先天性睪丸發(fā)育不全又稱Klinefetter綜合征(Klinefetter syndrome)，是一種發(fā)病率較高的性染色體疾病，在染色體鑒定之前，1942年Klinefelter首先報道了此癥，1956年Bradbury等表明患者體細胞內(nèi)呈女性X染色質(zhì)，1959年Jacobs和Strong首先發(fā)現(xiàn)該病患者的染色體核型為47，XXY。由于性染色體異常導(dǎo)致睪丸發(fā)育不全、不育、智能低下等。

小兒先天性睪丸發(fā)育不全是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

本病征系性染色體異常，多數(shù)患者多了一個X染色體，故最常見的外周血白細胞染色體核型是47，XXY，或為嵌合體47，XXY/46，XX或47，XXY/48，XXXY，甚至有更多的X染色體，如49，XXXXY?？谇火つ小體檢查陽性者在XXY核型中占93%。

本病征的各種核型是由于細胞成熟分裂或受精卵在卵裂中發(fā)生的性染色體或性染色單體不分離的結(jié)果，從染色體基因標記研究示卵子細胞不分離多于精子的2倍。上述性染色體畸形，以高齡婦女妊娠中機會為多，可因卵細胞的衰老、著絲點縱裂動力減弱或紡錘絲迷向的緣故。有跡象示本病征中X染色體數(shù)目愈多睪丸曲細精管玻璃樣變性、間質(zhì)增生纖維化愈嚴重，智力發(fā)育亦愈受累，其機制不明。曾有學(xué)者推論X染色體的基因?qū)ΣG丸發(fā)育有不利影響，因此本病征主要病理特點為曲精細管發(fā)育不全、小睪丸，不能產(chǎn)生精子或精子極稀少，故不生育。間質(zhì)細胞呈腺瘤樣叢集，其細胞內(nèi)所含脂類物質(zhì)及分泌顆粒減少，有些病例有腦電圖檢查異常，提示有輕微器質(zhì)性腦功能損害，此系原發(fā)抑或繼發(fā)于內(nèi)分泌功能紊亂尚無定論。

(二)發(fā)病機制

先天性睪丸發(fā)育不全是一種先天性睪丸生精發(fā)育不全或不發(fā)育的疾病，患者常因不育或體檢外生殖器不發(fā)育而就診，然后經(jīng)染色體檢查確診。

該病不同類型的共同特征是性染色體比正常的XY多1個或1個以上的X染色體。多余的X染色體對睪丸及體征均有不良影響，尤其對體征影響更甚。X染色體越多，睪丸發(fā)育不良程度越明顯，癥狀越嚴重，智能發(fā)育越差，其他畸形也往往愈多。由于Y染色體有睪丸決定基因(TDF)，該病患者均有Y染色體，因此患者表型為男性，但超過正常的X染色體導(dǎo)致不同程度的女性化。

先天性睪丸發(fā)育不全的染色體核型較多，1987年在國內(nèi)王德芬等報道的62例中，47，XXY占71.0%，47，XXY/46，XY嵌合體占24.2%，48，XXXY及48，XXYY各約3.2%和1.6%。這些核型的形成是由于細胞成熟分裂，或受精卵在卵裂中發(fā)生的性染色體或性染色單體不分離的結(jié)果。染色體基因標記研究提示，卵子細胞的不分離多于精子的2倍。性染色體畸變，以高齡孕婦妊娠中機會為多，可因卵細胞的衰老，著絲點縱裂動力減弱或紡錘絲迷向的緣故，導(dǎo)致親代在生殖細胞形成過程中發(fā)生了性染色體不分離。有分析表明，60%的患者是由于母體染色體不分離，40%是由于父體染色體不分離所致。成熟分裂過程中染色體不分離約有83%的可能發(fā)生在第1次減數(shù)分裂，17%的可能發(fā)生在第2次減數(shù)分裂。

由于X染色體的增多，致使睪丸未發(fā)育，陰莖短小，血漿睪酮降低，F(xiàn)SH、LH升高;雄性激素分泌不足，F(xiàn)SH升高可能是因為支持細胞損傷，分泌抑制素減少之故。睪酮水平偏低，說明該病患者睪丸間質(zhì)細胞分泌睪酮功能降低，這就必然使LH代償性升高。通過電鏡觀察，患者睪丸的間質(zhì)細胞內(nèi)有異常線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，這可能是干擾睪酮生物合成障礙的物質(zhì)基礎(chǔ)。

小兒先天性睪丸發(fā)育不全有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

本病的發(fā)病率相當高，但許多患者除不育外無任何癥狀或不適，因而不會就診，難以發(fā)現(xiàn)?；颊弑硇湍行裕w格較瘦長，身材較高，指間距大于身高。乳房往往增大，乳房女性化約占40%。在47，XYY及48，XXYY核型，具有2個Y染色體患者高體型表現(xiàn)更為明顯。青春期發(fā)育常延緩，由于無精子，一般不能生育(偶有例外)。

