真性紅細(xì)胞增多癥(簡(jiǎn)稱真紅)是一種克隆性以紅細(xì)胞增多為主伴有白細(xì)胞、血小板增多的慢性骨髓增生性疾病，總血容量絕對(duì)增多，血液粘稠，臨床表現(xiàn)皮膚紅紫、頭昏、頭暈、頭痛、高血壓、肝脾腫大，嚴(yán)重患者可出現(xiàn)血管、神經(jīng)并發(fā)癥出血、梗塞等。

真性紅細(xì)胞增多癥是由什么原因引起的？

1.PV是一種多能干細(xì)胞疾病根據(jù)干細(xì)胞增殖分化理論，干細(xì)胞的異?？芍苯訉?dǎo)致各系造血細(xì)胞的異常。由于PV在外周血表現(xiàn)為全血細(xì)胞增多，在骨髓組織學(xué)上表現(xiàn)為三系細(xì)胞增生，故在50年代人們就推測(cè)PV為干細(xì)胞疾患。1976年，Adamson等對(duì)兩名PV的婦女進(jìn)行了葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)同功酶分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其皮膚成纖維細(xì)胞、淋巴細(xì)胞含有兩型G-6-PD同功酶(GdA/GdB)，而外周紅細(xì)胞、粒細(xì)胞、血小板均只含相同的A型G-6-PD(GdA)。這表明它們來源于A型同功酶的干細(xì)胞，從而證實(shí)了PV是干細(xì)胞疾患的推斷。應(yīng)用Southem雜交和PCR等分子生物學(xué)技術(shù)，采用X連鎖基因多態(tài)性和滅活式樣分析，進(jìn)一步肯定了上述結(jié)論，發(fā)現(xiàn)約80%女性PV患者其外周血中性粒細(xì)胞為單克隆性，而T淋巴細(xì)胞為多克隆。

2.PV的細(xì)胞和分子水平缺陷在半固體培養(yǎng)基中，PV患者骨髓細(xì)胞培養(yǎng)能形成自發(fā)性的CFU-E和BFU-E集落，而正常人和繼發(fā)性細(xì)胞增多癥患者均無或很少有自發(fā)性集落形成。且與繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥不同，PV患者血漿及尿中的促紅細(xì)胞生長(zhǎng)素(EPO)水平不增高，因此人們推測(cè)可能與EPO)信號(hào)傳導(dǎo)途征異常，也許是EPO受體(EPO-R)本身異常有關(guān)，但對(duì)PV患者EPOY-R結(jié)構(gòu)的研究表明PV患者并無EPO-R基因結(jié)構(gòu)異常。最近研究發(fā)現(xiàn)PV系祖細(xì)胞對(duì)EPO、胰島素樣生長(zhǎng)因子1(1GF-1)高度敏感，從而導(dǎo)致了紅系細(xì)胞的不可控制的產(chǎn)生。PV患者隨著病程進(jìn)展，骨髓中纖維母細(xì)胞不斷增多是對(duì)巨核細(xì)胞釋放的血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)反應(yīng)性增殖的結(jié)果，Pv本身并不累及纖維母細(xì)胞。

3.大系列的PV細(xì)胞遺傳學(xué)研究表明約40%的患者有染色體核型異常，初診時(shí)常見異常有del(20)(q11)、+8和+9，這些異?？梢娪赑V病程的始終，對(duì)臨床表現(xiàn)和病程影響很少，可能與疾病本身有關(guān)。目前認(rèn)為與PV可能相關(guān)的染色體異常還有del(1)(P11) 、del(3)(P11;p14)、t(1;6)(q11;p21)和t(1;9)(q19;q14)。由于del(20)(q11)是PV最為常見的染色體異常，人們正在就此著手尋找PV的發(fā)病靶基因，現(xiàn)已確定一個(gè)共同缺失片段并已構(gòu)建跨越此片段的人工酵母染色體，此工作正在進(jìn)一步研究之中。

在歐洲血統(tǒng)猶太人中發(fā)現(xiàn)的家族性PV，表明PV可能存在有遺傳易感因素。此外有人認(rèn)為PV是受Friend病毒變種“紅細(xì)胞增生性病毒”感染所致，將含有這種病毒的小鼠脾濾過液注射入正常的小白鼠體內(nèi)，可引起紅細(xì)胞容量增多和脾腫大，但在人類還未得到充分證實(shí)。

(一)發(fā)病原因

本病的病因尚不清楚。大多數(shù)病人的血漿和尿中EPO水平不但不增加，反而顯著減少。細(xì)胞培養(yǎng)顯示PV患者紅系祖細(xì)胞EPO受體的數(shù)目、親和力和表達(dá)與正常人無差異，對(duì)編碼EPO基因進(jìn)行序列分析也未發(fā)現(xiàn)異常，上述結(jié)果顯示該病的發(fā)病無EPO受體這一環(huán)節(jié)。近代研究表明PV不是正常干細(xì)胞的過度增生，而是由單一細(xì)胞起源的異?？寺⌒栽鲋乘隆?

