本病是一種亞急性的家族性TSE,臨床上以治療無(wú)效的頑固失眠、自主神經(jīng)機(jī)能失調(diào)和運(yùn)動(dòng)體征為特征，組織病理學(xué)以丘腦前腹側(cè)和背內(nèi)側(cè)神經(jīng)核選擇性萎縮為特征。早先，該病與家族性CJD混同。1986年，意大利Bologna大學(xué)醫(yī)學(xué)院Lugaresi等首先報(bào)道并詳細(xì)描述了本病的第一個(gè)病例，命名為致死性家族性失眠癥。從此，人朊病毒病增加了一個(gè)新成員。

致死性家族性失眠癥是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

致死性家族性失眠病(fatal familial insomnia，F(xiàn)FI)是最近被確認(rèn)的家族性人類prion疾病。

PrP基因突變

FFI是常染色體顯性遺傳性疾病，與129Met 178Asn單元型相關(guān)聯(lián)。已證實(shí)無(wú)親緣關(guān)系的5個(gè)家族的17例FFI病人有PRNP 178密碼子突變，該密碼子的單一等位基因的Asp被Asn替代(178Asn)。另外，F(xiàn)FI病人PRNP基因129密碼子Met/Val多態(tài)性也明顯分布不勻。這種多態(tài)性在正常白種人群體中的分布是Met/Met 0.37、Met/Va10.51、Va1/Va10.12;而在FFI患者中則是Me/Met 0.82、Met/Val 0.18、Val/Va10。進(jìn)一步分析還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)FI病人PRNP突變等位基因的129密碼子都是Met。

可傳遞給小鼠

本病可傳遞給小鼠，但成功率比其他朊病毒病低。1986年發(fā)現(xiàn)本病后即試圖將它傳遞給實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，曾用數(shù)例病人的腦勻漿接種多種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，包括18種非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物，均以失敗告終。1995年8月，日本學(xué)者立石潤(rùn)等和英國(guó)學(xué)者Collinge等幾乎同時(shí)報(bào)道感染小鼠獲得成功。

立石潤(rùn)等以1例FFI病人的丘腦勻漿腦接種19只NZW品系小鼠。該病人PrP基因密碼子51和91間具24bp缺失，屬于1992年Bosque等報(bào)道的FFI家族。同時(shí)以具有相同24bp缺失但無(wú)PrPsc癡呆病人的腦額葉皮質(zhì)勻漿接種24只NZW小鼠作對(duì)照。實(shí)驗(yàn)組19只小鼠，1只于接種后不久、1只于接種218天死亡。14只于接種后397506天間發(fā)病，呈現(xiàn)海綿狀腦病的典型癥狀，余3只觀察620天仍健活。組織病理學(xué)檢查，接種后218天死亡的1只小鼠無(wú)神經(jīng)病理變化，但丘腦有極少量PrPsc沉淀;14只臨床發(fā)病小鼠具有海綿狀變性、星形細(xì)胞增生、神經(jīng)元喪失以及PrPsc沉淀等特征病變。FFI接種小鼠臨床表現(xiàn)和神經(jīng)病理變化與CJD接種小鼠幾無(wú)區(qū)別，只是丘腦PrPsc沉淀較其他人朊病毒病的原代接種小鼠顯著。對(duì)照組在觀察期內(nèi)不同時(shí)間死亡或撲殺5只。檢查既無(wú)海綿狀變性等病變也無(wú)PrPsc沉淀，另19只觀察620天仍健活。Collinge等以兩例FFI病人的腦勻漿分別腦內(nèi)接種兩系表達(dá)人PrP的轉(zhuǎn)基因小鼠——Tg110和Tg152。Tg110和Tg152人PrP的表達(dá)水平不同，分別是正常人腦表達(dá)水平的50%和200%。接種的病人腦勻漿的各組轉(zhuǎn)基因小鼠均有1只或1只以上發(fā)病，Tg152感染的發(fā)病率較高;潛伏期為438～641天，從出現(xiàn)神經(jīng)癥狀的至瀕死期(撲殺)的病程為19天，平均3.8±1.1天。對(duì)照轉(zhuǎn)基因小鼠觀察700天仍健活。組織病理學(xué)檢查，病鼠皮質(zhì)、深部灰質(zhì)和白質(zhì)呈現(xiàn)神經(jīng)元海綿狀空泡化，星形細(xì)胞彌漫性增生，對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白免疫細(xì)胞化學(xué)染色著色明顯增強(qiáng)，淀粉樣蛋白沉淀剛果紅染色和PrP免疫組織化學(xué)染色全為陰性;年齡匹配的轉(zhuǎn)基因小鼠的對(duì)照腦則僅顯示老年性變化。以FFI接種鼠腦勻漿作免疫印跡，無(wú)論是用對(duì)人PrP特異的單抗3F4還是用對(duì)人和小鼠均可起反應(yīng)的多抗R073，所有被檢小鼠均為陰性;而在相同條件下檢查CJD接種的轉(zhuǎn)基因小鼠則為陽(yáng)性。PrP檢測(cè)陰性提示小鼠發(fā)病可能不是PrP的直接神經(jīng)毒性作用，而更可能是正常PrP機(jī)能喪失所致。

