抗磷脂抗體綜合征(antiphospholipid syndrome，APS)是指由抗磷脂抗體(antiphospholipid antibody，APL抗體)引起的一組臨床征象的總稱。APL抗體是一組能與多種含有磷脂結(jié)構(gòu)的抗原物質(zhì)發(fā)生免疫反應(yīng)的抗體，主要有狼瘡抗凝物(lupus anti-coagulant，LA)、抗心磷脂抗體(anti-cardiolipid antibody，ACL抗體)、抗磷脂酸抗體和抗磷脂酰絲氨酸抗體等。與APL抗體有關(guān)的臨床表現(xiàn)，主要為血栓形成、習(xí)慣性流產(chǎn)、血小板減少和神經(jīng)精神癥狀等。APS是SLE病人中常見的臨床表現(xiàn)。

抗磷脂抗體綜合征是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

抗磷脂抗體是指狼瘡抗凝物質(zhì)(lupus anti-coagulant，LA)、抗心磷脂抗體(anti-cardiolipid antibody，ACL)或針對其他磷脂或磷脂復(fù)合物的一組自身抗體?？沽字贵w產(chǎn)生的原因尚不清楚。用細(xì)菌免疫動物可誘發(fā)抗磷脂抗體的產(chǎn)生，說明感染因素可能起一定作用。另外，還可能與遺傳因素有關(guān)，有研究報道HLA-DR7及DR4在抗磷脂抗體綜合征患者中出現(xiàn)的頻率增高?？剐牧字贵w陽性者HLA-DR53出現(xiàn)的頻率較高。

抗磷脂抗體綜合征最基本的病理特點是血栓形成，所有的臨床表現(xiàn)均與之有關(guān)。以往認(rèn)為抗磷脂抗體只針對帶陰電荷的磷脂，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)抗磷脂抗體可能更直接作用于一種或多種與磷脂結(jié)合的血漿蛋白質(zhì)或這些蛋白質(zhì)與磷脂結(jié)合的復(fù)合物，其中最重要的是β2糖蛋白Ⅰ(β2-glycoproteinⅠ，β2-GPⅠ)和凝血酶原。另外的磷脂結(jié)合蛋白質(zhì)有蛋白質(zhì)C、蛋白質(zhì)S以及血管內(nèi)皮細(xì)胞表面分子如血栓調(diào)節(jié)素(thrombomodulin)等?？沽字贵w在血栓形成中的作用主要表現(xiàn)在兩個方面：①作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，主要是抑制蛋白質(zhì)C的抗凝途徑。正常情況下，凝血酶等誘導(dǎo)蛋白質(zhì)C的活化，活化的蛋白C在蛋白S及因子V的協(xié)同作用下，可使活化的因子V(Va)及Ⅷ(Ⅷa)失活，從而抑制凝血酶的活化，阻斷凝血的進(jìn)一步發(fā)展而達(dá)到凝血與抗凝的生理平衡?？沽字贵w能抑制蛋白C的活化，從而阻斷上述反應(yīng)途徑，使蛋白C的抗凝途徑被抑制，促進(jìn)凝血及血栓形成。另外，抗磷脂抗體能增加血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)組織因子(因子Ⅲ)的表達(dá)，從而活化外源性凝血途徑。還有報道，抗磷脂抗體能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放花生四烯酸，使前列環(huán)素及前列腺素E2的產(chǎn)生減少，從而有利于血小板粘附于血管內(nèi)皮及血栓的形成。②作用于血小板，抗磷脂抗體能增加活化的血小板釋放血栓烷素A2(ThromboxanesA2,TXA2)。而血栓烷素A2則可進(jìn)一步激活其他血小板并刺激血小板釋放各種化學(xué)因子，從而引起血小板的連鎖活化，活化的血小板通過其表達(dá)的表面受體與纖維蛋白原結(jié)合。纖維蛋白原起橋梁作用連接不同的血小板，導(dǎo)致血小板凝集，血栓形成。