(二)發(fā)病機(jī)制

骨髓紅細(xì)胞系顯著增生導(dǎo)致外周血細(xì)胞容量增多的發(fā)病機(jī)制可能與下列因素有關(guān)。

1.“內(nèi)生性”紅細(xì)胞克隆的形成 骨髓體外進(jìn)行干細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)，正常骨髓細(xì)胞形成晚期紅系祖細(xì)胞集落(CFU-E)需要在培養(yǎng)基中加EPO，而PV患者的骨髓細(xì)胞不加入EPO即能生長(zhǎng)，提示本病患者這種不依賴EPO生成的紅細(xì)胞克隆具有“腫瘤”性質(zhì)。如果PV患者的骨髓培養(yǎng)也另外加入EPO，則在形成的CFU-E中，既有PV的細(xì)胞，又有正常紅細(xì)胞，說明PV患者體內(nèi)除PV細(xì)胞克隆外，尚殘留正常干細(xì)胞，但其增殖受到PV克隆的抑制。目前認(rèn)為PV的異常克隆是從單一細(xì)胞起源，持續(xù)增生，具有優(yōu)勢(shì)抑制正常克隆，同時(shí)具有細(xì)胞遺傳學(xué)不穩(wěn)定性，臨床上可發(fā)現(xiàn)PV轉(zhuǎn)化為急性白血病的病例。

2.紅系祖細(xì)胞對(duì)EPO敏感性增強(qiáng) PV患者及正常人的骨髓細(xì)胞做干細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)，加入相同濃度EPO，PV患者早期紅系祖細(xì)胞集落(BFU-E)和CFU-E數(shù)均比正常人顯著增多，亦比患者不加EPO時(shí)生長(zhǎng)CFU-E明顯增多。當(dāng)培養(yǎng)中加入EPO抗體后，PV患者CFU-E生成數(shù)即減少。上述結(jié)果提示PV患者紅系祖細(xì)胞對(duì)EPO的敏感性增強(qiáng)，這也是導(dǎo)致紅細(xì)胞增多的原因之一。

3.多能干細(xì)胞水平增殖異常 正常紅細(xì)胞含A型和B型2種葡萄糖6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)的同工酶，而PV患者的紅、粒細(xì)胞和血小板僅含A型一種，而成纖維細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中仍含A、B二型G-6-PD同工酶，說明本病是起源于同一多能干細(xì)胞水平的單一克隆性疾病。

4.細(xì)胞凋亡的異常 有研究發(fā)現(xiàn)PV患者有核紅細(xì)胞生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于正常人，PV集落對(duì)IL-3，SCF都高度敏感，而這些因子均能延緩紅系祖細(xì)胞發(fā)生凋亡。細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)PV患者和正常對(duì)照在缺乏細(xì)胞因子的培養(yǎng)條件下均發(fā)生細(xì)胞凋亡，但PV患者的細(xì)胞凋亡少于正常對(duì)照，這種差異可能與PV患者bcl-2高表達(dá)有關(guān)。

5.其他 另有實(shí)驗(yàn)提示PV患者血清中可能有一種糖蛋白，能刺激紅細(xì)胞生成，對(duì)粒細(xì)胞和血小板也有刺激作用，稱為骨髓刺激因子。此因子的抗原性與：EPO不同，但需要少量EPO參與才能起作用。其性質(zhì)有待進(jìn)一步研究。

真性紅細(xì)胞增多癥有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

本病起病隱匿，常有數(shù)月至數(shù)年的無癥狀期，常在血常規(guī)檢查時(shí)被發(fā)現(xiàn)。有的病例在出現(xiàn)血栓形成和出血癥狀后才明確診斷。很多癥狀和體征與血容量和血液黏滯度增高有關(guān)。最早出現(xiàn)的癥狀常為血液循環(huán)障礙和神經(jīng)系統(tǒng)方面的有關(guān)癥狀。主要臨床表現(xiàn)有以下幾個(gè)方面。

1.皮膚改變 有特征性。表現(xiàn)為皮膚變紅，特別是顏面、頸部和肢端部位。黏膜充血，呈淡藍(lán)色。Osler描述其癥狀為“夏日如玫瑰紅，冬日如靛青藍(lán)”。常見毛細(xì)血管擴(kuò)張，齒齦出血和鼻衄。也見皮膚發(fā)紺、紫癜、瘀點(diǎn)、含鐵血黃素沉積，酒渣和匙形甲。50%患者患有水源性瘙癢?？捎摄逶』蛄茉〈侔l(fā)引起瘙癢，灼熱或刺癢感。通常持續(xù)30～60min，與水溫?zé)o關(guān)。也可發(fā)生與水無關(guān)的瘙癢。血中和皮膚中組胺增高。

2.神經(jīng)系統(tǒng) 頭痛最為常見，50%病人均有此表現(xiàn)，可伴頭昏、眩暈和耳鳴、疲乏、健忘、肢體麻木、多汗等。嚴(yán)重者可出現(xiàn)盲點(diǎn)、復(fù)視和視力模糊等視覺異常。也可有心絞痛和間歇性跛行。少數(shù)患者以腦血管意外為首發(fā)表現(xiàn)就診。該組癥狀主要是因紅細(xì)胞數(shù)增加、全血容量增多和血黏度增高而導(dǎo)致的血管擴(kuò)張、血流緩慢淤滯和組織缺氧引起的。

3.出血 發(fā)生率<10%，主要是由于血管充血、血管內(nèi)膜損傷、血小板第3因子減少等，血小板功能紊亂及凝血機(jī)制異常導(dǎo)致出血傾向。常見為鼻出血、牙齦出血和皮膚黏膜上的淤點(diǎn)和淤斑。也可表現(xiàn)消化道出血，拔牙后出血、月經(jīng)量多等。

4.組胺增高的表現(xiàn) 本癥伴顆粒細(xì)胞增加，嗜堿粒細(xì)胞也增多，后者富含組胺。組胺釋放增加可致消化性潰瘍，故本病患者消化性潰瘍發(fā)生率為10%～16%，較正常人高4～5倍，潰瘍所致的上消化道大出血多見，可威脅生命。皮膚瘙癢也常見，40%發(fā)生在熱水浴之后，10%可伴蕁麻疹。