FFI患者腦內(nèi)PrPsc的水平低

FFI患者的腦勻漿中含PrPsc，但水平比CJD等朊病毒病低。Medori等檢查5例，4例陽(yáng)性。以蛋白酶K處理后作Westen印跡產(chǎn)生29和27kDa 2個(gè)主要片斷，而散發(fā)性CJD則恒產(chǎn)生29、25和21kDa 3個(gè)主要片斷。Monar等報(bào)告，F(xiàn)FI產(chǎn)生28和26kDa 2個(gè)主要片斷，底片長(zhǎng)時(shí)間曝光后另可見(jiàn)一19kDa的次要片斷。FFI PrPsc的模式是否也和其他家族性朊病毒病不同、即為FFI所獨(dú)有，尚有待研究確定。其抗蛋白酶PrP的量似乎與病程相關(guān)，而和各腦區(qū)病損的嚴(yán)重程度無(wú)關(guān);因?yàn)樗贔FI病人的丘腦中的量并不顯著高于其他腦區(qū)，而在1例丘腦無(wú)組織學(xué)病損患者的基底神經(jīng)節(jié)內(nèi)卻大量存在。

(二)發(fā)病機(jī)制

本病的組織病理學(xué)以丘腦萎縮為主。丘腦前腹側(cè)和背內(nèi)側(cè)核恒嚴(yán)重受侵，丘腦中央內(nèi)側(cè)核和枕核也經(jīng)常受害，其他丘腦神經(jīng)核是否受累則變化不定。皮質(zhì)通常顯示極輕度至中度的星形神經(jīng)膠質(zhì)增生，且累及深層，并延伸至淺在的白質(zhì)。被檢病例中。只兩例見(jiàn)廣布的海綿層水腫，這兩例病程較長(zhǎng)(2532個(gè)月)，也具有周期性的EEG;一例病程13周的病人灶性海綿層水腫局限于海馬回下腳。下橄欖體常嚴(yán)重萎縮，小腦皮質(zhì)則僅呈極輕度至中度的萎縮。其他腦區(qū)一般正常。受檢的14例中，4例基底神經(jīng)節(jié)有極輕度的神經(jīng)膠質(zhì)增生，1例上丘有中度神經(jīng)膠質(zhì)增生。

致死性家族性失眠癥有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

一般的說(shuō)，病初有三種不同的表現(xiàn)：①睡眠障礙，通常病人自訴失眠、睡眠期間激動(dòng)、多夢(mèng);②運(yùn)動(dòng)體征，如構(gòu)音障礙和共濟(jì)失調(diào);③記憶障礙。隨著疾病的發(fā)展，病人呈現(xiàn)FFI的全部癥狀，涉及運(yùn)動(dòng)、內(nèi)分泌和自主神經(jīng)等系統(tǒng)。具體如下：

