顯著特點(diǎn)是即使嚴(yán)重的中央視野缺損時(shí)，瞳孔對(duì)光反應(yīng)仍存在。視力減退多為持續(xù)性，但相當(dāng)一部分患者可有客觀的視力改善，有些甚至是戲劇性的。除了視覺(jué)癥狀外，還可有中樞神經(jīng)的癥狀和體征、周?chē)窠?jīng)病和心臟傳導(dǎo)阻滯。

LHON的主要生化缺陷是復(fù)合體Ⅰ缺乏，基因異常為mtDNA11778位點(diǎn)上的移位突變，此外還有14484和3460點(diǎn)突變的報(bào)告。LHON的主要病理改變是視神經(jīng)和節(jié)細(xì)胞層變性而不伴明顯的炎癥過(guò)程，外側(cè)膝狀體的6層均有明顯的跨神經(jīng)元變性(transitional degeneration)。肌肉活檢無(wú)RRF和SSV以及其他酶組織化學(xué)異常。

8.Wolfram綜合征 主要臨床表現(xiàn)是青少年發(fā)病的糖尿病和耳聾。此病具有發(fā)病年齡不定，程度不一，累及多器官和母系遺傳特點(diǎn)。遺傳基礎(chǔ)為mtDNA中tRNA亮氨酸(1eu)基因的3243位點(diǎn)發(fā)生A→G堿基置換。此病患者與MELAS綜合征的表型突變一致。

根據(jù)特定的癥狀和體征組合構(gòu)成的臨床綜合征、腦CT和MRI的一些特征性改變以及母性遺傳的家族史是提示線粒體疾病的重要的線索。肌肉活檢是診斷線粒體疾病的又一重要手段。有診斷價(jià)值的病理改變包括RRF、細(xì)胞色素氧化酶缺失和SSV。血和腦脊液內(nèi)乳酸和丙酮酸水平測(cè)定是篩選線粒體疾病重要的實(shí)驗(yàn)室檢查。

mtDNA分析是診斷線粒體疾病最可靠的方法，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)30種以上的mtDNA突變，采用多重PCR/等位特異性寡核苷酸探針斑點(diǎn)雜交和長(zhǎng)片段PCR方法可一次性檢測(cè)多個(gè)已知位點(diǎn)mtDNA突變。有些患者還可采用生物化學(xué)方法檢測(cè)線粒體生化的異常變化，這對(duì)深入探討本病諸如線粒體酶復(fù)合體活性的改變等有重要作用，但mtDNA分析不易推廣，需在有條件的分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。

線粒體腦肌病應(yīng)該做哪些檢查？

1.部分病人的血清CPK和(或)LDH水平升高，血乳酸和丙酮酸含量高于正常，血乳酸/丙酮酸比值升高(比值小于20為正常)，均有助于診斷。

2.血乳酸、丙酮酸最小運(yùn)動(dòng)量試驗(yàn)，即上樓梯運(yùn)動(dòng)5min后測(cè)定血乳酸、丙酮酸含量，出現(xiàn)含量增高及比值異常的陽(yáng)性率高，對(duì)診斷更為敏感。

1.肌電圖 針極肌電圖多數(shù)呈肌原性損害特征。

2.骨骼肌活檢

(1)冰凍切片以改良的Gomori三色染色，在肌膜下或肌纖維內(nèi)可見(jiàn)不規(guī)則紅色顆粒狀改變，稱破碎紅纖維(RRF)，系異常線粒體堆積的一種表現(xiàn)。

(2)在電鏡下可見(jiàn)線粒體數(shù)量增多，形態(tài)不一，有巨大線粒體，線粒體嵴排列紊亂，線粒體內(nèi)可見(jiàn)結(jié)晶狀、板層狀包涵體，并有大量脂滴及糖原顆粒堆積。

(3)骨骼肌呼吸鏈酶復(fù)合體活性測(cè)定可發(fā)現(xiàn)有異常。

3.外周血或骨骼肌組織mtDNA分析 可發(fā)現(xiàn)基因缺陷。

線粒體腦肌病容易與哪些疾病混淆？

對(duì)單純性線粒體肌病應(yīng)注意與脂質(zhì)沉積性肌病、糖原貯積病、多發(fā)性肌炎及肌營(yíng)養(yǎng)不良癥相鑒別;有眼外肌癱瘓者應(yīng)與重癥肌無(wú)力及癌性眼肌病相鑒別;肌痛較明顯者，類似多發(fā)性肌炎;肌無(wú)力帶有發(fā)作性者，又似周期性癱瘓，需注意鑒別;其他各種綜合征如MELAS及MERRF等，均應(yīng)和與其臨床表現(xiàn)相似的疾病謹(jǐn)慎區(qū)別。

及時(shí)進(jìn)行肌活檢等檢查，有助于確診。

線粒體腦肌病可以并發(fā)哪些疾病？

隨病情發(fā)展，可以出現(xiàn)多樣的癥狀體征(詳見(jiàn)本病臨床表現(xiàn))。

線粒體腦肌病應(yīng)該如何預(yù)防？

遺傳病治療困難，療效不滿意，預(yù)防顯得更為重要。預(yù)防措施包括避免近親結(jié)婚，推行遺傳咨詢、攜帶者基因檢測(cè)及產(chǎn)前診斷和選擇性人工流產(chǎn)等，防止患兒出生。

線粒體腦肌病治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

對(duì)于線粒體疾病，目前尚無(wú)特別有效的治療措施。一般可采用：

1.輔酶Q10，肌內(nèi)注射或口服。

2.大劑量B族維生素，如維生素Bl、維生素B2、維生素B6等可改善癥狀。

3.能量制劑，如三磷腺苷(ATP)、輔酶A等。

4.二氯乙酸鈉，12.5～100mg/(kg·d)，口服。

5.呼吸鏈酶復(fù)合體Ⅱ+Ⅲ缺陷，可用維生素K3加維生素C治療。

(二)預(yù)后

不同類型預(yù)后不同，病程長(zhǎng)短不一(參見(jiàn)臨床表現(xiàn))。對(duì)癥治療可提高患者生活質(zhì)量。