(二)發(fā)病機制

APL抗體引起APS的確切機制尚不清楚。APS中血栓形成機制與APL抗體有關(guān)。磷脂本身是正?？鼓到y(tǒng)中的成分之一，因APL抗體與抗凝系統(tǒng)中某些蛋白，有交叉反應(yīng)而造成了血凝異常。β2糖蛋白Ⅰ(β2-glycoprotein Ⅰ，β2GPⅠ，一種載脂蛋白)本身通過抑制凝血酶原的激活而具有抗凝作用，當(dāng)它和APL抗體或抗β2GPⅠ抗體結(jié)合后則促使了血凝作用。引起血小板減少是由于IgG型APL抗體對位于血小板膜內(nèi)側(cè)面的磷脂酰絲氨酸(PTC)的作用。當(dāng)血小板被激活時PTC就被暴露并與APL抗體結(jié)合而使血小板破壞、聚集，APL抗體也可與紅細(xì)胞的PTC結(jié)合而引起溶血性貧血。此外，APL抗體對內(nèi)皮細(xì)胞、前列環(huán)素的作用及與補體受體、細(xì)胞表面黏附分子等的交叉反應(yīng)，也可能是發(fā)病機制的一部分。

抗磷脂抗體綜合征有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

1.血栓形成 血栓是抗磷脂抗體綜合征最主要的臨床表現(xiàn)。體內(nèi)任何部位的血管均可出現(xiàn)血栓形成，常受累的有外周血管、腦血管及心、肺、腎等臟器的血管，血栓一般為單發(fā)。血栓的發(fā)生與血清抗磷脂抗體滴度的變化無明顯關(guān)系，但有時大血栓的形成常伴有抗體滴度的下降。

(1)外周血管：靜脈血栓是抗磷脂抗體綜合征最常見的癥狀，好發(fā)于下肢深靜脈及淺表靜脈。下肢淺表靜脈血栓形成常常表現(xiàn)為血栓性靜脈炎，外周血管動脈栓塞不常見。如果下肢動脈栓塞則可以出現(xiàn)間歇性跛行或壞疽等。

(2)中樞神經(jīng)系統(tǒng)：抗磷脂抗體綜合征的動脈血栓形成主要累及腦動脈，其中又以大腦中動脈受累最為常見。主要表現(xiàn)為突然發(fā)生的腦卒中，可無任何前驅(qū)癥狀。多數(shù)腦卒中患者可伴有心瓣膜病及皮膚的網(wǎng)狀青斑。臨床、影像學(xué)及腦脊液檢查顯示常為原位血栓形成，而不是栓塞或出血所致。少數(shù)患者也可由心瓣膜贅生物脫落的栓子引起腦栓塞所致。抗磷脂抗體綜合征的腦卒中常易反復(fù)發(fā)生，抗磷脂抗體的存在是誘發(fā)卒中的一個危險因素。有研究表明，在第一次卒中后，抗磷脂抗體陽性者再次卒中的發(fā)生率比抗磷脂抗體陰性者要高8倍。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的另一常見癥狀是短暫性腦缺血發(fā)作(transient cerebral ischemic attack，TCIA)，這可能主要由小血管阻塞所致。CT掃描一般無異常發(fā)現(xiàn)，但磁共振成像檢查可發(fā)現(xiàn)有小面積的T1、T2信號增加。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的其他表現(xiàn)還有腦靜脈竇血栓形成、舞蹈癥、癲癇、多發(fā)性硬化性癡呆等。

(3)心臟：以二尖瓣和主動脈瓣受累最為常見。36%左右的原發(fā)性抗磷脂抗體綜合征和48%的合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡的抗磷脂抗體綜合征有心瓣膜病變。主要表現(xiàn)有：瓣膜小葉增厚、血栓性贅生物、二尖瓣反流和狹窄等。流行病學(xué)調(diào)查顯示約6%的原發(fā)性抗磷脂抗體綜合征患者死于充血性心功能衰竭(主要由二尖瓣反流所致)。最近發(fā)現(xiàn)抗磷脂抗體綜合征患者心瓣膜內(nèi)皮細(xì)胞下層有IgG型的抗心磷脂抗體線性的沉積。這可能為解釋抗磷脂抗體綜合征的心瓣膜病變機制提供重要的線索。心臟受累的其他表現(xiàn)還有冠狀動脈阻塞，可導(dǎo)致心肌梗死。但抗磷脂抗體綜合征的心肌梗死的發(fā)生率比腦梗死發(fā)生率要低得多。而且抗磷脂抗體的存在也不是誘發(fā)再次心肌梗死的一個獨立的危險因素。另外，抗磷脂抗體綜合征患者可有腔內(nèi)(主要為左心房和左心室)血栓，急、慢性心肌病等表現(xiàn)，心肌病可進(jìn)一步發(fā)展引起心功能不全。

