外陰惡性黑色素瘤與其他部位的黑色素瘤生物學(xué)行為方面顯著不同，預(yù)后也顯著差于后者。黑色素瘤是來自于神經(jīng)嵴黑色素細(xì)胞且較少見的惡性腫瘤。黑色素細(xì)胞主要位于皮膚表皮，鑲嵌于基底細(xì)胞之間，因此惡性黑色素瘤好發(fā)于皮膚及近皮膚的黏膜。

外陰黑色素瘤是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

外陰惡性黑色素瘤常來源于結(jié)合痣或復(fù)合痣。盡管有一些外陰惡性黑色素瘤家族史的報道，但有關(guān)家族性外陰黑色素瘤的材料幾乎缺如，有皮膚黑色素瘤家族史者患外陰惡性黑色素瘤的年齡早于無家族史者，二者相對應(yīng)的年齡為44.8歲和49.7歲。有家族史者可能有多發(fā)病灶和良好預(yù)后傾向。與妊娠有關(guān)的證據(jù)存在有懷疑，尚未定論。其他因素如性伙伴、激素影響等也未顯示出與外陰黑色素瘤發(fā)病有關(guān)。

(二)發(fā)病機(jī)制

1.黑色素瘤的臨床病理生長形式 按照色素瘤的生長發(fā)展方式，一般皮膚黑色素瘤可分為3種類型：淺表蔓延型、結(jié)節(jié)型和雀斑型。

(1)淺表蔓延型：尖銳，邊緣呈弧形，表面隆起不平，可出現(xiàn)結(jié)節(jié)。外觀呈雜色，有褐、棕、灰、黑、粉紅和白色混合組成。在侵犯基質(zhì)以前有一個范圍相對較大放射狀生長階段，一旦進(jìn)入向基質(zhì)垂直生長浸潤階段，臨床疾病進(jìn)展相當(dāng)快。淺表蔓延型約占皮膚黑色素瘤的70%，1/2～2/3的外陰黑色素瘤表現(xiàn)為淺表蔓延型生長。

(2)結(jié)節(jié)型：有黑色和藍(lán)黑色兩種，表面光滑或不平。此型僅存在垂直浸潤生長階段，病史短暫，在診斷時具有較深的基質(zhì)浸潤。此型占皮膚黑色素瘤的10%～15%，占外陰黑色素瘤的25%～50%。

(3)雀斑型：覆蓋面積大而邊沿不齊，顏色為深淺程度不同的棕色，其特點(diǎn)為放射狀生長，向深部浸潤發(fā)展，確診時一般屬晚期。該型占外陰黑色素瘤的0%～10%。

2.外陰黑色素瘤的大體觀 常見于無毛發(fā)分布區(qū)，65%～70%起自于或累及外陰的黏膜面，25%僅累及一側(cè)大陰唇，10%累及陰蒂，約有20%的患者就診時呈廣泛病變。臨床經(jīng)?？梢姷骄植科つw或黏膜呈藍(lán)黑色、黑褐色或無色素不等，病變界限不清，病灶為扁平、凸起或息肉狀，可有潰瘍、腫脹或皮膚衛(wèi)星狀轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)形成等改變。病變范圍小者數(shù)毫米，大者十幾厘米。10%的黑色素瘤為無色素的黑色素瘤。

3.外陰黑色素瘤的光鏡下特點(diǎn) 黑色素瘤由上皮細(xì)胞、痣細(xì)胞和梭狀細(xì)胞組成，這3種細(xì)胞的黑色素程度不同。組織形態(tài)變化很大，可類似于上皮或間葉來源的腫瘤，也可類似于未分化癌。細(xì)胞大小差異明顯，呈圓形、多角形、梭形或多形性。核異型性明顯，亦可見多核或巨核細(xì)胞。常有明顯的核仁，核分裂象多見。瘤細(xì)胞多呈巢狀或彌漫分布，少數(shù)淺表型瘤細(xì)胞僅在表皮內(nèi)浸潤。

4.外陰黑色素瘤與外陰黑色素痣的關(guān)系 10%外陰黑色素瘤是由外陰痣惡變而來。先前存在痣(preexisting nevi)被認(rèn)為是黑色素瘤的前體，Rafnarsson-olding報道5.5%外陰黑色素瘤合并有先前存在黑痣，均生長在陰唇有毛發(fā)的皮膚部位，71%與淺表蔓延型生長方式有關(guān)，生長在有毛發(fā)陰唇皮膚的5例淺表型生長的黑色素瘤均合并有先前存在痣。鏡下可見良性的皮膚痣、惡性黑色素瘤及不典型的痣細(xì)胞相鄰共存，顯示出從良性到惡性黑色素瘤的轉(zhuǎn)化過渡過程。作者認(rèn)為在外陰光滑皮膚部位的黑色素瘤屬于新生黑色素瘤。生長在陰唇有毛發(fā)部位的淺表型生長的黑色素瘤與其他部位的皮膚黑色素瘤一樣，最有可能是來自于外陰黑色素痣的惡變。

