膜性腎病(membranous nephropathy,MN)又稱(chēng)膜性腎小球腎炎(membranous glomerulonephritis)，病理特點(diǎn)是腎小球基底膜上皮細(xì)胞下彌漫的免疫復(fù)合物沉積伴基底膜彌漫增厚。臨床以腎病綜合征(NS)或無(wú)癥狀性蛋白尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)。

膜性腎病是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

本病的確切病因尚未明確，臨床按其病因可分為原發(fā)性MN和繼發(fā)性MN兩大類(lèi)。前者病因不明，后者因其常伴隨一些自身免疫疾患如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、乙型及丙型肝炎的發(fā)生，現(xiàn)普遍認(rèn)為本病存在自身免疫異常。引起膜性腎病的繼發(fā)原因有：

1.免疫性疾病 系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、橋本甲狀腺炎、Graves病、混合性結(jié)締組織病、舍格倫綜合征、原發(fā)性膽汁性肝硬化、強(qiáng)直性脊柱炎和急性感染性多神經(jīng)炎。

2.感染 乙型肝炎、丙型肝炎、梅毒、麻風(fēng)、絲蟲(chóng)病、血吸蟲(chóng)病和瘧疾。

3.藥物及毒物 有機(jī)金，汞，D-青霉胺，卡托普利和丙磺舒。

4.腫瘤 肺癌，結(jié)腸癌，乳腺癌和淋巴瘤。

5.其他 結(jié)節(jié)病、移植腎再發(fā)、鐮狀細(xì)胞病和血管淋巴樣增生(Kimura病)。但75%的膜性腎病找不到上述原因，即屬于原發(fā)性膜性腎病。

(二)發(fā)病機(jī)制

雖然目前對(duì)原發(fā)性膜性腎病的發(fā)病機(jī)制了解不多，但多數(shù)學(xué)者同意免疫損傷是其發(fā)病的基本機(jī)制。認(rèn)為膜性腎病是一種針對(duì)正常腎小球上皮細(xì)胞膜上的抗原成分產(chǎn)生的自體抗體介導(dǎo)的腎小球損害，免疫復(fù)合物由上皮細(xì)胞膜上脫落到基底膜的上皮細(xì)胞形成典型的免疫復(fù)合物沉著。沉著的免疫復(fù)合物激活補(bǔ)體，在此產(chǎn)生C5b-9。補(bǔ)體膜攻擊復(fù)合物引起蛋白尿，病變過(guò)程中激活的細(xì)胞因子導(dǎo)致基底膜細(xì)胞外基質(zhì)成分改變，引起基底膜增厚，使病變進(jìn)一步發(fā)展。其可能的發(fā)病機(jī)制有以下幾點(diǎn)：

1.潛在的致病抗原 雖然一些學(xué)者報(bào)道在膜性腎病患者腎小球上皮下沉積復(fù)合物中找到包括DNA、甲狀球蛋白、腫瘤相關(guān)抗原、腎小管上皮抗原、乙肝病毒等在內(nèi)的一系列抗原，但是僅有上述蛋白質(zhì)的沉著不一定會(huì)致病。目前對(duì)引起本病腎小球基底膜上皮下免疫復(fù)合物沉積的致病抗原、抗體尚未明確。

2.上皮下免疫復(fù)合物形成

(1)循環(huán)免疫復(fù)合物沉著：Dioxon和Germuth應(yīng)用小劑量的異性蛋白質(zhì)(2.5mg/d)每天注射造成了家兔的慢性血清病，其腎臟病變類(lèi)似膜性腎病，免疫復(fù)合物沉積在上皮下，循環(huán)中只發(fā)現(xiàn)分子較小的免疫復(fù)合物。相反，如果家兔接受異性蛋白的劑量和方法不同，則會(huì)出現(xiàn)顆粒較大的免疫復(fù)合物，其沉積部位是系膜而非上皮下。Germuth強(qiáng)調(diào)膜型腎病循環(huán)中的免疫復(fù)合物應(yīng)具備分子量小、帶大量負(fù)電荷兩大特點(diǎn)，然而這兩點(diǎn)真正在體內(nèi)不易同時(shí)具備，對(duì)循環(huán)免疫復(fù)合物學(xué)說(shuō)的可靠性仍有懷疑。

(2)非腎性抗原所致的免疫復(fù)合物原位形成：該學(xué)說(shuō)指出病損可由循環(huán)性抗體與一種腎小球的非固有抗原發(fā)生反應(yīng)而引起，后者是由于基底膜的某些生化性能和靜電親和力而于事先“植入”到腎小球形成原位免疫復(fù)合物，從而損傷腎小球。

(3)腎性抗原所致的免疫復(fù)合物原位形成：此為腎小球局部固有抗原成分與循環(huán)抗體反應(yīng)生成原位免疫復(fù)合物。這是20世紀(jì)80年代以來(lái)一致公認(rèn)較為可信的學(xué)說(shuō)。

3.補(bǔ)體介導(dǎo) 1980年，Salant、Couser等在被動(dòng)Heymann腎炎模型中首次提出了補(bǔ)體激活是致病的必備條件。研究證實(shí)，膜性腎病的腎小球中找不到炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，亦無(wú)補(bǔ)體經(jīng)典激活途徑所產(chǎn)生的C5a等裂解產(chǎn)物。但發(fā)現(xiàn)了含有補(bǔ)體成分Csb-9的膜攻擊復(fù)合物(C5b-9 mem-brane attack complex，MAC)。