5.其他 本病因骨髓細(xì)胞過度增殖，使核酸代謝過高，血液尿酸濃度升高，少數(shù)病人可發(fā)生尿酸腎病，表現(xiàn)為尿結(jié)石和腎絞痛或痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎癥狀。有些病人可發(fā)生膽結(jié)石、阻塞性黃疸和膽絞痛。最常見的體征是多血引起的面部、鼻、耳、唇、手掌和結(jié)膜充血，呈絳紅色，如酒醉狀。視網(wǎng)膜和口腔黏膜也顯示充血。約70%以上患者動(dòng)脈血壓升高。約75%以上的患者可有脾臟腫大，通常為中、重度腫大，與繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥有一定的鑒別診斷意義。約40%患者可能有肝大，隨疾病的發(fā)展，腫大逐漸明顯。

【診斷標(biāo)準(zhǔn)】

診斷PV的最主要依據(jù)是紅細(xì)胞增多、白細(xì)胞增高、血小板增多和脾腫大，大部分患者在就診時(shí)僅有上述特征中的兩條或三條，部分患者甚至僅有紅細(xì)胞增多，偶爾只有血小板增多或白細(xì)胞增多或脾腫大，因此有時(shí)PV診斷很難確立。1975年P(guān)V研究組(PVSC)提出了”診斷標(biāo)準(zhǔn)，但診斷標(biāo)準(zhǔn)提出已有20余年，此間對(duì)其中某些內(nèi)容有了一些新的認(rèn)識(shí)，因此不斷有作者對(duì)其進(jìn)行補(bǔ)充和修訂。

由于PV迄今仍為排除性診斷，只有在排除繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥(secondary polycythemia)和相對(duì)紅細(xì)胞增多癥(apparent polycythemia)后方可確診，其鑒別診斷要點(diǎn)見下表。有關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查可分二個(gè)階段進(jìn)行：第一階段包括全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、尿常規(guī)、血清鐵蛋白、VitB12和葉酸水平分析，肌苷、肝功能實(shí)驗(yàn)、血象分析、COHb、腹部超聲檢查，在排除了常見繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥以后，進(jìn)行第二階段檢查，包括骨髓活檢、染色體核型分析、血清EPO水平測(cè)定、氧離曲線、肺功能實(shí)驗(yàn)、胸部X片、心電圖等以進(jìn)一步鑒別和確診。

指標(biāo)PV繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥相對(duì)性紅細(xì)胞增多癥

脾腫大有無無

白細(xì)胞增多有無無

血小板增多有無無

腎上腺素誘導(dǎo)的血小板第一波異常有無無

紅細(xì)胞容積增高增高正常

動(dòng)脈血氧飽和度正常減低ㄍ正常正常

血清維生素B12增高正常正常

中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶增高正常正常

骨髓全髓高度增生紅系高度增生正常

EPO水平減低增高正常

自發(fā)性CFU-E生長(zhǎng)有無無

根據(jù)皮膚改變特征性，血液細(xì)胞學(xué)檢查的紅細(xì)胞絕對(duì)增加，紅細(xì)胞壓積55%～80%。白細(xì)胞和血小板亦增多。即可診斷。1986年國(guó)際PV研究組(PVSG)制定的標(biāo)準(zhǔn)，簡(jiǎn)便易行，可供臨床參考和借鑒。另外，國(guó)內(nèi)根據(jù)具體情況也制定了相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)。

1.PVSG標(biāo)準(zhǔn)

(1)A類標(biāo)準(zhǔn)：①紅細(xì)胞容量增加(51Cr紅細(xì)胞標(biāo)記法)：男性≥36ml/kg，女性≥32ml/kg。②動(dòng)脈血氧飽和度≥0.92。③脾大。

(2)B類標(biāo)準(zhǔn)：①血小板計(jì)數(shù)>400×109/L。②白細(xì)胞計(jì)數(shù)>12×109/L(無發(fā)熱、感染狀態(tài))。③中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶積分增高(>100，無發(fā)熱、感染狀態(tài))。④血清維生素B12增高>666pmol/L或未飽和維生素B12結(jié)合力增高>1628pmol/L。

凡符合上述A類①+②+③，或A類①+②再加B類中任何2項(xiàng)，則可診斷。

2.國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)我國(guó)具體情況，國(guó)內(nèi)制訂PV診斷標(biāo)準(zhǔn)：

(1)臨床表現(xiàn)：①皮膚、黏膜絳紅色;②脾大;③高血壓或病程中有血栓史。

(2)實(shí)驗(yàn)室檢查：

①血紅蛋白及紅細(xì)胞計(jì)數(shù)增加(男性血紅蛋白>180g/L，紅細(xì)胞>6.5×1012/L，女性分別>170g/L及6.0×1012/L)。

②血細(xì)胞容量絕對(duì)值增加，51Cr標(biāo)記法紅細(xì)胞容量男性>39ml/kg，女性>27ml/kg。

③血細(xì)胞比容增高，男性≥0.54，女性≥0.50。

④無感染及其他原因引起白細(xì)胞計(jì)數(shù)多次>11.0×109/L。

⑤血小板計(jì)數(shù)多次>300×109/L。

⑥外周血中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶(NAP)積分>100。

⑦骨髓象示增生明顯活躍或活躍，粒、紅與巨核細(xì)胞系均增生，尤以紅系細(xì)胞為顯著。

(3)能除外繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥。

(4)能除外相對(duì)性紅細(xì)胞增多癥。

診斷真性紅細(xì)胞增多癥可有兩種方法，最好采用A法，確無條件測(cè)紅細(xì)胞容量時(shí)，則采用B法。

A法：具有上述(1)類中任何2項(xiàng)，加(2)類中第①、②項(xiàng)，再加(3)類即可診斷本病。

B法：具有(1)類中第①、②項(xiàng)加(2)類中第①項(xiàng)(標(biāo)準(zhǔn)改為男性多次血紅蛋白≥200g/L，女性≥190g/L)，尚需具備第(2)類第③～⑦項(xiàng)中任何4項(xiàng)，再加上(3)、(4)類，方可診斷本病。