外陰黑色素瘤有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

外陰黑色素瘤的癥狀類似于其他外陰惡性腫瘤。盡管外陰黑色素瘤可無癥狀偶然體檢時發(fā)現(xiàn)，但其最常見的主訴是外陰腫塊。其次為外陰出血或瘙癢，外陰潰瘍、排尿困難、疼痛，頭痛和體重減輕不太常見，這些癥狀往往出現(xiàn)于較晚期的患者。若疾病的晚期腹股溝部位由于腫瘤的轉(zhuǎn)移可出現(xiàn)腫脹。一些合并有先前存在痣的患者痣增大等改變。Rafnarsson-Olding報道198例外陰黑色素瘤，34.8%者出現(xiàn)外陰出血癥狀，28.3%有外陰包塊史，15.2%和13.6%患者分別感到外陰的瘙癢和燒灼刺激感，排尿不適和陰道排液分別占12.1%和10.6%，潰瘍、疼痛、局部變黑等癥狀出現(xiàn)比率不超過5%。

外陰黑色素瘤的分期：

1.臨床分期 最早和最簡單的分期系統(tǒng)。I期：腫瘤局限于外陰，有或不伴有距原發(fā)灶2cm內(nèi)的衛(wèi)星灶。Ⅱ期：腫瘤播散到區(qū)域淋巴結(jié)，也包括距原發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移2cm以上，位于原病灶區(qū)域淋巴引流以內(nèi)的皮膚或皮下結(jié)節(jié)。Ⅲ期：腫瘤轉(zhuǎn)移超過區(qū)域淋巴結(jié)范圍。

2.FIGO分期和TNM分期 見表1。

3.顯微分期 1969年Clark按惡性黑色素瘤對真皮乳頭層、網(wǎng)狀層及皮下脂肪層的侵犯程度、所涉及患者的預(yù)后不同，提出5個侵犯等級。1970年Breslow提出腫瘤厚度(浸潤最深的截面上測量)與腫瘤最長徑的乘積來估計預(yù)后，同樣將黑色素瘤分為5個等級，也就是說clark按皮膚的解剖標(biāo)記而Breslow按腫瘤的侵犯厚度進(jìn)行分級。但由于外陰陰唇部位的皮膚缺乏定義明確的真皮乳頭，Chung等又提出了Breslow改良分級。Clark分級、Breslow分級及chung分級系統(tǒng)見表2。

4.美國癌癥聯(lián)合會(AJCC)分期 見表3。

1.臨床表現(xiàn) 根據(jù)黑色素瘤的病史、癥狀和體征，初步獲得外陰黑色素瘤的診斷并不困難。

2.組織學(xué)診斷依據(jù) 組織病理學(xué)診斷對黑色素瘤是必須具備的，術(shù)前可通過簡單病灶直接涂片細(xì)胞學(xué)檢查的方法行初步篩查，協(xié)助早期診斷。小的皮膚病損應(yīng)呈圓周形地切除病灶，注意切除的邊緣應(yīng)距周圍正常皮膚0.5～3cm，并帶有部分皮膚下的組織，以便于確定病損的整個厚度。對于大的病損，應(yīng)用Keys打孔器(Keys puncb)可獲得一全層厚度的活檢標(biāo)本。行活檢或活切術(shù)時應(yīng)作好根治術(shù)的準(zhǔn)備，獲得的標(biāo)本立即快速冰凍病檢。對任何外陰色素沉著性病變禁忌任意做局部的活切，導(dǎo)致腫瘤的人為擴(kuò)散和促使腫瘤轉(zhuǎn)移。

3.免疫組織化學(xué)染色 根據(jù)惡性黑色素瘤的皮膚病損不規(guī)則、細(xì)胞形態(tài)及組織結(jié)構(gòu)多樣性、細(xì)胞與細(xì)胞間見粉末狀黑色素顆粒等特征，該病的診斷并不難。對于極少色素性黑色素瘤，必須與分化差的鱗狀細(xì)胞癌、腺癌及纖維肉瘤等相鑒別。

4.電鏡觀察和組織培養(yǎng) 對HMB-45陰性的極少色素性黑色素瘤行電鏡觀察，在腫瘤細(xì)胞中有前黑素小體及一些黑色素瘤的超微結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，以便于診斷和鑒別診斷。無色素的黑色素瘤也可行組織培養(yǎng)產(chǎn)生黑色素。

外陰黑色素瘤應(yīng)該做哪些檢查？

1.免疫組織化學(xué)染色 黑色素瘤細(xì)胞Keratin、Vimentin、S-100、HMB-45等抗原的聯(lián)合組化染色有助于黑色素瘤的診斷和鑒別診斷。一般Keratin呈陰性染色，Vimentin及S-100全部陽性反應(yīng)。HMB-45為惡性黑色素瘤的特異性抗體，但有些惡性黑色素瘤不表達(dá)色素抗原，文獻(xiàn)報道HMB-45在惡性黑色素瘤中表達(dá)率為90.6%。