(4)肺：主要表現(xiàn)為肺栓塞和肺梗死。反復(fù)的血栓性栓塞可導(dǎo)致肺動脈高壓，另外，還可見肺微小血栓形成和肺泡內(nèi)出血等癥。

(5)腎臟：腎小血管的血栓形成多見。早期損傷可無癥狀，一般表現(xiàn)為蛋白尿。中度蛋白尿是最常見的臨床癥狀，并且可持續(xù)很長時間。也可出現(xiàn)腎性高血壓。一般無血尿和低補體血癥等。長期的腎臟損害可發(fā)展為腎功能不全?？沽字贵w綜合征合并于系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，需做腎活檢才能鑒別腎臟的損傷是由狼瘡性腎炎還是由血栓所引起。

(6)皮膚：網(wǎng)狀青斑是抗磷脂抗體綜合征常見的癥狀之一。皮膚損害的其他表現(xiàn)還有皮膚潰瘍、紅斑、疼痛性紫癜以及血性水泡等癥，有時也可見有廣泛的皮膚壞死(圖1)。

(7)其他表現(xiàn)：抗磷脂抗體綜合征可有眼部損害，表現(xiàn)為視網(wǎng)膜血管的阻塞，引起視網(wǎng)膜的缺血和壞死。還可有視神經(jīng)炎等。少數(shù)患者可有肝損害的表現(xiàn)，如Budd-Chiari綜合征、肝結(jié)節(jié)性增生、肝壞死、肝酶增高(由小靜脈阻塞所致)及門靜脈高壓等。還偶見有報道小腸梗死及出血、微血管病性胰腺炎等。

(8)重癥抗磷脂抗體綜合征：是指少數(shù)患者在短時間內(nèi)(常為幾天到幾周內(nèi))全身小血管或大、小血管出現(xiàn)廣泛的血栓形成，引起多臟器的缺血和壞死，又稱為災(zāi)難性抗磷脂抗體綜合征(catastrophic anti-phospholipid syndrome，CAPS)。在某些病例中，病毒感染或變態(tài)反應(yīng)可以是這種重癥抗磷脂抗體綜合征的誘因，但多數(shù)重癥抗磷脂抗體綜合征的發(fā)生無任何先兆?；颊咭话闩R床表現(xiàn)有白細(xì)胞升高，血清各組織酶水平升高及廣泛的血管內(nèi)凝血。對某些患者抗磷脂抗體在重癥抗磷脂抗體綜合征之前常常滴度很高，但在發(fā)作時及發(fā)作后數(shù)月內(nèi)常為陰性。重癥抗磷脂抗體綜合征一般易導(dǎo)致死亡。

2.妊娠的表現(xiàn) 大約一半左右的抗磷脂抗體綜合征孕婦可出現(xiàn)流產(chǎn)，流產(chǎn)一般發(fā)生于妊娠中后期。主要是由于胎盤血管血栓形成及胎盤梗死導(dǎo)致胎盤的功能下降所致。流產(chǎn)的發(fā)生與IgG型抗磷脂抗體關(guān)系密切，IgM和IgA型抗磷脂抗體陽性者流產(chǎn)的發(fā)生率極低?？沽字贵w綜合征在妊娠期間的其他表現(xiàn)還有：先兆子癇、妊娠高血壓、胎兒生長發(fā)育遲緩、胎兒窘迫及早產(chǎn)等，它們的發(fā)生率大概均為30%左右。這些臨床表現(xiàn)在妊娠期間易加重。少數(shù)非抗磷脂抗體綜合征孕婦血清高滴度的IgG抗磷脂抗體可使流產(chǎn)的風(fēng)險增加，但是否引起其他的婦產(chǎn)科并發(fā)癥的增加尚不清楚。而大多數(shù)非抗磷脂抗體綜合征孕婦，雖血清抗磷脂抗體陽性，但臨床的并發(fā)癥并無明顯增加，能正常妊娠。