真性紅細(xì)胞增多癥應(yīng)該做哪些檢查？

【實(shí)驗(yàn)室檢查】

外周血主要表現(xiàn)為紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞壓積、紅細(xì)胞容量和血紅蛋白增高，紅細(xì)胞壓積男性>60%，女性>55%的患者常為紅細(xì)胞容量絕對(duì)值增高，因此，這些患者可以不做紅細(xì)胞容量檢查。約50%的患者同時(shí)有白細(xì)胞和血小板增高。早期患者紅細(xì)胞常表現(xiàn)為缺鐵的形態(tài)特征，為小細(xì)胞低色素，晚期常為骨髓纖維化特征，可有9-著的大、小不均和淚滴狀紅細(xì)胞。晚期患者可見中、晚幼粒細(xì)胞，約2/3的患者可出現(xiàn)嗜堿粒細(xì)胞增高，外周血涂片中?？梢娋薮笱“?，骨髓檢查常為三系高度增生，可有網(wǎng)狀纖維增生。中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶水平約70%的患者增高，40%的患者血清Vit B12濃度增高，70%的患者血清Vit B12結(jié)合蛋白增高，大部分患者尿酸和組胺水平增高，動(dòng)脈PO常較正常人低。全血粘度常增高。血清EPO水平減低或?yàn)檎５椭怠T、aPT和纖維蛋白原正常.血小板計(jì)數(shù)>1000X109/L的患者可出現(xiàn)類似II型VWD的獲得性VWD，表現(xiàn)為出血時(shí)間延長(zhǎng)，ⅧC：VWF正常，瑞斯托霉素輔助因子活性減低，大的VWF多聚體數(shù)減低或缺如。部分患者有抗凝血酶Ⅲ、蛋白C和蛋白S缺乏。

1.紅細(xì)胞

(1)紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和血紅蛋白增高：多次檢驗(yàn)紅細(xì)胞均>6.5×1012/L(男性)或>6.0×1012/L(女性);血紅蛋白>180g/L(男性)或>170g/L(女性)。

(2)血細(xì)胞比容增高：男性≥54%，女性≥50%?；颊叱Ｔ?5%～80%。

(3)用51Cr標(biāo)記法測(cè)定血細(xì)胞容量大于正常值：男性>36ml/kg，女性>32ml/kg。

(4)紅細(xì)胞形態(tài)改變：紅細(xì)胞形態(tài)隨疾病發(fā)展而變化，早期紅細(xì)胞形態(tài)大多正?；蜉p度大小不均，當(dāng)疾病發(fā)展出現(xiàn)脾臟高度腫大伴活躍髓外造血時(shí)，外周血出現(xiàn)有核紅細(xì)胞、紅細(xì)胞大小、形態(tài)不等，可見橢圓、淚滴樣紅細(xì)胞和嗜堿點(diǎn)彩樣紅細(xì)胞。

(5)紅細(xì)胞壽命：隨疾病進(jìn)度而不同，病初正?；蜉p度縮短，晚期由于脾臟的髓外造血及單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)功能增強(qiáng)，紅細(xì)胞壽命可縮短。

2.粒細(xì)胞 約2/3患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)呈中度增高，多在(12～25)×109/L，常有核左移，65%左右病人嗜堿性粒細(xì)胞絕對(duì)值增高。中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶積分大多增高，而繼發(fā)性紅細(xì)胞增多患者積分一般均正常。

3.血小板及凝血功能 血小板計(jì)數(shù)大多高于正常，大多在(400～800)×109/L?？梢婓w積增大、畸形血小板和巨核細(xì)胞碎片。血小板壽命輕度縮短，其黏附、聚集及釋放功能均減低，而出血時(shí)間、凝血酶原時(shí)間、部分凝血活酶時(shí)間及纖維蛋白原含量一般正常。

4.血容量及血液黏滯度 血漿容量一般正?；蛏詼p，總血容量增多及紅細(xì)胞容量增多。血液粘滯度增高，可達(dá)正常人的5～8倍。

5.骨髓象

(1)涂片幾乎均顯示細(xì)胞高度增生，脂肪顆粒減少，紅、粒、巨核三系均增生，以紅系最為顯著，巨核細(xì)胞不僅數(shù)量增多而且形態(tài)增大。

(2)鐵染色顯示細(xì)胞內(nèi)外鐵降低甚至消失，推測(cè)與慢性隱匿出血或鐵利用增加、貯存鐵減少有關(guān)。

(3)疾病晚期，可由于合并骨髓纖維細(xì)胞增生而呈“干抽”現(xiàn)象，骨髓活檢比涂片檢查更有助于判斷骨髓纖維化的并發(fā)癥，用網(wǎng)狀纖維染色法，可以證實(shí)10%～20%的患者有纖維組織增加。

6.染色體檢查 未治患者染色體異常為18%～26%，最多見的是非整倍體、假二倍體和多倍體。染色體異常大多是+8、+9及20q-。隨病程延長(zhǎng)，染色體異常發(fā)生率會(huì)逐漸升高，病期超過10年病人，染色體有異常者可達(dá)87%。PV初次診斷時(shí)，已發(fā)現(xiàn)有異常染色體克隆的患者生存時(shí)間比當(dāng)時(shí)染色體正常者短。

7.紅系祖細(xì)胞培養(yǎng) PV患者的紅系祖細(xì)胞在半固體培養(yǎng)基上可不加EPO而形成CFU-E，即內(nèi)源性CFU-E，如有PV患者紅系祖細(xì)胞的特點(diǎn)，可作為早期非典型病例的確診依據(jù)。