這種膜攻擊復(fù)合物(MAC)可插入腎小球上皮細(xì)胞膜的磷脂雙層結(jié)構(gòu)，引起細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)損傷，影響腎小球基底膜的合成、修復(fù)，改變毛細(xì)血管通透性。免疫電鏡證實(shí)膜攻擊復(fù)合物可被上皮細(xì)胞從基底膜側(cè)轉(zhuǎn)移到腎小囊側(cè)，并經(jīng)胞吐作用排至尿液，使在膜性腎病患病初期或免疫活動(dòng)時(shí)尿液中膜攻擊復(fù)合物排泄量上升。MAC還可以激活腎小球上皮細(xì)胞，使其在局部釋放直接作用于基底膜的炎癥介質(zhì)和氧自由基。大量氧自由基釋出使脂質(zhì)氧化，引起腎小球上皮細(xì)胞及基底膜Ⅳ膠原降解并增加基低膜對(duì)蛋白的通透性，從而引起蛋白尿，加用普羅布考(丙丁酚)(Probucol)這一抗氧化劑后蛋白尿減少85%。

研究發(fā)現(xiàn)，腎小球上皮細(xì)胞功能多樣，如腎小球上皮細(xì)胞膜具有收縮性，可以對(duì)抗4.67kPa(35mmHg)的跨膜靜水壓力，上皮細(xì)胞是腎小球?yàn)V過(guò)屏障的重要組成部分;上皮細(xì)胞與細(xì)胞黏附分子的整合素α3β1反應(yīng);釋放出多種細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)，包括：①生物活性酯：如花生四烯酸環(huán)氧化酶產(chǎn)物PGE2、TXA2等以及脂氧化酶產(chǎn)物12-羥二十碳四烯酸(12-HETE)。②基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9和某種基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制物(TIMP)。③纖溶因子：為組織型及尿激酶型纖溶酶原激活劑以及抑制物。④生長(zhǎng)因子及分化因子：為轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)、血小板生長(zhǎng)因子(PDGF)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)。⑤與炎癥、免疫識(shí)別、趨化有關(guān)的細(xì)胞因子：如白介素類(lèi)。

此外，上皮細(xì)胞表面有補(bǔ)體和多種生長(zhǎng)因子的受體。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物SD大鼠細(xì)胞表面存在致膜性腎病的有關(guān)抗原;腎小球上皮細(xì)胞對(duì)基底膜合成與修復(fù)有重要作用;細(xì)胞培養(yǎng)證明足突細(xì)胞可以合成Ⅳ膠原、纖維結(jié)合素等基質(zhì)成分。動(dòng)物模型及臨床研究均提示在膜性腎病中層粘連蛋白、硫酸肝素蛋白多糖、Ⅳ膠原等基質(zhì)合成增多。這些經(jīng)TGF-β2介導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)成分的變化，是導(dǎo)致基底膜增厚的原因之一。

膜性腎病有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

本病可見(jiàn)于任何年齡，但大部分病人診斷時(shí)已超過(guò)30歲，平均發(fā)病年齡為40歲。發(fā)病年齡高峰為30～40歲和50～60歲兩個(gè)年齡段。膜性腎病大多緩慢起病，一般無(wú)前驅(qū)上呼吸道感染史。少數(shù)病人呈無(wú)癥狀性蛋白尿，多數(shù)病人(70%～80%)有大量蛋白尿，表現(xiàn)為腎病綜合征。MN潛伏期一般為幾周至幾個(gè)月，其間腎小球上皮下沉積物逐步形成，但尿蛋白排泄量增多尚未達(dá)到足以形成臨床癥狀、引起病人注意的程度。80%的病人以水腫為首發(fā)癥狀，20%因蛋白尿就診。特發(fā)性膜性腎病尿蛋白排出量通常為每天5～10g，亦可高達(dá)20g/d，多為非選擇性蛋白尿。尿蛋白的量因每天蛋白質(zhì)攝入、體位、活動(dòng)量、腎血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)不同而波動(dòng)很大。一般無(wú)肉眼血尿，50%的成人和大多數(shù)兒童出現(xiàn)鏡下血尿。與許多急性感染后腎炎不同，本病初期多無(wú)高血壓，但隨著疾病發(fā)展30%～50%病人出現(xiàn)血壓升高。早期腎功能多正常，起病數(shù)周至數(shù)月因腎小球?yàn)V過(guò)下降、間質(zhì)病變等因素可逐漸出現(xiàn)腎功能不全及尿毒癥。本病易合并腎靜脈血栓形成，我國(guó)發(fā)生率可達(dá)40%，誘發(fā)因素包括血清白蛋白過(guò)低(<2.0～2.5g/dl)、強(qiáng)力過(guò)度利尿、長(zhǎng)期臥床等。

原發(fā)性膜性腎病的實(shí)驗(yàn)室檢查主要有蛋白尿、低白蛋白血癥、高脂血癥和脂尿。通常血清C3、C4和其他補(bǔ)體成分水平正常且無(wú)循環(huán)免疫復(fù)合物。在MN活動(dòng)期，尿中C5b-9顆明顯升高。為排除繼發(fā)病因，需要進(jìn)行乙肝病毒、丙肝病毒、梅毒、狼瘡性腎炎及其他結(jié)締組織病和腫瘤指標(biāo)等免疫學(xué)的檢測(cè)。

