半乳糖血癥系半乳糖-1-磷酸尿苷酸轉(zhuǎn)移酶(galactose-1-phosphate uridyl transferase，Gal-1-PUT)缺乏所引起的先天性代謝紊亂性疾病。半乳糖分解代謝中的這3種酶(激酶、轉(zhuǎn)移酶和異構(gòu)酶)的先天性缺陷臨床均已發(fā)現(xiàn)，其中以半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶缺陷較為多見。

小兒半乳糖血癥是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

本病為常染色體隱性遺傳病。病兒紅細(xì)胞和肝細(xì)胞中缺乏Gal-1-PUT致使半乳糖-1-磷酸轉(zhuǎn)變成葡萄糖-1-磷酸的過程受阻，導(dǎo)致半乳糖和半乳糖-1-磷酸大量聚積在血流和組織內(nèi)。

(二)發(fā)病機(jī)制

1.發(fā)病機(jī)制 半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶的編碼基因(GLAT)位于9p13～p21，它的缺陷即導(dǎo)致半乳糖、半乳糖-1-磷酸和半乳糖代謝旁路生成的半乳糖醇在各種組織中積累。1-磷酸半乳糖具細(xì)胞毒性，對(duì)糖代謝途徑中的多種酶有抑制作用，特別是葡糖磷酸變位酶的作用被阻抑后不能使1-磷酸葡萄糖轉(zhuǎn)化為6-磷酸葡萄糖，阻斷了糖原的分解過程;高濃度的1-磷酸半乳糖還抑制葡萄糖異生過程，因而在臨床上呈現(xiàn)低血糖癥狀。半乳糖進(jìn)入晶體后即被醛糖還原酶(aldose reductase)還原成為半乳糖醇，沉積在晶體中造成晶體內(nèi)滲透壓增高、含水量增加、氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)和蛋白合成降低等代謝異常，最終形成白內(nèi)障。本型患兒的肝、腎、腦等組織中都有大量1-磷酸半乳糖和半乳糖醇存積，這類異常代謝產(chǎn)物改變了組織細(xì)胞的滲透克分子濃度和其能量代謝過程，致使這些器官功能受損。其詳細(xì)機(jī)制尚不完全清楚。

2.病理改變 半乳糖-1-磷酸的蓄積可引起顯著的肝臟病變，早期患兒在出生后數(shù)周內(nèi)即可有彌漫性肝細(xì)胞脂肪變性和膽汁淤積，隨著病情進(jìn)展，數(shù)周后肝細(xì)胞呈腺泡樣排列，匯管區(qū)膽小管增殖，4～6個(gè)月后即出現(xiàn)纖維化和肝硬化改變。高濃度的半乳糖在晶體內(nèi)轉(zhuǎn)化成半乳糖醇導(dǎo)致晶體白內(nèi)障形成;半乳糖-1-磷酸在發(fā)育中的腦及腎小管蓄積，可分別導(dǎo)致智能發(fā)育障礙和腎小管再吸收功能不良，腦、腎等其他組織病理改變較輕。

小兒半乳糖血癥有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

典型者在圍生期即發(fā)病，常在喂給乳類后數(shù)天即出現(xiàn)嘔吐、拒食、體重不增和嗜睡等癥狀，繼而呈現(xiàn)黃疸和肝臟腫大。若不能及時(shí)診斷而繼續(xù)喂給乳類，將導(dǎo)致病情進(jìn)一步惡化，在2～5周內(nèi)發(fā)生腹水、肝功能衰竭、出血等終末期癥狀。如用裂隙燈檢查，在發(fā)病早期即可發(fā)現(xiàn)晶體白內(nèi)障形成。約30%～50%患兒在病程第1周左右并發(fā)大腸埃希桿菌敗血癥，使病情更加嚴(yán)重。未經(jīng)及時(shí)診斷和治療的患兒大多在新生兒期內(nèi)夭折。少數(shù)患兒癥狀可較輕微，僅在進(jìn)食乳類后出現(xiàn)輕度的消化道癥狀，但如繼續(xù)使用乳類食物則在幼嬰兒期逐漸呈現(xiàn)生長(zhǎng)遲緩、智能發(fā)育落后、肝硬化和白內(nèi)障等征象。