2.組織培養(yǎng) 無色素的黑色素瘤也可行組織培養(yǎng)產(chǎn)生黑色素。

組織病理學(xué)檢查 單克隆抗體HMB-45對黑色素瘤有高度敏感性及特異性，以此進(jìn)行免疫組化染色，可輔助病理診斷。在切除活體組織時應(yīng)包括一些邊緣的正常組織。

外陰黑色素瘤容易與哪些疾病混淆？

外陰色素沉著性皮膚病損非常常見，常不被病人注意，通常這些病損屬良性病變，容易與外陰黑色素瘤相混淆，需要與這些常見的病損相鑒別。外陰常見的良性色素沉著病損有單純性著色斑、外陰的黑變病、各種痣、黑棘皮癥、脂溢性角化病。外陰惡性腫瘤如上皮內(nèi)瘤變、鱗癌、基底細(xì)胞癌、外陰Paget病等也具有色素沉著改變的特點(diǎn)。由于黑色素瘤組織結(jié)構(gòu)表現(xiàn)的多樣性，光鏡下黑色素瘤細(xì)胞中的上皮樣細(xì)胞須與鱗癌和腺癌相鑒別，梭形細(xì)胞需與平滑肌肉瘤相區(qū)別，有時還需與惡性中胚葉(包括絨癌)相區(qū)別，尋找細(xì)胞及組織內(nèi)的色素顆粒對診斷有幫助。

1.外陰皮膚痣 痣生長緩慢，局部病損穩(wěn)定，表面高出皮膚，光鏡下可以區(qū)別二者。若痣出現(xiàn)色素沉著范圍擴(kuò)大、色素加深、表面有潰瘍出血，尤其是外陰有毛發(fā)的皮膚部位的痣，應(yīng)高度懷疑是痣的惡變。

2.尿道肉阜 尿道口周圍的黑色素瘤易誤診為尿道肉阜，肉阜淡紅色或深紅色，邊界清，表面光滑，生長慢，質(zhì)軟，無明顯的色素沉著，仔細(xì)體檢結(jié)合病理改變?nèi)菀阻b別。

3.外陰基底細(xì)胞癌 多見于老年婦女，好發(fā)在大陰唇前部，腫瘤生長緩慢，常伴有出血及潰瘍形成，腫瘤硬，邊界清，表面粗糙呈顆粒狀，可為黑色，色素沉著一般在病灶的周圍，須與黑色素瘤鑒別，鏡下可以鑒別二者。

4.外陰Paget病 多發(fā)生在絕經(jīng)后婦女，病變多位于大陰唇和肛周，大小不等，呈濕疹樣變化，可形成淺潰瘍和結(jié)痂，邊界清。鏡下有Paget細(xì)胞浸潤，也可見吞噬黑色素的細(xì)胞。常與淺表型的黑色素瘤相混淆，通過免疫組化染色鑒別二者。

外陰黑色素瘤可以并發(fā)哪些疾??？

外陰潰瘍并感染。

外陰黑色素瘤應(yīng)該如何預(yù)防？

一. 女性患者有外陰瘙癢、出血，色素沉著范圍增大、外陰黑痣時，應(yīng)及早治療、做好隨訪。   二. 預(yù)后：

1.一般預(yù)后判斷 外陰黑色素瘤的復(fù)發(fā)率為51%～93%，最常見的復(fù)發(fā)部位為外陰、陰道，其次為腹股溝。37%～40%出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，最常見的轉(zhuǎn)移部位為肺、骨、肝、腦。復(fù)發(fā)患者，29%出現(xiàn)多發(fā)病灶。復(fù)發(fā)的平均時間為1年，患者多死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。疾病出現(xiàn)復(fù)發(fā)后預(yù)后差，平均生存5.9個月，5%的5年生存率。

外陰黑色素瘤的5年生存率為8%～56%，平均為36%，10年生存率為37%。國內(nèi)文獻(xiàn)報道的5年生存率為20%。Figge等發(fā)現(xiàn)20%外陰黑色素瘤復(fù)發(fā)患者的復(fù)發(fā)時間是在5年或5年后，這部分復(fù)發(fā)患者無一例長期生存，這樣外陰黑色素瘤患者長期存活率要比5年生存率低得多，可能對外陰黑色素瘤的5年生存率易造成誤解，因此對生存超過5年以上的患者仍應(yīng)隨訪，及時發(fā)現(xiàn)和治療復(fù)發(fā)。

與外陰黑色素瘤預(yù)后有關(guān)的因素有腫瘤侵犯的深度、表面潰瘍形成、細(xì)胞類型、腫瘤生長方式、腫瘤部位、有絲分裂率、炎癥反應(yīng)、淋巴-血管表面受累、腫瘤的大小、DNA倍體、年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、FIGO分期和AJCC分期。