MN患者起病隱匿，常表現(xiàn)為典型的腎病綜合征，可伴有高血壓或鏡下血尿，肉眼血尿少見(jiàn);蛋白尿選擇性低，尿C3、C5b-9增高，血C3一般正常;病情常維持多年不變，部分可自然緩解。根據(jù)上述的臨床特點(diǎn)，可對(duì)MN進(jìn)行診斷，但最后的確診尚須腎活檢。

本病需與腎病綜合征的其他病理類(lèi)型及繼發(fā)性MN如SLE等相鑒別。在MN中，近2/3為原發(fā)，其余1/3為繼發(fā)。有許多抗原可以引起MN的發(fā)生。在狼瘡性腎炎、膜增生性腎炎及IgA腎病中，除了有免疫復(fù)合物的沉積外還有大量的細(xì)胞增生;而原發(fā)MN基本上看不到細(xì)胞的增生，且腎移植后不易復(fù)發(fā)。兒童MN要高度懷疑和排除繼發(fā)性腎小球疾病，特別是乙肝相關(guān)性腎炎和狼瘡性腎炎。老年MN要警惕腫瘤的存在;有報(bào)道老年MN患者40%為惡性腫瘤所致，而在惡性腫瘤的成人患者中，約10%出現(xiàn)原發(fā)性腎病綜合征的表現(xiàn);有15%的實(shí)體瘤與MN相關(guān)，而1.5%的MN患者有惡性腫瘤的表現(xiàn)。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，除原發(fā)MN外，MN中10%～20%是狼瘡腎，1%～3%為金制劑所致，7%是使用青霉胺的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者。還有與乙肝密切相關(guān)的MN。繼發(fā)性MN一般具有其原發(fā)病的臨床特點(diǎn)，除臨床特點(diǎn)外，原發(fā)與繼發(fā)MN僅憑腎活檢較難區(qū)別，故應(yīng)結(jié)合臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)檢查、病理檢查及試驗(yàn)性治療等協(xié)助診斷。

膜性腎病應(yīng)該做哪些檢查？

幾乎所有病例均有蛋白尿，超過(guò)80%的病例尿蛋白≥3.5g/24h，嚴(yán)重者可≥20g/24h。通常為非選擇性蛋白尿，但20%病例可呈選擇性蛋白尿。尿中C5b-9、C3增多，提示MN處在活動(dòng)期。嚴(yán)重蛋白尿時(shí)，尿中C5b-9亦可增加。通?？捎戌R下血尿，但肉眼血尿罕見(jiàn)。嚴(yán)重腎病變的患者，可見(jiàn)明顯低蛋白血癥，其他如IgG也可降低;血脂升高，表現(xiàn)為低密度和極低密度脂蛋白均升高，但隨著尿蛋白的減少，高脂血癥可恢復(fù)正常。

原發(fā)性MN無(wú)論是否在腎小球免疫沉積物中發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體，血清補(bǔ)體水平均正常。如果發(fā)現(xiàn)MN的患者血清補(bǔ)體水平低下提示原發(fā)病可能為系統(tǒng)性疾病(如SLE)。

由SLE、乙型、丙型肝炎等引起的MN，可出現(xiàn)冷球蛋白血癥。在MN活動(dòng)期，患者尿中C5b-9可升高;并發(fā)深靜脈血栓的患者可出現(xiàn)高纖維素蛋白血癥，血中抗凝血因子下降。部分患者可有紅細(xì)胞增多。

如老年患者有腸道異常、消瘦、咯血的癥狀，應(yīng)做潛在腫瘤的選項(xiàng)檢查。

1.病理解剖

從大體解剖來(lái)看，腎臟呈黃色，體積增大。因MN所有的腎小球損害幾乎是均勻一致的，所以其他慢性腎臟病腎臟肥大的特征在MN中見(jiàn)不到，這似乎能解釋其腎臟皮質(zhì)表面相對(duì)平滑的原因，甚至在病情進(jìn)展的病例中也是這樣。腎衰者，包膜下可以有瘢痕形成。

2.光鏡檢查

光鏡顯示由免疫沉積引起的彌散性腎小球毛細(xì)血管壁增厚，由于基底膜突出物圍繞了染色的免疫沉積物銀染色呈刺突狀。早期腎小球病變彌漫均勻可見(jiàn)，腎小球毛細(xì)血管襻僵硬，毛細(xì)血管壁增厚，無(wú)明顯細(xì)胞增生。做PAM染色，典型病例可見(jiàn)毛細(xì)血管襻上的釘突及上皮下沉積的免疫復(fù)合物。晚期病變加重，毛細(xì)血管壁明顯增厚，管腔變窄、閉塞，系膜基質(zhì)增寬。進(jìn)一步發(fā)展可出現(xiàn)腎小球硬化及玻璃樣變，近曲小管上皮細(xì)胞出現(xiàn)泡沫樣變(腎病綜合征的特征性改變);合并高血壓者動(dòng)脈及小動(dòng)脈硬化明顯，另外間質(zhì)中可見(jiàn)有炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)。單核巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞是間質(zhì)中的主要細(xì)胞類(lèi)型，輔助/誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)。