診斷主要根據(jù)臨床癥狀及相關(guān)酶活性測(cè)定確診。尿中葡萄糖水平正常而班氏試驗(yàn)陽(yáng)性者應(yīng)疑為半乳糖血癥，結(jié)合紅細(xì)胞內(nèi)半乳糖代謝酶缺乏通?？纱_診。如果產(chǎn)前懷疑胎兒可能有半乳糖血癥，可通過羊膜穿刺術(shù)進(jìn)行產(chǎn)前診斷，或出生時(shí)取臍帶血檢查紅細(xì)胞內(nèi)的酶活性。值得注意的是，通過羊膜穿刺術(shù)并不能了解胎兒的大腦發(fā)育是否已經(jīng)受到損害。出生后2個(gè)月內(nèi)的新生兒，進(jìn)行半乳糖血癥診斷時(shí)應(yīng)排除新生兒暫時(shí)性半乳糖血癥(transient neonatal galactosemia)可能，這是因?yàn)楦闻K功能尚未完全成熟所致，其特點(diǎn)是血中半乳糖輕度升高、血α-胎兒蛋白(AFP)升高，數(shù)月后可自動(dòng)恢復(fù)正常，患兒尿中無半乳糖醇和半乳糖酸，可與半乳糖血癥相鑒別。

如果孕婦血半乳糖濃度升高，無論是否存在半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶缺乏，均可對(duì)胎兒造成損害,包括永久性智力障礙。

小兒半乳糖血癥應(yīng)該做哪些檢查？

早期正確診斷需依賴實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)。

1.新生兒期篩查 通過對(duì)新生兒進(jìn)行群體篩查不僅可以達(dá)到早期診斷和治療的目的，還可以為遺傳咨詢和計(jì)劃生育提供資料。大多數(shù)篩查中心都選用兩種方法：

(1)Beutler試驗(yàn)：用于檢測(cè)血滴紙片的半乳糖-1-磷酸尿酰轉(zhuǎn)移酶活性，其缺點(diǎn)是假陽(yáng)性率過高。

(2)Paigen試驗(yàn)：是用于檢測(cè)血滴紙片半乳糖和半乳糖-1-磷酸的半定量方法，優(yōu)點(diǎn)是很少假陽(yáng)性，并且3種酶缺陷都可被檢出。應(yīng)用雙質(zhì)譜聯(lián)用儀(tandem MS)進(jìn)行篩查尤為便捷、正確。

2.尿液中還原糖測(cè)定 對(duì)有疑似癥狀的患兒都必須及時(shí)檢查其尿中是否含有還原糖。尿液中可能排出的還原糖種類較多，如葡萄糖、半乳糖、乳糖、果糖和戊糖等，故在定性試驗(yàn)陽(yáng)性時(shí)，應(yīng)進(jìn)一步采用濾紙或薄層層析方法進(jìn)行鑒定。

3.酶學(xué)診斷 外周血紅、白細(xì)胞、皮膚成纖維細(xì)胞，或肝活檢組織等均可供測(cè)定酶活性之用，以紅細(xì)胞最為方便。本病純合子患兒的酶活性缺如或甚低;雜合子攜帶者的酶活性則為正常人的50%。近年來通過對(duì)酶缺陷特征的研究，發(fā)現(xiàn)了本病的各種變異型(表1)。其中，以Duarte型最為多見。純合的Duarte型酶活性為正常的50%，雜合的Duarte型則達(dá)75%，由于臨床上都不呈現(xiàn)癥狀，故僅可通過群體篩查始能發(fā)現(xiàn)。“Negro”型的紅細(xì)胞缺乏轉(zhuǎn)移酶活性，但其肝、腸等組織仍有部分酶活性存在，因此臨床亦無癥狀。