(1)年齡與預(yù)后：年齡是外陰黑色素瘤患者生存有意義的獨(dú)立預(yù)后因素，年齡大者預(yù)后差，年齡對生存影響的危險系數(shù)是每10年1.4。GOG的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)老年患者將顯著增加疾病復(fù)發(fā)的危險性，每10年將有一個26%的增加率。平均年齡為67歲以上的患者腫瘤易出現(xiàn)血管的浸潤、表面潰瘍、染色體非整倍體及腫瘤厚度>5mm。

(2)病變部位與預(yù)后：中心部位的腫瘤預(yù)后顯著差于兩側(cè)部位。中心部位的原發(fā)腫瘤與旁側(cè)腫瘤相比有著較高的淋巴結(jié)受累危險性和復(fù)發(fā)危險性?；紓?cè)旁部位腫瘤病人的生存時間顯著長于陰蒂部位或多發(fā)病灶者。

(3)生長方式和細(xì)胞類型與預(yù)后：預(yù)后逐漸變壞的生長方式順序?yàn)闇\表蔓延型、混合型、雀斑型、結(jié)節(jié)型、未分類型。預(yù)后逐漸變壞的細(xì)胞類型為索型、上皮型、混合型、多形性型。

(4)有絲分裂率與預(yù)后：有絲分裂率越高生存期短。

(5)淋巴-血管表面受侵與預(yù)后：有淋巴血管受侵者生存率降低。

(6)腫瘤大小與預(yù)后 腫瘤直徑>2cm者預(yù)后差于5mm、年齡>67歲有關(guān)。

(8)FIGO分期和AJCC分期與預(yù)后：FIGOI、Ⅱ期患者預(yù)后顯著好與Ⅲ、Ⅳ期。Scheistroen報道Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的5年生存率分別為63.2%，44.2%，0，0;10年生存率分別為51.6%，35.4%，0，0。GOG前瞻性研究報道，AJCCI期患者的5年生存率為85%，Ⅱ期為40%，Ⅲ期為25%，認(rèn)為AJCC分期系統(tǒng)與疾病的復(fù)發(fā)時間有關(guān)，AJCC分期系統(tǒng)對疾病結(jié)局的預(yù)測較FIG0分期準(zhǔn)確，AJCC分期可以決定預(yù)后和選擇治療，建議外陰黑色素瘤采用AJCC的分期。最近Verschraegen報道51例外陰黑色素瘤，AJCC分期Ⅰ期占29%，Ⅱ期占50%，Ⅲ期占16%，Ⅳ占7%，Ⅰ期的5年生存率為91%，≥ⅡA者為31%(P=0.0002)，AJCC分期是與患者總生存和無瘤生存有關(guān)的主要預(yù)后指標(biāo)，分別為P=0.0001和P≤0.0001。

(9)腫瘤表面潰瘍形成與預(yù)后：潰瘍形成代表腫瘤進(jìn)展迅速，是疾病無瘤生存、長期生存和復(fù)發(fā)的重要預(yù)后指標(biāo)。有潰瘍形成者的5年生存率為14.3%～40.5%，無潰瘍形成者5年生存率為20%～62.7%。

(10)腫瘤厚度和浸潤深度：Chung和Clark分級代表著腫瘤的浸潤程度，Breslow分級代表腫瘤的厚度，多位學(xué)者的臨床研究都不同程度地證明這3種顯微分期系統(tǒng)都與腫瘤的預(yù)后有關(guān)。Chung和Breslow分級較Clark分級對疾病的預(yù)后預(yù)測準(zhǔn)確。Trimble應(yīng)用Chung和Breslow顯微分級系統(tǒng)分析了65例外陰黑色素瘤患者，符合Chung分期的有47例，其中Chung Ⅰ期1例，Ⅱ期12例，Ⅲ期8例，Ⅳ期20例，V期6例，各期的5生存率分別為100%、81%、87%、4%、17%，各期的10年生存率分別為100%、81%、87%、11%、33%。符合Breslow分期的有65例，Ⅰ期12例、Ⅱ期10例、Ⅲ期和Ⅳ期共9例、V期34例，相對應(yīng)5年的生存率分別為48%，79%，56%，44%。因此，作者認(rèn)為Chung顯微分期系統(tǒng)較Breslow系統(tǒng)能更好反應(yīng)外陰黑色素瘤生存、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和結(jié)局。GOG認(rèn)為AJCC系統(tǒng)是最好的反應(yīng)外陰黑色素瘤結(jié)局的系統(tǒng)，在缺乏ACJJ分期系統(tǒng)的情況下Breslow分級將是最好的分級系統(tǒng)。