3.電鏡檢查

整個(gè)腎小球毛細(xì)血管襻顯示特征性的上皮下電子致密物沉積，這可能是早期病變的惟一改變。也可以發(fā)現(xiàn)粗大的免疫復(fù)合物沉積于上皮細(xì)胞下有電子致密物的沉積，且被釘突所分隔，足突細(xì)胞足突隔合。GBM初期正常，而后由于致密物的沉積出現(xiàn)凹陷，最后GBM將致密物完全包裹。另一特征為電子致密物消失，而在相應(yīng)區(qū)域出現(xiàn)透亮區(qū)。根據(jù)電鏡所見(jiàn)，部分殘余基底膜區(qū)域在其外側(cè)出現(xiàn)修復(fù)現(xiàn)象。原發(fā)性MN常有間質(zhì)纖維化和小管萎縮。

4.免疫熒光檢查

可見(jiàn)上皮下免疫球蛋白及補(bǔ)體成分呈特征性均勻的細(xì)顆粒狀沉積于毛細(xì)血管壁，而顯現(xiàn)出毛細(xì)血管襻的輪廓，其中IgG最常見(jiàn)。95%以上的病例有C3沉積，另外還可以有IgA、IgM甚或IgE的沉積。沉積的量隨病程而異;起初少，然后逐漸增多，最后又減少，在部分病例中可發(fā)現(xiàn)有HBsAg及CEA。MN腎病根據(jù)病理可分4期：

Ⅰ期：又稱(chēng)早期上皮細(xì)胞下沉積期。光鏡下無(wú)明顯病理學(xué)改變，部分病例基底膜可稍增厚。電鏡下觀察可見(jiàn)上皮下有少量免疫復(fù)合物沉積，在沉積區(qū)域，可見(jiàn)足突融合。值得提出的是在Ⅰ期的早期，電鏡檢查多正常，而免疫熒光則呈陽(yáng)性反應(yīng)，提示對(duì)于早期診斷，免疫熒光檢查更為敏感。

Ⅱ期：又稱(chēng)釘突形成期。光鏡下可見(jiàn)毛細(xì)血管襻增厚，GBM反應(yīng)性增生，呈梳齒狀改變——釘突形成。免疫熒光檢查上皮下可見(jiàn)大量免疫復(fù)合物沉積。

Ⅲ期：又稱(chēng)基底膜內(nèi)沉積期。光鏡下腎小球開(kāi)始出現(xiàn)硬化，毛細(xì)血管腔阻塞，釘突逐漸連成一片，包裹沉積物，形成雙軌。電鏡下沉積物界限不清。

Ⅳ期：又稱(chēng)硬化期。GBM嚴(yán)重不規(guī)則增厚，毛細(xì)血管襻扭曲，腎小球萎陷并出現(xiàn)纖維化，釘突消失;腎間質(zhì)可見(jiàn)細(xì)胞浸潤(rùn)及纖維化并伴腎小管萎縮。電鏡下沉積物包含在基膜中難以識(shí)別。此時(shí)免疫熒光檢查常為陰性。

膜性腎病容易與哪些疾病混淆？

原發(fā)性膜性腎病的診斷是建立在排除繼發(fā)因素的基礎(chǔ)上的，下面為幾種常見(jiàn)的繼發(fā)性膜性腎?。?

1.膜型狼瘡性腎炎 其病理改變形態(tài)特征和特發(fā)性膜型腎病十分相似;組織學(xué)改變對(duì)狼瘡性腎炎有提示價(jià)值的方面包括：小管基膜上的電子致密物沉積(100%)，內(nèi)皮下電子致密物的沉積(77%)，系膜區(qū)電子致密物的沉積(63%)及小管網(wǎng)狀包涵體(61%)。Ⅳ型狼瘡腎炎即彌漫增生性腎炎，加強(qiáng)治療后轉(zhuǎn)變?yōu)橐阅p害為主，但此型抗DNA，抗核抗體滴度均較膜型狼瘡腎炎高。除非發(fā)病時(shí)已有血肌酐升高、病理組織有炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，膜型狼瘡腎炎和特發(fā)性膜型腎病一樣預(yù)后均較好，10年生存率在85%以上。兩者腎靜脈血栓形成發(fā)生率也高。它與特發(fā)性膜性腎病的不同處除常規(guī)血清學(xué)檢查外，在病理上有系膜細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞增生，系膜區(qū)腎內(nèi)皮下亦有免疫復(fù)合物沉積。IgG、IgM、IgA、C3全陽(yáng)性，有助于鑒別。

2.腫瘤所致的膜性腎病 多種腫瘤尤其肺癌、胃腸道及乳腺惡性病變可引起膜性腎病。腫瘤引起腎臟免疫學(xué)損傷的證據(jù)：①腎小球免疫復(fù)合物中存在腫瘤特異抗原;②腫瘤伴發(fā)膜性腎病患者的血清中檢測(cè)到可溶性免疫復(fù)合物，內(nèi)含腫瘤特異性抗體。

其免疫發(fā)病機(jī)制可能是：腫瘤相關(guān)抗原刺激宿主產(chǎn)生抗腫瘤抗體，抗原與抗體形成可溶性免疫復(fù)合物沉積于腎小球;腫瘤病人免疫監(jiān)視功能缺陷，當(dāng)接觸某種抗原時(shí)刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫復(fù)合物從而導(dǎo)致腎臟損害。