1.睡眠和失眠 進(jìn)行性失眠，失眠日益增重，這已在接受多導(dǎo)睡眠描記法(polysomnography)或通宵EEG記錄檢查的4個(gè)家族的8例病人得到證明。用安定和巴比妥酸鹽等安眠藥治療無(wú)效。病人還呈現(xiàn)進(jìn)行性的似夢(mèng)中狀態(tài)和幻覺(jué)，病末期呈木僵和昏睡狀態(tài)。

2.識(shí)別機(jī)能 勞動(dòng)記憶，注意力和視運(yùn)動(dòng)(visumotor)功能受損，但仍保持球智力(global intelligence)。

3.自主神經(jīng)系統(tǒng) 病人呈現(xiàn)多汗、心動(dòng)過(guò)速、發(fā)熱、高血壓和不規(guī)則呼吸。

4.運(yùn)動(dòng)系統(tǒng) 構(gòu)音障礙進(jìn)行性增重，直至口齒不清。另呈現(xiàn)咽下困難、共濟(jì)失調(diào)、自發(fā)性和激發(fā)性肌陣攣、反射亢進(jìn)和Babinski征。

5.內(nèi)分泌系統(tǒng) 促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)水平降低，皮質(zhì)醇和兒茶酚胺水平增高，生長(zhǎng)激素、催乳素和褪黑激素的24h節(jié)律異常。

1993年Gambetti等提出了如下的診斷標(biāo)準(zhǔn)：

1.常染色顯體性疾病，成年期發(fā)病，病程6～32個(gè)月。

2.呈現(xiàn)治療無(wú)效的頑固失眠癥、家族性自主神經(jīng)機(jī)能異常、記憶障礙、共濟(jì)失調(diào)和(或)肌陣攣、錐體束和錐體外束征。

3.129Met和178Asn單元型。

具備標(biāo)準(zhǔn)15中任何2項(xiàng)均可作FFI的可疑診斷。標(biāo)準(zhǔn)6兼有其他任何一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)即可確診FFI。

致死性家族性失眠癥應(yīng)該做哪些檢查？

外周血常規(guī)檢查正常

1.與深睡眠相關(guān)的EEG活動(dòng)減少或消失。

2.[18F]PET檢查，丘腦區(qū)代謝優(yōu)先減低。

3.EEG 睡眠期間：δ-活動(dòng)、睡眠梭形波、K復(fù)合體減少，甚至完全消失;快速眼運(yùn)動(dòng)(REM)相異常;覺(jué)醒期間：進(jìn)行性扁平的背景活動(dòng)，緩慢的活動(dòng)，不能產(chǎn)生藥物誘導(dǎo)的睡眠活動(dòng)[受檢的7例病人只2例見(jiàn)周期性峰活動(dòng)，這兩例病人病程長(zhǎng)，分別為25和32個(gè)月。腦皮質(zhì)廣布海綿狀層水腫(spongiosis)]。

4.陽(yáng)電子反射斷層攝影術(shù)(PET)掃描 檢4例，2例代謝減退(-36%)、實(shí)際上局限于丘腦前部;另2例代謝減退也存在于腦皮質(zhì)(特別是額葉和頂葉)(-40%)、海馬、基底神經(jīng)節(jié)和小腦，但均以丘腦為最嚴(yán)重。