4.其他 必要時(shí)應(yīng)檢測(cè)肝功能、凝血機(jī)制、血糖、血電解質(zhì)和血、尿培養(yǎng)等項(xiàng)目以利診斷。

常規(guī)做X線、B超等檢查，可發(fā)現(xiàn)肝臟腫大、肝硬化、脾大、腹水等。裂隙燈檢查，可發(fā)現(xiàn)白內(nèi)障，尚可發(fā)現(xiàn)眼底病變，如視網(wǎng)膜剝離、眼球內(nèi)出血等。腦電圖檢查可發(fā)現(xiàn)異常波形。

小兒半乳糖血癥容易與哪些疾病混淆？

因常見黃疸，且出現(xiàn)可極早，應(yīng)注意與新生兒溶血病相鑒別。

小兒半乳糖血癥可以并發(fā)哪些疾病？

黃疸和肝臟腫大、肝硬化，發(fā)生腹水，肝功能衰竭，出血，并發(fā)大腸埃希桿菌敗血癥，生長(zhǎng)遲緩、智能發(fā)育落后等。

小兒半乳糖血癥應(yīng)該如何預(yù)防？

發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，預(yù)防措施參照遺傳性疾病進(jìn)行。

由于已證明病兒皮膚成纖維細(xì)胞有Gal-1-PUT酶異常，因此通過培養(yǎng)羊水細(xì)胞的酶分析顯示Gal-1-PUT活性減低，可做出產(chǎn)前診斷。Nadler等已用此法進(jìn)行產(chǎn)前診斷，但由于有簡(jiǎn)便易行的新生兒篩選方法，而且若能早期發(fā)現(xiàn)并控制飲食，病兒能正常發(fā)育，故對(duì)是否應(yīng)做產(chǎn)前診斷尚有爭(zhēng)議。

患者在妊娠期間限制牛奶和奶制品的攝入，這樣既可減輕母親的病情又可預(yù)防嬰兒發(fā)生先天性白內(nèi)障。

小兒半乳糖血癥治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

1.限制乳類 立刻停用乳類，改用豆?jié){、米粉等，并輔以維生素、脂肪等營(yíng)養(yǎng)必需物質(zhì)。豆?jié){中雖含有能分解出半乳糖的蜜三糖(raffinose)和水蘇糖(stachyose)，但不能被人體腸道吸收，故無礙于治療。通常在限制乳類3～4天后即可見臨床癥狀改善，肝功能在1周后好轉(zhuǎn)。

在患兒開始攝食輔助食物以后，必須避免一切可能含有奶類的食品和某些含有乳糖的水果、蔬菜如西瓜、西紅柿等。

2.支持治療 靜脈輸給葡萄糖、新鮮血漿，注意補(bǔ)充電解質(zhì)。

3.抗生素 對(duì)合并敗血癥的患兒應(yīng)采用適當(dāng)?shù)目股?，并給予積極支持治療。

(二)預(yù)后

患兒的預(yù)后取決于能否得到早期診斷和治療。未經(jīng)正確治療者大都在新生兒期死亡，平均壽命約為6周，即便幸免，日后亦遺留智能發(fā)育障礙。獲得早期確診的患兒生長(zhǎng)發(fā)育大多正常，但多數(shù)在成年后可有學(xué)習(xí)障礙、語(yǔ)言困難或行為異常等問題。女性患兒在年長(zhǎng)后幾乎都發(fā)生性腺功能不足，原因尚不甚清楚。

開始控制飲食的時(shí)間越早，則患兒的預(yù)后越好。盡管患兒的智商可在正常范圍之內(nèi)，但學(xué)習(xí)成績(jī)?nèi)员炔簧险和Ｓ捎诨純后w內(nèi)半乳糖代謝酶的缺乏并不會(huì)隨年齡增長(zhǎng)而逐漸改善，因此需終身進(jìn)行飲食控制。不能堅(jiān)持飲食控制者，可發(fā)生不同程度的智力低下、生長(zhǎng)障礙及白內(nèi)障。