3.血小板減少 抗磷脂抗體綜合征患者常表現(xiàn)為中度的血小板減少(一般>50×109/L)。抗磷脂抗體綜合征雖有血小板減少，但仍易發(fā)生血栓形成，很少有出血癥狀。系統(tǒng)性紅斑狼瘡常見的血小板減少與抗磷脂抗體的存在有關(guān)。約40%的抗磷脂抗體陽性的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者可出現(xiàn)血小板減少，但只有10%的抗磷脂抗體陰性的系統(tǒng)性紅斑狼瘡有血小板減少癥。反之，70%～80%的有血小板減少的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者為抗磷脂抗體陽性。

4.兒童抗磷脂抗體綜合征 兒童抗磷脂抗體綜合征以女性更為常見(男女之比約為2∶3)。發(fā)病年齡為8個月至16歲(平均為10歲)。大多數(shù)患兒易反復(fù)出現(xiàn)血栓形成。動靜脈發(fā)生血栓之比為1∶0.6，約有14%的患者可同時有動靜脈血栓形成。但年幼的患兒比年長者更易形成動脈血栓，其中以腦動脈血栓較常見。與成人相比，兒童發(fā)生肺栓塞較少見。

第八屆抗磷脂抗體綜合征國際研討會通過了抗磷脂抗體綜合征分類標(biāo)準(zhǔn)如表1所示，會議建議按此標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類診斷。

抗磷脂抗體綜合征應(yīng)該做哪些檢查？

1.梅毒血清假陽性試驗(BFP-STS)和VDRL試驗 BFP-STS試驗在狼瘡或其他結(jié)締組織疾病的陽性率為5%～19%。這兩種試驗的主要抗原成分為心磷脂、磷脂酰膽堿(卵磷脂)和膽固醇的混合物，因此對于血栓形成，這兩種試驗方法的敏感性和特異性均不高。

2.狼瘡抗凝物質(zhì)(LA) 白陶土凝集時間(KCT)是LA篩選試驗中較敏感的方法，對妊娠期的LA物質(zhì)檢測有重要的意義。

3.抗磷脂抗體、抗心磷脂抗體 APL抗體如LA、ACL抗體等陽性，其滴度高時，臨床意義更大。數(shù)次國際標(biāo)準(zhǔn)化專題研討會制訂了統(tǒng)一的ELISA法檢測APL的程序，該方法可對APL的IgG、IgA、IgM類進(jìn)行定量或半定量測定?，F(xiàn)在推薦以陰性、低度、中等、高度陽性來表達(dá)APL實驗結(jié)果，以此提高各實驗室檢測結(jié)果的一致性和重復(fù)性。

CT掃描一般無異常發(fā)現(xiàn)，但磁共振成像檢查可發(fā)現(xiàn)有小面積的T1、T2信號增加。

抗磷脂抗體綜合征容易與哪些疾病混淆？

抗磷脂抗體綜合征常同時具有多種臨床表現(xiàn)。原因不明的靜脈血栓是抗磷脂抗體綜合征最常見的癥狀。但腫瘤、口服避孕藥、腎病綜合征、血小板增多癥、抗凝血酶Ⅲ缺乏、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、異常纖維蛋白原血癥、紅細(xì)胞增多癥、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿及尿高胱氨酸血癥等疾病均可出現(xiàn)血栓形成，診斷時需加以鑒別。抗磷脂抗體綜合征的血栓形成易反復(fù)發(fā)生，但每一次一般為單一的血栓，散發(fā)于不同的血管，反復(fù)發(fā)作的間隔時間常為幾個月至幾年。少數(shù)重癥抗磷脂抗體綜合征，短時間內(nèi)出現(xiàn)廣泛的血管內(nèi)凝血，需與敗血癥、血栓性血小板減少性紫癜及DIC相鑒別?？沽字贵w綜合征另一常見癥狀是反復(fù)流產(chǎn)，而且許多患者可能因流產(chǎn)為最初表現(xiàn)而被診斷為抗磷脂抗體綜合征。但流產(chǎn)是婦產(chǎn)科常見的疾病之一，許多其他因素均可引起，必須加以除外，如子宮異常、其他的系統(tǒng)性疾病、慢性感染及遺傳因素異常等。