2.黑色素瘤的部分分子生物學(xué)研究對預(yù)后的判斷 流式細(xì)胞儀染色體倍體檢測：皮膚惡性黑色素瘤的DNA流式細(xì)胞儀檢測顯示非染色體整倍體是疾病預(yù)后較差的指標(biāo)。Scheistroen等應(yīng)用流式細(xì)胞儀對75例黑色素瘤石蠟包埋的組織行染色體倍體檢測，發(fā)現(xiàn)二倍體、四倍體、非整倍體及不能評價的患者5年生存率分別為60.9%，44.4%，32.5%，71.4%;10年生存率分別為60.9%，44.4%，23.2%、42.0%，染色體倍體之間的生存率統(tǒng)計有顯著差異(P=0.0101)。多因素分析顯示，在初治手術(shù)的患者DNA倍體是疾病無瘤和長期生存的獨(dú)立預(yù)后因素。在與疾病無瘤生存的預(yù)后指標(biāo)中，DNA倍體的預(yù)測次于血管的浸潤和就診時的年齡，在預(yù)測疾病的長期生存方面，DNA倍體僅次于腫瘤生長的位置。整倍體腫瘤預(yù)后最好，非整倍體腫瘤有著較大的復(fù)發(fā)危險性和較壞的預(yù)后。

(一)治療

1.外陰色素沉著性病變處理

不必去除所有外陰色素沉著性病變，尤其是良性痣，但臨床懷疑有惡變或惡性腫瘤存在時活檢是有必要的，所有先天性痣，交界性痣及不典型增生痣應(yīng)該切除，直徑>5mm，邊界不規(guī)則，不清晰，帶有斑點(diǎn)樣的色素沉著的病變應(yīng)考慮切除，另外，色素沉著病變增大，色素加深，產(chǎn)生刺激癥狀或出現(xiàn)潰瘍出血者應(yīng)切除，有家族史或黑色素瘤史和(或)其他類似病史的不典型痣應(yīng)在皮膚癌專家的嚴(yán)密監(jiān)護(hù)之下隨訪。

2.手術(shù)治療

(1)手術(shù)方式：外陰黑色素瘤的處理是一種平衡，既達(dá)到局部疾病控制又減少治愈率，并不是手術(shù)范圍越大越好，傳統(tǒng)的治療外陰黑色素瘤的標(biāo)準(zhǔn)方法與外陰鱗癌的治療類似，即實(shí)施外陰根治性手術(shù)加雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)和盆淋巴切除術(shù)，隨著外陰鱗癌治療傾向于個體化和手術(shù)范圍的縮小及其他部位皮膚黑色素瘤的治療變的更加保守，外陰黑色素瘤的手術(shù)治療觀念也發(fā)生了變化，1987年Davidson等報道32例外陰黑色素瘤和陰道黑色素瘤患者，無論是采取根治性手術(shù)或單純的外陰切除術(shù)或單純局部切除術(shù)或是否輔助于放射治療，其治療效果都沒有顯示出差異，作者采用的根治性手術(shù)包括單純根治性外陰切除術(shù)，根治性外陰切除術(shù)加腹股溝淋巴結(jié)切除術(shù)或前盆腔除臟術(shù)，因此作者建議采取局部切除術(shù)，若腹股溝淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移的臨床證據(jù)，則加上腹股溝淋巴結(jié)的切除，對于外陰的巨塊病灶或廣泛局部復(fù)發(fā)者應(yīng)考慮行根治性手術(shù)，隨后又有多個中心臨床研究也沒有證實(shí)廣泛性手術(shù)優(yōu)于切緣2cm的局部切除術(shù)，Verschraegen和他的同事在2001年總結(jié)了他們在1970～1997年收治的51例外陰黑色素瘤的治療情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)手術(shù)技術(shù)本身并沒有改變患者的預(yù)后。

(2)手術(shù)切緣：手術(shù)切緣是否徹底與疾病的復(fù)發(fā)和患者的預(yù)后有著顯著的關(guān)系，Rose等發(fā)現(xiàn)6例行保守性手術(shù)治療，切緣<2cm，其中3例復(fù)發(fā)，而6例切緣>2cm的患者僅1例復(fù)發(fā)，Trimble和他的同事總結(jié)了80例外陰黑色素瘤患者的治療效果發(fā)現(xiàn)，與不完全根治手術(shù)相比根治性手術(shù)似乎并不能提高患者的預(yù)后，建議對于ChungⅡ級浸潤深度≤1mm的薄病變行切緣1～2cm局部根治性切除，ChungⅢ級和Ⅳ級的厚病變切緣要求3cm，chungⅠ級行單純切除和密切隨訪即可，為預(yù)防復(fù)發(fā)即便是<0.76mm深的病變也應(yīng)有足夠的切緣，有的作者提議實(shí)施一個具有3cm手術(shù)切緣的局部切除術(shù)即可達(dá)到所有外陰黑色素瘤的患者的治療效果，國內(nèi)臧榮余報道15例外陰黑色素瘤治療經(jīng)驗(yàn)，他們建議早期(AJCCI期，Ⅱ期)可行單純外陰腫瘤廣泛切除術(shù)，切緣距腫瘤邊緣3cm以上，晚期強(qiáng)調(diào)綜合治療，擴(kuò)大手術(shù)并不能改善預(yù)后。

基于以上的研究，厚度<1mm的外陰黑色素瘤切除1cm的正常皮膚切緣，厚1～4mm的腫瘤，切除2cm的皮膚切緣，被一些學(xué)者認(rèn)為是一種合理處理對策。