有報(bào)道腎病綜合征常在腫瘤確診前12～18個(gè)月出現(xiàn)，對(duì)老年人發(fā)生腎病綜合征的尤需警惕腫瘤的可能。

3.肝炎病毒感染與腎小球腎炎 乙型肝炎病毒相關(guān)腎炎中最常見(jiàn)的病理類(lèi)型是膜性腎病，多見(jiàn)于男性兒童。在人群乙肝病毒攜帶率0.1%～1.0%的歐美國(guó)家膜性腎病患兒血清中HBsAg的檢出率為20%～64%，而在人群乙肝病毒攜帶率為2%～20%的亞洲可高達(dá)80%～100%。

丙肝病毒感染多并發(fā)系膜毛細(xì)血管性腎小球腎炎(MCGN)，但近年并發(fā)膜性腎病亦有報(bào)道。丙肝病毒并發(fā)膜性腎病者多無(wú)冷球蛋白血癥，補(bǔ)體成分水平正常，類(lèi)風(fēng)濕因子陰性。這些指標(biāo)均與丙肝合并系膜毛細(xì)血管性腎炎不同。

4.腎移植術(shù)后移植腎復(fù)發(fā) 腎移植后本病的復(fù)發(fā)率約為10%，通常術(shù)后1周到25個(gè)月出現(xiàn)蛋白尿，受者往往出現(xiàn)嚴(yán)重的腎病綜合征，并在6個(gè)月～10年間喪失移植腎，增加類(lèi)固醇劑量多無(wú)效。

5.藥物所致膜性腎病 有機(jī)金、汞、D-青霉胺、卡托普利(巰甲丙脯酸)、非固醇類(lèi)消炎藥物有引起膜性腎病的報(bào)道。應(yīng)注意用藥史，及時(shí)停藥可能使病情緩解。

早期膜性腎病常易被漏診、誤診，故常規(guī)電鏡和免疫熒光檢查有助診斷。

膜性腎病可以并發(fā)哪些疾??？

1.腎靜脈血栓形成 從臨床觀察和連續(xù)腎活檢資料證明，本病是一種慢性進(jìn)行性疾病。如在病程中，尿蛋白突然增加，或腎功能突然惡化，提示可能合并有腎靜脈血栓形成，并發(fā)率可達(dá)50%左右。誘發(fā)因素包括血清白蛋白過(guò)低(<2.0～2.5g/dl)、強(qiáng)力過(guò)度利尿、長(zhǎng)期臥床等。

2.急性間質(zhì)性腎炎、腎小管壞死或新月體性腎炎等為MN的常見(jiàn)合并癥。

3.腎功能衰竭 晚期患者腎功能惡化，尿量減少，尿肌酐、尿素氮升高，易發(fā)生腎功能衰竭。

4.感染 由于免疫球蛋白從尿中大量丟失，機(jī)體抵抗力下降，病程中常合并各種感染。

膜性腎病應(yīng)該如何預(yù)防？

1.注意休息，避免勞累，預(yù)防感染，飲食以低蛋白為主，注意補(bǔ)充維生素。避免應(yīng)用損害腎臟的藥物。

2.在藥物治療期間，每1～2周門(mén)診復(fù)診，觀察尿常規(guī)，肝、腎功能，兒童患者應(yīng)注意生長(zhǎng)發(fā)育情況，以指導(dǎo)療程的完成。

3.活動(dòng)性病變控制后及療程完成后，應(yīng)重復(fù)腎活檢，觀察腎組織病理改變情況，判斷是否存在慢性化傾向，以便及時(shí)采取措施。

4.注意保護(hù)殘存腎功能，糾正使腎血流量減少的各種因素(如低蛋白血癥、脫水、低血壓等)以及預(yù)防感染，都是預(yù)防中不可忽視的重要環(huán)節(jié)。對(duì)于影響病人療效和長(zhǎng)期預(yù)后的并發(fā)癥，應(yīng)積極給予治療：

(1)感染：激素治療易發(fā)生感染，一旦發(fā)現(xiàn)應(yīng)及時(shí)選用對(duì)致病菌敏感、強(qiáng)效且無(wú)腎毒性的抗生素積極治療，有明確感染灶者應(yīng)盡快去除。

(2)血栓及栓塞并發(fā)癥：一般認(rèn)為，當(dāng)血漿白蛋白濃度低于20g/L時(shí)，提示存在高凝狀態(tài)，即應(yīng)開(kāi)始預(yù)防性抗凝治療?？鼓幰话銘?yīng)持續(xù)應(yīng)用半年以上?？鼓叭芩ㄖ委煏r(shí)均應(yīng)避免藥物過(guò)量導(dǎo)致出血。

(3)急性腎衰竭：腎病綜合征并發(fā)急性腎衰竭如處理不當(dāng)可危及生命，若及時(shí)給予正確處理，大多數(shù)病人可望恢復(fù)。

膜性腎病治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

長(zhǎng)期以來(lái)對(duì)原發(fā)性膜性腎病的治療一直存在著爭(zhēng)議。因部分病人在起病后幾個(gè)月甚至數(shù)年可能出現(xiàn)自發(fā)緩解，而糖皮質(zhì)激素及細(xì)胞毒藥物本身存在副反應(yīng)。為避免觀察時(shí)間過(guò)長(zhǎng)延誤病情，有專(zhuān)家主張對(duì)于持續(xù)性蛋白尿病人，不管程度輕重在實(shí)施治療前先進(jìn)行6個(gè)月的密切動(dòng)態(tài)隨訪，并給予一般對(duì)癥處理，必要時(shí)給予藥物治療。