5.PrPsc檢測(cè) 不同F(xiàn)FI家族間表現(xiàn)型的可變性。FFI是具有不同表現(xiàn)型和基因型的界定十分清楚的疾病。各FFI家族間本病表現(xiàn)型的可變性極小，PRNP基因型完全相同的病人(密碼子129為Met純合子)尤為明顯(表2)。然而，與FFI相似的表現(xiàn)型也可能和相似但不同的基因型相聯(lián)系。1992年Bosque等就報(bào)導(dǎo)過(guò)一個(gè)在密碼子82和91之間具有24bp中間缺失的家族。該家族的突變單元型與FFI相當(dāng)，129Met和178 Asn均在PRNP突變等位基因上，但另有一24bp缺失。遺憾的是，此家族表達(dá)的這種疾病的表現(xiàn)型不清楚。5例病人3例報(bào)告有失眠癥，但未作多導(dǎo)睡眠描記法檢查。[18F]氟去氧葡萄糖顯示腦皮質(zhì)代謝降低的嚴(yán)重程度略超過(guò)丘腦。組織病理學(xué)檢查結(jié)果也與這一發(fā)現(xiàn)相符，腦皮質(zhì)病損明顯比丘腦嚴(yán)重，但未檢查丘腦背內(nèi)側(cè)核;腦皮質(zhì)顳葉PrPsc量多于丘腦。

致死性家族性失眠癥容易與哪些疾病混淆？

和CJD一樣，除致死性家族性失眠癥外，也可能有散發(fā)性致死性失眠癥存在。

1988年，Mizusawa等報(bào)道了一例散發(fā)性致死性失眠癥?；颊?7歲。男性，生前有30個(gè)月的失眠癥、癡呆、肌陣攣、共濟(jì)失調(diào)、夜間激動(dòng)和自主神經(jīng)機(jī)能障礙病史。組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)丘腦前背側(cè)、背內(nèi)側(cè)、背外側(cè)核和枕核嚴(yán)重萎縮，腦皮質(zhì)輕度海綿層水腫，小腦皮質(zhì)內(nèi)有散在的‘torpedoes’，橄欖體神經(jīng)元喪失嚴(yán)重。最近對(duì)此病例作PrPSC檢查和PRNP基因分析，PrPSC檢查陽(yáng)性，但PRNP無(wú)突變。1939～1975年間，Stem等、Schulman等、Garcin等和Martin等曾以丘腦萎縮或丘腦型CJD的病名報(bào)導(dǎo)過(guò)一些病例，這些病例也可能是散發(fā)性致死性失眠癥。

致死性家族性失眠癥可以并發(fā)哪些疾病？

并發(fā)腦萎縮。

致死性家族性失眠癥應(yīng)該如何預(yù)防？

鑒于朊毒體病尚無(wú)有效治療，做好預(yù)防極為重要。目前尚無(wú)疫苗保護(hù)易感人群。

1.控制傳染源 屠宰朊毒體病病畜及可疑病畜，并對(duì)動(dòng)物尸體妥善處理。有效的殺滅朊毒體方法包括焚化、高壓消毒132℃持續(xù)1h、5%次氯酸鈣或1mol/L氫氧化鈉60min浸泡等;限制或禁止在疫區(qū)從事血制品以及動(dòng)物材料來(lái)源的醫(yī)用品的生產(chǎn);朊毒體病及任何神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病患者、曾接受器官提取人體激素治療者、有朊毒體病家族史者和在疫區(qū)居住過(guò)一定時(shí)間者，均不可作為器官、組織及體液的供體;對(duì)遺傳性朊毒體病家族進(jìn)行監(jiān)測(cè)，予遺傳咨詢和優(yōu)生篩查。

2.切斷傳播途徑 革除食用人體組織陋習(xí)，不食用朊毒體病動(dòng)物肉類及制品，不以動(dòng)物組織飼料喂養(yǎng)動(dòng)物，醫(yī)療操作嚴(yán)格遵守消毒程序，提倡使用一次性神經(jīng)外科器械。

致死性家族性失眠癥治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

對(duì)癥及支持治療可減輕癥狀，改善生活質(zhì)量，但至今尚無(wú)有效的病原治療。有報(bào)道認(rèn)為剛果紅、二甲基亞砜、酚噻嗪、氯丙嗪、分支多胺、磷脂酶C、抗朊毒體抗體及寡肽等可能對(duì)延緩病情有一定作用，但效果及適用性有待證實(shí)。

(二)預(yù)后

預(yù)后極差，已知病例無(wú)一例外均告死亡。