8.紅細(xì)胞生長(zhǎng)素測(cè)定 應(yīng)用放射免疫法測(cè)定患者血漿和尿中紅細(xì)胞生成素減少或缺如，與大多數(shù)繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥有明顯不同。

9.其他 絕大多數(shù)PV患者動(dòng)脈血氧飽和度在正常范圍 動(dòng)脈血氧飽和度>92%，有助于除外心肺疾患引起的繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥。血漿維生素B12結(jié)合力及維生素B12均增高 以前者更明顯。此與白細(xì)胞及幼稚粒細(xì)胞釋放的Ⅰ及Ⅲ型運(yùn)鈷胺素較多有關(guān)，這兩種蛋白均能結(jié)合維生素B12。上述兩者測(cè)定有助于將本病與繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥相鑒別，并可作為療效和疾病活動(dòng)指標(biāo)。40%患者診斷時(shí)有高尿酸血癥和高尿酸尿。60%未經(jīng)治療患者血尿中組胺升高，與血中嗜堿粒細(xì)胞增多有關(guān)。

1.骨髓活檢 表現(xiàn)為骨髓纖維化。

2.B超 示肝脾腫大，腎結(jié)石、膽結(jié)石。

3.根據(jù)病情選擇心電圖、胃腸鏡、X線、CT、MRI等檢查。

真性紅細(xì)胞增多癥容易與哪些疾病混淆？

應(yīng)與高原性紅細(xì)胞增多癥、嚴(yán)重心肺疾病、異常血紅蛋白病、某些腫瘤(腎上腺樣瘤、肝癌、腎癌等)、囊腫和血管異常引起的繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥鑒別。

1.繼發(fā)性和相對(duì)性紅細(xì)胞增多癥 繼發(fā)性紅細(xì)胞增多常見于下列兩類情況：一是組織缺氧或腎局部缺血缺氧所致EPO分泌增加，導(dǎo)致紅細(xì)胞代償性增多，可見于高山病、有右至左分流的先天性心臟病、慢性肺部疾病、高鐵血紅蛋白癥、吸煙引起的碳氧血紅蛋白過多癥等，患者的血氧飽和度大多降低。另一種是腎腫瘤及其他內(nèi)分泌性質(zhì)腫瘤自主分泌紅細(xì)胞生成素或紅細(xì)胞生成素樣物質(zhì)所致的紅細(xì)胞增多癥，見于腎母細(xì)胞瘤、肝癌、小腦瘤、間腦瘤、腎癌、子宮瘤等。相對(duì)性紅細(xì)胞增多癥是由于血漿容量減少，使紅細(xì)胞容量相對(duì)增多所致。其外周血紅細(xì)胞、血紅蛋白和血細(xì)胞比容增多，但全身血細(xì)胞容量正常，常見于脫水、燙傷等暫時(shí)性體液丟失及因吸煙、飲酒、焦慮和高血壓所致慢性相對(duì)性紅細(xì)胞增多(Gaisbock綜合征)。具體鑒別見表1。

2.慢性粒細(xì)胞性白血病(CML) PV患者常伴脾大和粒細(xì)胞升高，晚期外周血幼稚粒細(xì)胞可增多，故需與CML進(jìn)行鑒別。PV患者中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶積分升高，Ph1染色體和bcr/abl mRNA是陰性，而慢粒正好相反。近來研究發(fā)現(xiàn)慢粒病人也可自發(fā)CFU-E形成，故內(nèi)源性CFU-E不能用于鑒別PV和慢粒。

3.骨髓纖維化PV臨床表現(xiàn)有許多與骨髓纖維化相似之處 PV晚期也可繼發(fā)骨髓纖維化，兩者主要鑒別是病史和骨髓活檢，骨髓纖維化骨髓病理示纖維組織明顯增多，而PV主要表現(xiàn)為髓外造血現(xiàn)象，只有晚期才合并骨髓纖維化，且病變范圍小，程度較輕。

真性紅細(xì)胞增多癥可以并發(fā)哪些疾?。?

1.血管并發(fā)癥 其發(fā)生率20%～80%。意大利PV研究組報(bào)道1213例PV患者診斷前或隨訪中血栓發(fā)生率為40%。主要是由于高血容量和高黏滯血癥導(dǎo)致靜脈血栓和血栓性靜脈炎。也可發(fā)生在周圍動(dòng)脈、腦動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈，引起偏癱和心肌梗死等嚴(yán)重后果。血栓性靜脈炎伴栓塞主要發(fā)生在肺部，但腸系膜、肝、脾和門靜脈也可發(fā)生，可引起急腹癥。血細(xì)胞比容明顯升高，伴血小板、白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，年齡的增加和既往有血栓病史及反復(fù)靜脈放血是血栓形成的高危因素。

2.MDS 作為PV的并發(fā)癥已日漸引起人們的關(guān)注，那些：①標(biāo)準(zhǔn)治療后迅速脾大;②無明顯骨髓纖維組織增生;③骨髓極度活躍(<90%)伴髓系、紅系和巨核系三系增生異常;④外周血單核細(xì)胞計(jì)數(shù)>1×109/L，增生異常的髓系細(xì)胞極度浸潤(rùn)肝脾的患者，提示可能出現(xiàn)MDS。

真性紅細(xì)胞增多癥應(yīng)該如何預(yù)防？

本病屬于骨髓增殖性疾病，目前尚未有明確的預(yù)防措施。

真性紅細(xì)胞增多癥治療前的注意事項(xiàng)