抗磷脂抗體綜合征可以并發(fā)哪些疾??？

如果下肢動脈栓塞則可以出現(xiàn)間歇性跛行或壞疽。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累還可有腦靜脈竇血栓形成、舞蹈癥、癲癇、多發(fā)性硬化性癡呆。36%左右的原發(fā)性抗磷脂抗體綜合征和48%的合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡的抗磷脂抗體綜合征有心瓣膜病變。還偶見有報道小腸梗死及出血、微血管病性胰腺炎等。

抗磷脂抗體綜合征應(yīng)該如何預(yù)防？

1.必須早期診斷治療。

2.平日應(yīng)保持生活規(guī)律，心情舒暢，注意鍛煉身體。積極配合治療。

抗磷脂抗體綜合征治療前的注意事項

(一)治療

1.西醫(yī)治療 治療的主要目標(biāo)是抑制血栓形成，包括抗血小板、抗凝、促纖溶等。

(1)抗血栓形成治療：急性期為阻斷血栓形成，可用肝素治療。對有動靜脈血栓者，可口服抗凝劑。對已用足量華法林抗凝仍有反復(fù)血栓形成者可皮下注射足量肝素，2次/d，使PTT延長至正常值的1.5～2倍，或采用免疫抑制劑(環(huán)磷酰胺)、激素、肝素和華法林抗凝聯(lián)合治療。

(2)針對流產(chǎn)治療：每天小劑量阿司匹林(60～80mg)口服和肝素5000～10000單位皮下注射，2次/d，可使APS中的妊娠得以改善。為防止長期肝素治療所致的骨質(zhì)疏松，輔以維生素D和鈣劑;對肝素?zé)o效或副作用明顯者，可每月按0.4g/(kg·d)靜脈滴注γ球蛋白4～5天，同時口服小劑量阿司匹林;潑尼松20～60mg/d加小劑量阿司匹林能成功地防止流產(chǎn)，但只是在其他治療失敗時用。長期大劑量激素對妊娠、胎兒不利。流產(chǎn)一旦確診為APS所致后，以小量阿司匹林，療效明顯。

2.中醫(yī)治療 中醫(yī)治療本病主要是辨證論治，分型治療。常見有氣虛血瘀、氣滯血瘀和寒凝血瘀三型。分別應(yīng)用益氣養(yǎng)血活血化瘀、舒肝理氣活血化瘀和溫經(jīng)補腎活血化瘀法組方治療，臨床效果良好。常用方劑有血府逐瘀湯、桂枝茯苓丸、抵擋湯、復(fù)元活血湯、補陽還五湯等，作為基礎(chǔ)方加減治療。中成藥有血竭膠囊、抗血栓丸、川芎嗪片等。

3.護(hù)理

(1)中醫(yī)認(rèn)為該病與氣虛血瘀、氣滯血瘀和寒凝血瘀有關(guān)，故平日應(yīng)保持生活規(guī)律，心情舒暢，注意鍛煉身體。

(2)該病APL增加，可形成各臟器皮膚的栓塞，必須引起重視，積極配合治療。

(3)不論有否SLE合并，該病可有習(xí)慣性流產(chǎn)，胎死宮內(nèi)，胎盤血栓和栓塞，必須早期診斷治療。

(二)預(yù)后

適當(dāng)口服抗凝藥，再發(fā)血栓的危險性小。對僅有APL或狼瘡抗凝物存在而無臨床癥狀者，發(fā)生血栓的危險性尚不明確。APS患者的子女發(fā)生APS的危險性較少。