1.一般處理

(1)休息與活動(dòng)：當(dāng)發(fā)生腎病綜合征時(shí)應(yīng)以臥床休息為主以增加腎血流量，利于利尿。但應(yīng)保證適度活動(dòng)防止血栓形成及血栓并發(fā)癥的出現(xiàn)。當(dāng)腎病綜合征緩解后逐步增加活動(dòng)量。

(2)飲食：水腫明顯時(shí)應(yīng)低鹽飲食。關(guān)于蛋白質(zhì)攝入，現(xiàn)一致認(rèn)為限制蛋白攝入可延緩腎功能損害的進(jìn)展。低蛋白飲食加必需氨基酸治療可在保證病人營(yíng)養(yǎng)的同時(shí)減少蛋白尿，保護(hù)腎功能。本病常合并高脂血癥，故主張低脂飲食以減少高血脂帶來(lái)的動(dòng)脈硬化等并發(fā)癥的發(fā)生。一組報(bào)道供給受試動(dòng)物豐富的多不飽和脂肪酸可使動(dòng)物血脂下降，尿蛋白減少，腎小球硬化程度減輕。

(3)利尿治療：根據(jù)病情選擇性適度使用各種利尿藥。

(4)降脂治療：高血脂可以促使腎小球硬化，增加心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生。腎病綜合征的高脂血癥除脂蛋白量的變化，還存在脂蛋白組成改變及載脂蛋白譜變化。故近來(lái)比較重視降脂治療。主要有3-羥基-3甲基戊二酰單酰輔酶A(HMG CoA)還原酶抑制劑(他汀類(lèi))，它通過(guò)減少內(nèi)源性膽固醇合成和上調(diào)低密度脂蛋白受體數(shù)量與活性，有效降低膽固醇，但降低三酰甘油作用較差。有報(bào)道應(yīng)用洛伐他汀(lovatatin)20～60mg/d，6周可使低密度脂蛋白膽固醇下降30%。膽酸類(lèi)降脂藥物通過(guò)阻斷膽汁酸腸肝循環(huán)，減少膽汁的再利用而降血脂。

纖維酸類(lèi)降脂藥物通過(guò)干擾肝內(nèi)三酰甘油和膽固醇合成，降低血漿膽固醇濃度。普羅布考(丙丁酚)能增加膽固醇降解、抗氧化、防止氧化型低密度脂蛋白形成。

(5)抗凝：本病存在高凝狀態(tài)，這與腎病綜合征凝血、纖溶因子的變化、血液濃縮等多因素有關(guān)。強(qiáng)利尿藥及長(zhǎng)期大量糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用更加重了這一傾向。對(duì)這些病人宜預(yù)防性應(yīng)用抗凝藥物。

(6)降低蛋白尿：除低蛋白飲食外，還可應(yīng)用下述藥物：

①血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥(ACEI)：研究表明ACEI對(duì)于治療蛋白尿、糾正脂質(zhì)代謝紊亂、延緩腎功能損害等方面均有效。每天使用依那普利5mg可以將蛋白尿由10.5g/d降至5.3g/d，且不影響平均動(dòng)脈壓、腎小球?yàn)V過(guò)率及有效的腎血漿血流。②非固醇類(lèi)解熱鎮(zhèn)痛藥：此類(lèi)藥物如吲哚美辛通過(guò)抑制前列腺素合成減少腎臟血流量及部分恢復(fù)腎小球機(jī)械性屏障來(lái)達(dá)到減少蛋白尿的效果。由于該類(lèi)藥物影響腎小球?yàn)V過(guò)壓，且停藥后易發(fā)生病情反復(fù)，現(xiàn)不提倡應(yīng)用。③中藥雷公藤亦具有一定的降尿蛋白效果。

(7)免疫刺激劑：左旋咪唑可刺激T細(xì)胞功能，加強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)。應(yīng)用凍干卡介苗治療難治性腎病綜合征，取得較好療效。

(8)靜脈輸注免疫球蛋白：用IgG治療膜性腎病，IgG的具體用法是0.4g/kg，每周連續(xù)3天持續(xù)2個(gè)月，其后改為0.4g/kg，每3周1次持續(xù)10個(gè)月。其作用機(jī)制可能有：IgG刺激單核細(xì)胞產(chǎn)生白介素-1(IL-1)受體拮抗藥，抑制自身抗體生成，減少I(mǎi)L-1、γ-干擾素等細(xì)胞因子合成，降低白細(xì)胞黏附分子表達(dá)等。