【常規(guī)治療】

PV常常維持在多血癥期達(dá)數(shù)年之久，此后進(jìn)入“耗竭”期。

1、 多血癥期

多血癥期哈的治療目的是通過減少血細(xì)胞以改善癥狀，降低栓塞和出血并發(fā)癥。有些患者通過周期性靜脈放血而使紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和紅細(xì)胞壓積得到控制，而血小板和白細(xì)胞數(shù)需通過給予骨髓抑制性藥物方可得到控制，大部分患者需同時(shí)進(jìn)行上述兩種治療。PV常用治療手段的優(yōu)缺點(diǎn)見下表：

PV不同治療方法的優(yōu)、缺點(diǎn)

治療方法優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)

靜脈放血操作簡(jiǎn)單;風(fēng)險(xiǎn)低不能控制血小板增多和白細(xì)胞增多

羥基脲可控制白細(xì)胞增多和血小板增多，導(dǎo)致白血病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)率低需維持治療

馬利蘭給藥簡(jiǎn)單;緩解期長(zhǎng)超量可致長(zhǎng)期骨髓抑制;有致白血病發(fā)生的可能;有肺和皮膚遠(yuǎn)期毒性

32P可使血小板增多和白細(xì)胞增多獲長(zhǎng)期控制昂貴，給藥相對(duì)來說不方便;中度致白血病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

瘤可寧服用方便;可使血小板增多和白細(xì)胞增多獲得很好的控制高風(fēng)險(xiǎn)致白血病發(fā)生

(1)靜脈放血 一般來說，間隔2～4天靜脈放血450～500ml，可使紅細(xì)胞壓積(HCT)降致正?；蚪咏Ｖ?，HCT大于64%的患者放血間隔期應(yīng)更短，體重低于50kg的患者每次放血量應(yīng)減少，對(duì)于有心血管疾患的患者放血應(yīng)采用少量多次的原則。靜脈放血可使諸如頭痛等癥狀得到改善，但不能降低血小板和白細(xì)胞數(shù)，對(duì)皮膚瘙癢和痛風(fēng)等癥狀亦無效。對(duì)于年齡小于50歲且無栓塞病史患者可采用該方法。

(2)骨髓抑制藥物治療 PV采用骨髓抑制藥物治療的適應(yīng)證有：①血小板計(jì)數(shù)高于800X109-1000X109/L;②有栓塞和出血并發(fā)癥;③靜脈放血治療需求每月超過一次;④嚴(yán)重皮膚瘙癢。

常用藥物有：

①羥基脲：需維持給藥，聯(lián)合靜脈放血治療可降低栓塞并發(fā)癥。

②馬利蘭：每天給予2～4mg，幾周后?？墒拱准?xì)胞計(jì)數(shù)下降至正常，停藥后血細(xì)胞計(jì)數(shù)維持正常幾個(gè)月至幾年不等，在一大系列研究中示馬利蘭治療患者中佗首次緩解期為4年。由于超量給藥可致嚴(yán)重骨髓抑制，因此，每天用量不宜超過4mg。

③32P：靜脈給予32P2～4mCi后?？墒辜膊〉玫胶芎玫目刂?，間隔6～8周后可依首劑療效再次給予。32P治療最大的副作用是高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生治療相關(guān)性白細(xì)胞/骨髓增生異常綜合征及腫瘤，32P治療患者10年時(shí)白血病/骨髓增生異常綜合征風(fēng)險(xiǎn)率為10%，腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)率為15%，20午時(shí)白血病/MDs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)率可增高至30%。

④干擾素：最近研究表明IFN是治療PV的有效藥物。用藥6～12個(gè)月后，70%患者的紅細(xì)胞容積可獲控制，約20%的患者獲部分緩解，10%無效。用藥量為9×106～25×106U/周，分3次皮下注射，此外，尚可使血小板計(jì)數(shù)、皮膚瘙癢和脾腫大得到顯著改善。

⑤雙溴丙哌素：主要用于合并有血栓和出血的持續(xù)血小板增多的PV患者，有效率約為70%，起始劑量為0.5～lmg，PO，4次/天，維持量為2.5mg/d，起效時(shí)間為17～25天。由于本藥可以通過胎盤，因此孕婦禁用，該藥對(duì)控制紅細(xì)胞增多和PV相關(guān)的全身癥狀無效。

⑥其他：高三尖杉酯堿、甲異靛、活血化瘀中藥等對(duì)部分患者亦有效。

(3)對(duì)癥處理 皮膚瘙癢采用靜脈放血/骨髓抑制藥物常無效，由于洗澡可使之加重，因此，可告誡患者減少洗澡次數(shù)，采用補(bǔ)骨脂素和紫外線照射可使皮膚瘙癢得到緩解，阿司匹林和塞庚定亦有效，但抗組胺藥物無效。由于栓塞是PV患者死亡的主要原因，因此，可給予阿司匹林和潘生丁口服預(yù)防。

(4)治療方案的選擇 由于馬利蘭、32P治療有致白血病高風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)首先選用靜脈放血+小劑量阿司匹林(40mg/d)，但有出血病史或血小板顯著增高(≥1000X109/L)及獲得性VWD者禁用，維持HCT低于45%;如果患者出現(xiàn)栓塞或出血、全身癥狀、難治性嚴(yán)重皮膚瘙癢、疼痛性脾腫大，則改用rh-IFN-a，300萬U，每周3次;當(dāng)患者HCT控制不理想或不能耐受干擾素，開始用羥基脲治療，30mg/kg，口服，1周后改為5～20nw/kg，如果HCT仍大于47%，則輔助以靜脈放血，如果HCT仍控制不理想，則改用馬利蘭，4～6mg/d，連用4～8周，待血小板低于300x109/L幾或血細(xì)胞計(jì)數(shù)正常后停藥，而病人復(fù)發(fā)后可再次重復(fù)該方案;用馬利蘭治療的患者如出現(xiàn)持續(xù)性血小板增高并反復(fù)出現(xiàn)血栓，脾區(qū)疼痛，則可改用32P，最后選擇脾切除+持續(xù)系統(tǒng)給藥治療。