(3)區(qū)域淋巴結(jié)的處理：GOG分析了71例外陰黑色素瘤的患者，發(fā)現(xiàn)FIGO分期，腫瘤大小和腫瘤的位置，毛細(xì)血管-淋巴管的受累和Breslow的腫瘤浸潤深度等與淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移有顯著關(guān)系，而淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移意味著患者的預(yù)后極差，從大規(guī)模的皮膚黑色素瘤研究中發(fā)現(xiàn)皮膚病灶深度<0.76mm者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險性十分低，將不能從淋巴結(jié)切除術(shù)中獲得益處，而病灶浸潤深度>4.0mm者將有十分高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)危險性，同樣也幾乎不能從淋巴結(jié)切除術(shù)中獲得益處，對于原發(fā)病灶深度為0.76～4.0mm的患者可能從選擇性淋巴結(jié)切除術(shù)中受益，并不是對所有的外陰黑色素瘤患者均行選擇性的淋巴結(jié)切除，Chung認(rèn)為ChungⅡ級(腫瘤厚度≤1mm)不必行淋巴結(jié)切除術(shù)，Trimple等建議病灶厚度>0.76mm(ClarkⅢ級)的患者行預(yù)防性的淋巴結(jié)切除術(shù)，因?yàn)榱馨徒Y(jié)陽性的患者可獲得長期存活，對于淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的患者預(yù)防性淋巴結(jié)切除和外陰根治術(shù)可使患者10年生存率達(dá)31%，來自Phillips等的一份前瞻性有關(guān)外陰黑色素瘤淋巴結(jié)切除術(shù)及切除術(shù)類型的治療研究，與未行淋巴結(jié)切除者比較，陽性的淋巴結(jié)切除或陰性的淋巴結(jié)切除術(shù)都未能顯示出淋巴結(jié)切除術(shù)治療的優(yōu)點(diǎn)，綜上所述對于浸潤深度>0.76mm(ClarkⅢ級)的外陰黑色素瘤患者，側(cè)旁病灶者應(yīng)考慮行同側(cè)的淋巴結(jié)切除術(shù)，中心病灶者行雙側(cè)淋巴結(jié)切除術(shù)，去除臨床受累的淋巴結(jié)總是有益于外陰黑色素瘤患者。

3.化療和放療

既往認(rèn)為黑色素瘤對化療和放療耐受，但近些年來的資料顯示晚期患者對化療和放療有效，對晚期患者單采用放療和化療使個別患者生存達(dá)10年以上，常用的化療藥物為達(dá)卡巴嗪(氮烯咪胺)，洛莫司汀(氯乙環(huán)己亞硝脲)，順鉑(DDP)，硫酸長春堿(長春花堿)，長春新堿(VCR)等，治療黑色素瘤最有效的化療藥物為達(dá)卡巴嗪(DTIC)，反應(yīng)率為15%～25%，僅1%～2%的接受達(dá)卡巴嗪(DTIC)治療的患者獲得長期完全緩解，常用DVP方案(達(dá)卡巴嗪，長春新堿，順鉑)，CPD(洛莫司汀，丙卡巴肼，放線菌素D)方案，BDPT(卡莫司汀，達(dá)卡巴嗪，順鉑，他莫昔芬)及VCD方案。

BDPT方案：

卡莫司汀(BCNU)：150mg/㎡ 靜脈滴注第1天，每6～8周1次。

達(dá)卡巴嗪(DTIC)：200～220mg/㎡靜脈滴注第1～3天，每3～4周1次。

順鉑(DDP)：25mg/㎡靜脈滴注第1～3天，每3～4周1次。

他莫昔芬：10mg，2次/d，口服，6～8周為1個療程。

順鉑(DDP)：20mg/㎡靜脈滴注第1～4天。

硫酸長春堿(VLB)：1.5mg/㎡靜脈滴注第1～4天。

達(dá)卡巴嗪(DTIC)：200mg/㎡靜脈滴注第1～4天，或800mg/㎡，靜脈滴注，第1天。

3～4周為1個療程。

外陰局部和腹股溝區(qū)可采用體外照射，腫瘤累及陰道或陰道復(fù)發(fā)可采用陰道后裝治療，放療劑量為4000cGY～5000cGY，對高危患者主要是提高局部控制，對于遠(yuǎn)處的腦，骨及內(nèi)臟的轉(zhuǎn)移也可采用放療，起到緩解治療作用，不管是常規(guī)應(yīng)用或作為緩解治療手段，放療僅可以緩解晚期患者的外陰黑色素瘤癥狀，仍不能達(dá)到痊愈該病。