2.糖皮質(zhì)激素及細(xì)胞毒藥物

(1)糖皮質(zhì)激素：對(duì)于單純使用激素治療MN的療效，目前仍有爭(zhēng)議。有三大組前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，它們對(duì)激素療效評(píng)價(jià)不一致。據(jù)美國(guó)成人原發(fā)性腎綜研究協(xié)會(huì)報(bào)道，采用大劑量激素(8周療程)隔天晨服潑尼松100～150mg治療34例病人，其內(nèi)生肌酐清除率>40ml/min，服用安慰劑的對(duì)照組為38例。服用激素組于8周后減量，并在4周內(nèi)減量至停服。隨訪2年后發(fā)現(xiàn)用藥組能較好地保存腎功能，并有一過(guò)性尿蛋白下降。但另2組調(diào)查發(fā)現(xiàn)如隨診時(shí)間延長(zhǎng)至36個(gè)月或?qū)娔崴墒褂酶臑?5mg/m2持續(xù)6個(gè)月并將內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)在15～40ml/min的病人亦納入觀察范圍，則潑尼松的療效不再顯著。Tu等報(bào)道給病人隔天使用潑尼松60～200mg，長(zhǎng)達(dá)6～12個(gè)月可使已損傷的腎功能得到改善或穩(wěn)定，但如考慮到長(zhǎng)期使用激素的不良反應(yīng)，利弊則難以權(quán)衡。另外曾有短期單用甲潑尼松龍沖擊治療的報(bào)道，但由于其后沒(méi)有隨訪資料，難下結(jié)論。總之對(duì)于原發(fā)性膜性腎病患者不宜單用糖皮質(zhì)激素治療。

(2)細(xì)胞毒藥物：

①環(huán)磷酰胺(CTX)與糖皮質(zhì)激素合用：在一次小規(guī)模試驗(yàn)中10例腎病綜合征且伴腎功能中度損害的病人，接受常規(guī)潑尼松和環(huán)磷酰胺(CTX)(100mg/d)治療1年，結(jié)果9人腎功能損害減輕，蛋白尿平均水平由11.9g/d降至2.3g/d;其中8人隨訪12～42個(gè)月病情一直穩(wěn)定。另一組調(diào)查為10例病人給予潑尼松和環(huán)磷酰胺(CTX)口服治療，5年后僅1人發(fā)生腎衰;對(duì)照組17人中有10人發(fā)生腎衰需要血透治療。一項(xiàng)雙盲對(duì)照研究指出，潑尼松與環(huán)磷酰胺(CTX)聯(lián)合療法較潑尼松單用治療效果無(wú)明顯差別。

②苯丁酸氮芥與糖皮質(zhì)激素合用：治療的具體做法是交替使用甲潑尼松龍和苯丁酸氮芥各1個(gè)月，6個(gè)月為1個(gè)療程。甲潑尼松龍每天靜注1g，連續(xù)3天，接著口服甲潑尼龍0.4mg/(kg·d)或潑尼松0.5mg/(kg·d)，連服27天。下一個(gè)月改為單用苯丁酸氮芥0.2mg/(kg·d)。甲潑尼龍及潑尼松單獨(dú)應(yīng)用與激素與苯丁酸氮芥合用治療的療效比較，證明苯丁酸氮芥協(xié)助治療有效。上述正規(guī)交替治療對(duì)腎功能已有損害患者的療效各家報(bào)道不一，一些學(xué)者認(rèn)為只要適當(dāng)減少激素和苯丁酸氮芥的用量對(duì)病人仍有益，另一些指出激素和細(xì)胞毒藥合用將使腎功能損害進(jìn)一步加重。

3.環(huán)孢素(CsA) 一次回顧性調(diào)查，比較了9例環(huán)孢素(CsA)治療組[環(huán)孢素3.5mg/(kg·d)]和8例安慰劑對(duì)照組，用藥1年的療效，這17個(gè)病人原均有持續(xù)大量蛋白尿和腎功能損害，結(jié)果是用藥組31%蛋白尿減少，88%腎損害進(jìn)展延緩;而對(duì)照組僅14%出現(xiàn)蛋白尿減少，77%腎功能惡化。隨訪觀察2年后環(huán)孢素(CsA)治療組的療效更佳。然而停用CsA一周后蛋白尿易再度反跳。協(xié)和醫(yī)院報(bào)道，使用環(huán)孢素(CsA)治療膜性腎病所致腎病綜合征7例，其中3例24h蛋白定量<0.3g，有效率為71.43%。當(dāng)?shù)鞍啄蝻@著下降后，重復(fù)活檢可見(jiàn)基膜免疫復(fù)合物繼續(xù)增加，作者認(rèn)為環(huán)孢素(CsA)主要通過(guò)提高基膜孔徑選擇性和電荷選擇性，降低分流濾過(guò)，促進(jìn)足突重建來(lái)減少蛋白尿。但需注意環(huán)孢素(CsA)有致高血壓、血肌酐水平上升、間質(zhì)性腎炎等不良反應(yīng)。

4.針對(duì)不同病情的建議方案 鑒于膜性腎病自身病程、病情的多樣性及糖皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒藥物的毒性反應(yīng)，治療時(shí)宜根據(jù)病人的臨床癥狀和組織學(xué)檢查確定有無(wú)高危因素存在而采用個(gè)體化的措施，以達(dá)到治療最佳效果。高危因素見(jiàn)表1。

(1)腎病綜合征且無(wú)高危因素：對(duì)于這類(lèi)中等程度蛋白尿且無(wú)強(qiáng)烈免疫抑制治療指征者治療方案有：

①血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥：ACEI不僅可以減少蛋白尿，亦可減緩腎小球硬化的發(fā)生、發(fā)展。治療同時(shí)注意控制蛋白質(zhì)攝入，則可加強(qiáng)ACEI的療效。