2、終末期

此期患者可出現(xiàn)貧血，顯著骨髓纖維化和顯著的脾腫大，血小板計(jì)數(shù)可增高、正常或減少，白細(xì)胞計(jì)數(shù)可顯著增高伴外周血中出現(xiàn)幼稚粒細(xì)胞。由于脾照射無效，采用馬利蘭、羥基尿化療可使血小板計(jì)數(shù)顯著減少，因此周期性輸血治療就成了唯一的治療方法。

【預(yù)后】

PV是一種慢性病，確診后生存期一般為10~20年。

PVSG研究發(fā)現(xiàn)單獨(dú)靜脈放血患者的中位生存期為13.9年;32P治療患者為11.8年，瘤可寧治療患者為8.9年。約31%的患者死于栓塞，19%的患者死于白血病，15%患者死于其他腫瘤，5%的患者死于出血或終末期。

(一)治療

抑制骨髓紅系細(xì)胞異常增生、降低血容量、減少血黏度、消除紅細(xì)胞增多所致的各種癥狀和體征、減少血栓栓塞及出血性并發(fā)癥、提高生活質(zhì)量并延長(zhǎng)生存期是治療PV的目標(biāo)。

1.靜脈放血 每周靜脈放血2～3次，每次400ml，直至HCT正常。此種治療手段?？裳杆倬徑獍Y狀及降低紅細(xì)胞容量，但不能使升高的白細(xì)胞和血小板下降也不能緩解頑固的皮膚瘙癢及痛風(fēng)發(fā)作。有心、腦血管病或有血栓史者，放血宜慎重，每次以250ml為好，每周至多2次，目標(biāo)為HCT維持于42%～45%。為防止血栓形成，放血后可靜脈輸注右旋糖酐40(低分子右旋糖酐)500ml。反復(fù)放血者可致缺鐵，需適當(dāng)補(bǔ)充之。

我國(guó)由于傳統(tǒng)習(xí)慣的原因，放血療法始終難以廣泛開展，尤其是每周均需放血更不易被接受。因此，做好宣傳解釋工作是放血療法的重要組成部分。尤其應(yīng)強(qiáng)調(diào)其發(fā)生白血病轉(zhuǎn)化(僅1.5%)及繼發(fā)實(shí)體瘤的比例最低，以及不良反應(yīng)最少，且中數(shù)生存期和其他療法相近，為12.6年。但單獨(dú)放血療法者前3年的血栓栓塞性并發(fā)癥發(fā)生率較高，此后伴發(fā)骨髓纖維化者也較多。必須強(qiáng)調(diào)，即使單獨(dú)放血治療者，其發(fā)生白血病轉(zhuǎn)化較其他療法為低，但仍明顯高于相匹配的正常人群。目前較一致的看法是，病情穩(wěn)定的年輕患者較適合行放血治療，并輔以低劑量阿司匹林治療。

2.骨髓抑制性治療

(1)放射性核素治療：32P使用最多，其通過釋放β射線阻止骨髓造血細(xì)胞的核分裂，從而抑制造血。經(jīng)首劑靜脈注射2～3mci/m2后，多數(shù)病例在4～8周內(nèi)血象恢復(fù)正常。如3個(gè)月后血象未能糾正者，可第2次給藥，劑量宜增加25%。少數(shù)患者需第3次給藥，但1年內(nèi)總劑量不應(yīng)>15mci。32P也可口服給藥，但劑量應(yīng)增加25%，分2次，間隔1周給予。32P治療的緩解率可達(dá)75%～85%，療效可持續(xù)半年至數(shù)年，并可降低血栓栓塞性并發(fā)癥發(fā)生率。其缺點(diǎn)為，如劑量掌握不當(dāng)，過大可造成骨髓抑制。其次為治療后急性白血病及實(shí)體瘤的發(fā)生率明顯高于靜脈放血者，尤其是遠(yuǎn)期急性白血病的發(fā)生率高達(dá)10.3%。如32P治療后再并用化療者，急性白血病的發(fā)生率更高。鑒于上述原因，目前32P主要用于老年患者。32P治療者的中數(shù)生存期為10.9年。

(2)化學(xué)藥物治療：

①羥基脲(Hydroxyurea，HU)：HU在歐美應(yīng)用最普遍，劑量為1.5～2g/d，幾周內(nèi)血象可達(dá)正常范圍，再以0.5～1.0g/d維持。HU療效短暫，停藥后常迅速反跳，故需持續(xù)用藥。一旦發(fā)生骨髓抑制，在停藥后數(shù)天至數(shù)周即可恢復(fù)。長(zhǎng)期HU治療者，5.4%發(fā)生急性白血病，雖然仍高于靜脈放血者，但安全性相對(duì)較好。HU發(fā)生骨髓纖維化及死亡率和靜脈放血者相似，而血栓栓塞性并發(fā)癥則明顯降低，僅6%。

②烷化劑：白消安(Busulfan，myeleukon)在國(guó)內(nèi)應(yīng)用最多，劑量為4～6mg/d。通常用藥1月左右才能控制血象，但作用持續(xù)時(shí)間明顯長(zhǎng)于HU，因此可間斷給藥。部分病例停藥后數(shù)月，甚至數(shù)年血象仍維持基本正常，中數(shù)緩解期可達(dá)4年。間斷用藥可減低遠(yuǎn)期急性白血病的發(fā)生率，有報(bào)道僅2%。另一烷化劑苯丁酸氮芥(Chlorambucil，CBl348)作用較白消安弱而慢，中數(shù)生存期為9.1年。其急性白血病的轉(zhuǎn)化達(dá)17%，另有3.5%的患者并發(fā)大細(xì)胞淋巴瘤，故目前已較少應(yīng)用。