4.免疫治療

(1)干擾素α：ECOGG (Eastern CooperativeOncology Group)評價280個患ⅡB期或Ⅲ期或有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的黑色素瘤病人，137例為對照，143例采用干擾素治療，用法：干擾素20MU/(㎡·d)，靜脈給藥，每周5次，連用4周，后改為10MU/(㎡·d)，皮下注射，每周3次，共48周，結(jié)果：用藥組無復(fù)發(fā)生存期和總生存期顯著延長，干擾素治療的受益者是那些淋巴結(jié)受累的患者，EC0G進(jìn)一步的深入研究發(fā)現(xiàn)，高劑量的干擾素對那些具有高危黑色素瘤術(shù)后患者可顯著延長無瘤生存期和總生存期，這種效果是其他任何藥物，細(xì)胞因子及其他形式的疫苗不可比擬的。

(2)疫苗：黑色素瘤是最易產(chǎn)生免疫原性的腫瘤，因此黑色素瘤被作為腫瘤疫苗治療研究的主要模式，黑色素瘤患者血清中的IgM和IgG兩種球蛋白對自體及異體黑色素瘤能起異性反應(yīng)，大約1/3的患者合并有腫瘤結(jié)節(jié)內(nèi)淋巴結(jié)集中的現(xiàn)象，凍干卡介苗(BCG，結(jié)核菌素)有增強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬力的作用，可采用凍干卡介苗(BCG)皮膚劃痕法，每次75～150mg，面積7cm×8cm，國內(nèi)報道15例生殖道黑色素瘤治療效果，發(fā)現(xiàn)生存超過1年者均采用手術(shù)，化療和凍干卡介苗(BCG)的免疫治療，效果較好，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，一些編譯特異性的黑色素瘤抗原的基因被克隆，特異性抗原多肽分子被確定，利用特異性抗原可刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性的主動免疫反應(yīng)原理，已開發(fā)出新型特異性強(qiáng)的抗黑色素瘤疫苗，1998年，Piura報道1例25歲患ClarkⅣ級的原發(fā)性外陰黑色素瘤的患者，術(shù)后用異源性的特異性抗黑色素瘤疫苗輔助治療，獲得長期緩解，生存超過5年，開創(chuàng)了外陰黑色素瘤主動免疫治療的先河。

(3)阿地白介素(白介素-2)：目前有關(guān)單獨(dú)白介素的治療劑量，用藥時間還沒達(dá)成一致，白介素與化療和(或)干擾素聯(lián)合應(yīng)用的治療方案雖然達(dá)到較高的緩解反應(yīng)率，但不能達(dá)到較好的長期存活。

(二)預(yù)后

1.一般預(yù)后判斷

外陰黑色素瘤的復(fù)發(fā)率為51%～93%，最常見的復(fù)發(fā)部位為外陰，陰道，其次為腹股溝，37%～40%出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，最常見的轉(zhuǎn)移部位為肺，骨，肝，腦，復(fù)發(fā)患者，29%出現(xiàn)多發(fā)病灶，復(fù)發(fā)的平均時間為1年，患者多死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，疾病出現(xiàn)復(fù)發(fā)后預(yù)后差，平均生存5.9個月，5%的5年生存率。

外陰黑色素瘤的5年生存率為8%～56%，平均為36%，10年生存率為37%，國內(nèi)文獻(xiàn)報道的5年生存率為20%，F(xiàn)igge等發(fā)現(xiàn)20%外陰黑色素瘤復(fù)發(fā)患者的復(fù)發(fā)時間是在5年或5年后，這部分復(fù)發(fā)患者無一例長期生存，這樣外陰黑色素瘤患者長期存活率要比5年生存率低得多，可能對外陰黑色素瘤的5年生存率易造成誤解，因此對生存超過5年以上的患者仍應(yīng)隨訪，及時發(fā)現(xiàn)和治療復(fù)發(fā)。

與外陰黑色素瘤預(yù)后有關(guān)的因素有腫瘤侵犯的深度，表面潰瘍形成，細(xì)胞類型，腫瘤生長方式，腫瘤部位，有絲分裂率，炎癥反應(yīng)，淋巴-血管表面受累，腫瘤的大小，DNA倍體，年齡，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，F(xiàn)IGO分期和AJCC分期。

(1)年齡與預(yù)后：年齡是外陰黑色素瘤患者生存有意義的獨(dú)立預(yù)后因素，年齡大者預(yù)后差，年齡對生存影響的危險系數(shù)是每10年1.4，GOG的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)老年患者將顯著增加疾病復(fù)發(fā)的危險性，每10年將有一個26%的增加率，平均年齡為67歲以上的患者腫瘤易出現(xiàn)血管的浸潤，表面潰瘍，染色體非整倍體及腫瘤厚度>5mm。

(2)病變部位與預(yù)后：中心部位的腫瘤預(yù)后顯著差于兩側(cè)部位，中心部位的原發(fā)腫瘤與旁側(cè)腫瘤相比有著較高的淋巴結(jié)受累危險性和復(fù)發(fā)危險性，患側(cè)旁部位腫瘤病人的生存時間顯著長于陰蒂部位或多發(fā)病灶者。

(3)生長方式和細(xì)胞類型與預(yù)后：預(yù)后逐漸變壞的生長方式順序?yàn)闇\表蔓延型，混合型，雀斑型，結(jié)節(jié)型，未分類型，預(yù)后逐漸變壞的細(xì)胞類型為索型，上皮型，混合型，多形性型。