②HMG-CoA還原酶抑制劑：此類(lèi)藥物能有效降低低密度脂蛋白膽固醇水平，但對(duì)Lp(a)的影響較小。大劑量煙酸則有效降低Lp(a)濃度。

③必要時(shí)使用利尿藥。

④其他選擇尚有：A.潑尼松：隔天潑尼松100～150mg持續(xù)8周，然后在3個(gè)月以內(nèi)逐步減量。如減量期間病情反復(fù)則將其加至初始劑量，其后再減量。B.潑尼松與苯丁酸氮芥隔月使用，共6個(gè)月：具體方法是第1，3，5個(gè)月先以甲潑尼龍1.0g/d靜滴，連續(xù)3天;后27天給予甲潑尼龍0.4mg/(kg·d)。第2，4，6個(gè)月苯丁酸氮芥0.2mg/(kg·d)，連續(xù)30天。這一方法的短期效果比潑尼松單用好，但長(zhǎng)期效果不明顯。

⑤實(shí)驗(yàn)性治療：可靜脈滴注IgG。

(2)腎病綜合征合并高危因素(且GFR≥50ml/min)：推薦方法為糖皮質(zhì)激素與苯丁酸氮芥隔天使用，方法見(jiàn)上。對(duì)于老年人苯丁酸氮芥宜減半量，每天0.1mg/kg。此法可以延緩腎功能惡化的進(jìn)展，然而一些病人無(wú)法耐受，其中斷治療的原因有消化性潰瘍、骨髓抑制、性腺毒性、肝功能損害等。

其他選擇：①環(huán)磷酰胺(CTX)2mg/(kg·d)連續(xù)6～12個(gè)月，加潑尼松隔天1mg/kg，共8周，其后潑尼松減至隔天0.25mg/kg。②環(huán)孢素(CsA)3～5mg/kg，共12個(gè)月。

(3)腎病綜合征合并高危因素(GFR<50ml/min)：推薦方法：①常規(guī)使用HMG-CoA還原酶抑制藥ACEI，加環(huán)磷酰胺(CTX)1.5mg/(kg·d)持續(xù)1～2年及潑尼松(隔天1mg/kg，共8周，后減量至隔天0.25mg/kg持續(xù)到療程結(jié)束)。②潑尼松與苯丁酸氮芥隔月療法，共6個(gè)月。其中第1，3，5個(gè)月先以甲潑尼龍0.5～1g/d，靜滴3天，后27天給予甲潑尼龍0.4mg/(kg·d)。第2，4，6個(gè)月給予苯丁酸氮芥0.12mg/(kg·d)，共30天。③甲潑尼龍每天1g，靜滴3～5天，后改為隔天潑尼松1mg/kg，共4周，再逐步減量;亦可同時(shí)加用環(huán)磷酰胺(CTX)1mg/(kg·d)或硫唑嘌呤。

綜上所述，對(duì)原發(fā)性膜性腎病的NS患者不應(yīng)單用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行初始治療。對(duì)于無(wú)NS的原發(fā)性膜性腎病患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療也不合理。其次，許多原發(fā)性膜性腎病NS患者可自發(fā)性緩解，甚至40%的患者達(dá)到完全緩解，通常需要較長(zhǎng)的時(shí)間，這意味著對(duì)所有(即使是NS)的患者并不需要常規(guī)應(yīng)用細(xì)胞毒藥物治療。然而細(xì)胞毒藥物在提高NS緩解率及延緩腎功能衰竭方面均有長(zhǎng)期療效。但細(xì)胞毒藥物治療應(yīng)主要給予臨床上有腎功能惡化的高?；颊?，如男性、腎功能不全、高血壓、嚴(yán)重而持續(xù)的NS或組織學(xué)呈現(xiàn)嚴(yán)重的小管間質(zhì)病變等。研究資料顯示苯丁酸氮芥并不優(yōu)于環(huán)磷酰胺，二者都有短期或長(zhǎng)期的毒性作用。據(jù)報(bào)道，早期治療即應(yīng)用環(huán)磷酰胺，數(shù)年后膀胱癌的發(fā)生危險(xiǎn)明顯增高，而隔天應(yīng)用苯丁酸氮芥毒性相對(duì)較小?？诜蕉∷岬孑^靜脈用環(huán)磷酰胺更有效。環(huán)孢素治療嚴(yán)重和(或)長(zhǎng)期高危腎病患者有效，選擇環(huán)孢素治療膜性腎病，可避免細(xì)胞毒藥物的長(zhǎng)期毒性。

(二)預(yù)后

目前認(rèn)為MN臨床自發(fā)緩解率為22%～28.5%?；仡櫞罅颗R床資料，對(duì)治療或未治療的膜性腎病患者，10年總體存活率約為83%和88%，若不考慮以往治療，NS患者10年存活率為70%。大部分患者為輕中度蛋白尿，病程呈良性經(jīng)過(guò)。 對(duì)于MN的預(yù)后諸家看法不一，但多數(shù)認(rèn)為婦女、兒童、青年以及繼發(fā)性(藥物)膜性腎病患者預(yù)后較好。男性、老年發(fā)病、大量蛋白尿(>10g/d)、嚴(yán)重高血壓、嚴(yán)重高脂血癥、早期出現(xiàn)腎小球?yàn)V過(guò)率下降、腎臟病理改變呈較高分期(如Ⅲ期、Ⅳ期)、腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化均提示預(yù)后不良。而尿蛋白少于3.5g/d，或發(fā)病前3年中腎功能正常的患者預(yù)后較好。