③三尖杉?jí)A類：為我國(guó)首創(chuàng)的抗白血病藥物，對(duì)急、慢性髓細(xì)胞白血病均有效，20世紀(jì)80年代應(yīng)用于PV后發(fā)現(xiàn)有較好的療效。此類藥物包括三尖杉?jí)A和高三尖杉酯堿，劑量均為2mg/d，靜脈滴注或肌內(nèi)注射，10～14天為1療程。一般在停藥后1～2個(gè)月血象降至正常，療效大多維持3～6個(gè)月，少數(shù)可維持1年以上。復(fù)發(fā)后再次用藥通常仍有效。按上述劑量及療程用藥，絕大多數(shù)患者不發(fā)生骨髓抑制，心臟毒性也少見。遠(yuǎn)期是否會(huì)促使轉(zhuǎn)化為白血病，尚無確切資料。另有報(bào)告，采用每天2～4mg靜脈滴注，連續(xù)或間歇用至紅細(xì)胞及血紅蛋白正常，可延長(zhǎng)緩解期達(dá)10個(gè)月以上，但部分病人可伴白細(xì)胞和(或)血小板減少。

3.本病伴發(fā)的瘙癢治療困難。可用抗組胺藥物如鹽酸賽庚啶單獨(dú)或與西咪替丁聯(lián)合應(yīng)用。其他如阿司匹林和PUVA亦可應(yīng)用。

4.其他治療 近年有報(bào)道應(yīng)用基因重組的干擾素α(IFN-α)治療PV，已取得一定療效。其抑制異常克隆的造血祖細(xì)胞及骨髓成纖維細(xì)胞的增殖，拮抗血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)及轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子(TGF-β)，以減輕骨髓纖維化。由于IFNα起效慢，故宜在應(yīng)用其他治療，待血象明顯好轉(zhuǎn)后再用，作為長(zhǎng)期維持治療。IFNα的劑量為300萬～500萬U/次,每周3次，療程至少6～12個(gè)月。單用IFNα的反應(yīng)率為60%。有報(bào)道低劑量阿司匹林(50mg/d)即可使血栓素A2的產(chǎn)生減少80%以上，故推薦長(zhǎng)期應(yīng)用，尤其適用于單獨(dú)靜脈放血治療者，以減少血栓栓塞性并發(fā)癥。但有應(yīng)用后引起出血的報(bào)道，而反映血小板功能的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法并不能預(yù)報(bào)出血的危險(xiǎn)。因此，建議用250mg/d以下的劑量，以往有出血史者禁用。

各種抗組胺藥物對(duì)PV患者的頑固性瘙癢效果欠佳，已有報(bào)道IFNα有一定效果，但起效較慢。骨髓抑制性治療控制血象后，才能獲緩解。PV晚期合并骨髓纖維化(有人稱之為PV的衰竭期)，患者常有巨脾、貧血、白細(xì)胞、血小板減少，處理十分困難。脾區(qū)放療已證實(shí)無效，脾切除至少可取得暫時(shí)的緩解。由于手術(shù)并發(fā)癥多，病死率高達(dá)25%，應(yīng)謹(jǐn)慎進(jìn)行，并術(shù)前做好充分的準(zhǔn)備。重度貧血者常需定期輸血，也可使用雄性激素。缺鐵時(shí)補(bǔ)充鐵劑宜慎重，因可促使紅細(xì)胞短期迅速增加而加重病情。

PV患者因并發(fā)外科疾病的手術(shù)，包括拔牙，術(shù)后并發(fā)癥高達(dá)47%，其中大多為出血，或血栓性并發(fā)癥，風(fēng)險(xiǎn)較大。故主張術(shù)前先行放血及血細(xì)胞置換，待血象明顯好轉(zhuǎn)后再手術(shù)。

(二)預(yù)后

PV大多發(fā)展緩慢，未經(jīng)治療者的中數(shù)壽命為1.5年，但經(jīng)各種治療后，中數(shù)生存期可達(dá)10～15年。

PV在病程中可發(fā)生各種轉(zhuǎn)化，北京協(xié)和醫(yī)院隨訪病程3年以上的PV 90例，在病程中10例轉(zhuǎn)化為其他的骨髓增殖性疾病和(或)急性白血病，轉(zhuǎn)化率為16.7%。部分病例可有多種轉(zhuǎn)化，如先轉(zhuǎn)為血小板增多癥(此時(shí)紅細(xì)胞數(shù)及容量均正常)，后再轉(zhuǎn)化為骨髓纖維化，最終轉(zhuǎn)為急性白血病。此外，個(gè)別病例可轉(zhuǎn)化為慢性淋巴細(xì)胞白血病。文獻(xiàn)中較多作者提出，PV轉(zhuǎn)化為骨髓纖維化后，20%～50%將進(jìn)展為急性白血病，其中絕大多數(shù)為急性髓性白血病。PV可直接轉(zhuǎn)化為急性白血病，也可經(jīng)骨髓增生異常綜合征(MDS)階段再轉(zhuǎn)化為急性白血病，二者均各占50%。一旦轉(zhuǎn)化為急性白血病，各種治療效果均差，通常在數(shù)月內(nèi)死亡。

PV的首位死因是血栓栓塞性并發(fā)癥，占30%～40%，其中心肌梗死占50%、腦卒中占31.5%、靜脈血栓占18.5%。其他依次為急性白血病(19%)、實(shí)體瘤(5%)、出血(5%)。余下的病例死于晚期骨髓衰竭(包括骨髓纖維化)，其中大多數(shù)因中性粒細(xì)胞缺乏，死于感染，另為血小板減少，死于內(nèi)臟出血。