(4)有絲分裂率與預(yù)后：有絲分裂率越高生存期短。

(5)淋巴-血管表面受侵與預(yù)后：有淋巴血管受侵者生存率降低。

(6)腫瘤大小與預(yù)后 腫瘤直徑>2cm者預(yù)后差于<2cm者。

(7)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與預(yù)后：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者生存率明顯降低，Scheistroen報道有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者5年生存率為0，無轉(zhuǎn)移者為56%，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腫瘤的血管表面受侵，表面潰瘍形成，非整倍體，厚度>5mm，年齡>67歲有關(guān)。

(8)FIGO分期和AJCC分期與預(yù)后：FIGOI，Ⅱ期患者預(yù)后顯著好與Ⅲ，Ⅳ期，Scheistroen報道Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ的5年生存率分別為63.2%，44.2%，0，0;10年生存率分別為51.6%，35.4%，0，0，GOG前瞻性研究報道，AJCCI期患者的5年生存率為85%，Ⅱ期為40%，Ⅲ期為25%，認(rèn)為AJCC分期系統(tǒng)與疾病的復(fù)發(fā)時間有關(guān)，AJCC分期系統(tǒng)對疾病結(jié)局的預(yù)測較FIG0分期準(zhǔn)確，AJCC分期可以決定預(yù)后和選擇治療，建議外陰黑色素瘤采用AJCC的分期，最近Verschraegen報道51例外陰黑色素瘤，AJCC分期Ⅰ期占29%，Ⅱ期占50%，Ⅲ期占16%，Ⅳ占7%，Ⅰ期的5年生存率為91%，≥ⅡA者為31%(P=0.0002)，AJCC分期是與患者總生存和無瘤生存有關(guān)的主要預(yù)后指標(biāo)，分別為P=0.0001和P≤0.0001。

(9)腫瘤表面潰瘍形成與預(yù)后：潰瘍形成代表腫瘤進(jìn)展迅速，是疾病無瘤生存，長期生存和復(fù)發(fā)的重要預(yù)后指標(biāo)，有潰瘍形成者的5年生存率為14.3%～40.5%，無潰瘍形成者5年生存率為20%～62.7%。

(10)腫瘤厚度和浸潤深度：Chung和Clark分級代表著腫瘤的浸潤程度，Breslow分級代表腫瘤的厚度，多位學(xué)者的臨床研究都不同程度地證明這3種顯微分期系統(tǒng)都與腫瘤的預(yù)后有關(guān)，Chung和Breslow分級較Clark分級對疾病的預(yù)后預(yù)測準(zhǔn)確，Trimble應(yīng)用Chung和Breslow顯微分級系統(tǒng)分析了65例外陰黑色素瘤患者，符合Chung分期的有47例，其中Chung Ⅰ期1例，Ⅱ期12例，Ⅲ期8例，Ⅳ期20例，V期6例，各期的5生存率分別為100%，81%，87%，4%，17%，各期的10年生存率分別為100%，81%，87%，11%，33%，符合Breslow分期的有65例，Ⅰ期12例，Ⅱ期10例，Ⅲ期和Ⅳ期共9例，V期34例，相對應(yīng)5年的生存率分別為48%，79%，56%，44%，因此，作者認(rèn)為Chung顯微分期系統(tǒng)較Breslow系統(tǒng)能更好反應(yīng)外陰黑色素瘤生存，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和結(jié)局，GOG認(rèn)為AJCC系統(tǒng)是最好的反應(yīng)外陰黑色素瘤結(jié)局的系統(tǒng)，在缺乏ACJJ分期系統(tǒng)的情況下Breslow分級將是最好的分級系統(tǒng)。

2.黑色素瘤的部分分子生物學(xué)研究對預(yù)后的判斷

流式細(xì)胞儀染色體倍體檢測：皮膚惡性黑色素瘤的DNA流式細(xì)胞儀檢測顯示非染色體整倍體是疾病預(yù)后較差的指標(biāo)，Scheistroen等應(yīng)用流式細(xì)胞儀對75例黑色素瘤石蠟包埋的組織行染色體倍體檢測，發(fā)現(xiàn)二倍體，四倍體，非整倍體及不能評價的患者5年生存率分別為60.9%，44.4%，32.5%，71.4%;10年生存率分別為60.9%，44.4%，23.2%，42.0%，染色體倍體之間的生存率統(tǒng)計有顯著差異(P=0.0101)，多因素分析顯示，在初治手術(shù)的患者DNA倍體是疾病無瘤和長期生存的獨(dú)立預(yù)后因素，在與疾病無瘤生存的預(yù)后指標(biāo)中，DNA倍體的預(yù)測次于血管的浸潤和就診時的年齡，在預(yù)測疾病的長期生存方面，DNA倍體僅次于腫瘤生長的位置，整倍體腫瘤預(yù)后最好，非整倍體腫瘤有著較大的復(fù)發(fā)危險性和較壞的預(yù)后。