體格檢查發(fā)現(xiàn)男性第二性征不明顯，無胡須，無喉結(jié)，皮膚白皙，睪丸小，陰莖亦小，可有隱睪或尿道下裂，陰毛發(fā)育差。

患者可有性格孤僻、靦腆、不活躍、膽小，缺乏男孩性格。在標準47，XXY核型中，約有25%顯示中等度智能發(fā)育落后，表現(xiàn)為語言和學(xué)習(xí)障礙。此征在青春期前缺乏明顯癥狀，不易認識。若對智能落后或行為異常的兒童做常規(guī)的染色體核型分析，可進行早期診斷。

先天性睪丸發(fā)育不全在兒童期可因隱睪或者小睪丸來診，但多數(shù)因癥狀不嚴重，缺乏特征性或體格檢查疏忽不易被重視。一般在青春發(fā)育期，由于睪丸不發(fā)育，男性化不全，部分患者有女性乳腺發(fā)育或不育而來診。

根據(jù)臨床特征懷疑為先天性睪丸發(fā)育不全的患者可先予生化檢查。若血清FSH、LH增高，睪酮水平較正常為低，可對患者作外周血淋巴細胞染色體核型分析。確定X染色體數(shù)目，是診斷先天性睪丸發(fā)育不全的主要依據(jù)。FISH技術(shù)是快速診斷方法。

小兒先天性睪丸發(fā)育不全應(yīng)該做哪些檢查？

1.細胞遺傳學(xué)檢測

(1)口腔黏膜X染色質(zhì)檢查：X染色質(zhì)也稱X小體(Barr體)。正常情況下X小體的數(shù)目等于X染色體數(shù)目減去1。正常男性由于僅有1條X染色體，故X小體檢查呈陰性，而該病患者有2條或2條以上X染色體，故他們的口腔黏膜細胞中可檢查到1個或1個以上X小體。該檢查方法簡單，涂片后鏡檢即有結(jié)果，可作為性染色體異常的初篩試驗，無細胞培養(yǎng)條件的地方也可進行，但不能做正確的核型分析。

(2)染色體核型分析：

①外周血淋巴細胞染色體核型分析：正常男性體細胞中的性染色體為XY，該病性染色體標準型為XXY，為性染色體三體型。該病80%核型為標準型47，XXY或者標準型核型變型，例如48，XXXY;48，XXYY;49，XXXXY;49，XXXYY。15%為嵌合體型，嵌合體有47，XXY/46，XY;47，XXY/46，XX;47，XXY/46，XY/45，X;47，XXY/46，XY/46，XX等。

②羊水細胞染色體核型分析：為了防止先天性性染色體疾病患兒的出生，在妊娠中期第16～20周行羊膜腔穿刺，抽取羊水細胞，經(jīng)培養(yǎng)后進行胎兒染色體核型分析，發(fā)現(xiàn)異常核型及時終止妊娠，可降低出生缺陷。

2.熒光原位雜交 妊娠中期對胎兒染色體核型分析，無論是外周血淋巴細胞還是羊水細胞均需作細胞培養(yǎng)后才能進行核型分析，因此很費時間，而熒光原位雜交檢測不需細胞培養(yǎng)，可直接對間期細胞進行雜交檢測，縮短了診斷時間。用于產(chǎn)前診斷則該方法更顯出其優(yōu)勢，可直接和絨毛細胞、羊水細胞雜交，1天即可得出結(jié)論，若有異常，即可終止妊娠，提早結(jié)束妊娠的時間。

3.生化檢驗及其他檢驗 患者血清中睪酮降低，對下丘腦垂體反饋抑制減弱，垂體促性腺激素黃體生成激素(LH)、尿促性素(FSH)升高，血清睪酮水平較正常為低;促性腺激素釋放激素(LHRH)興奮試驗顯示FSH反應(yīng)增高，LH反應(yīng)正常;人絨毛膜促性腺激素(HCG)刺激試驗睪酮呈低反應(yīng)。

患者精液中無精子生成，睪丸活體組織病理檢查見曲細精管變性，間質(zhì)細胞增生。

腹部B超檢查、心電圖和X線胸片檢查，了解有無其他畸形和異常。

小兒先天性睪丸發(fā)育不全容易與哪些疾病混淆？

本征要與青春期發(fā)育延遲做鑒別診斷。先天性睪丸發(fā)育不全在青春期血促性腺激素明顯升高，睪酮水平較低，而青春期發(fā)育延遲者處于未發(fā)育水平，無促性腺激素升高。如對本征患者在青春期后作睪丸活體組織檢查，可見曲細精管玻璃樣變，其睪丸間質(zhì)細胞(Legdig細胞)雖有增加，但內(nèi)分泌活力不足。

小兒先天性睪丸發(fā)育不全可以并發(fā)哪些疾?。?

中等度智能發(fā)育落后，可伴語言和學(xué)習(xí)障礙。

小兒先天性睪丸發(fā)育不全應(yīng)該如何預(yù)防？

先天性睪丸發(fā)育不全的染色體畸形，以高齡婦女妊娠中機會為多，可參照遺傳病的有關(guān)預(yù)防措施：

1.禁止近親結(jié)婚，避免高齡妊娠。

2.婚前檢查以期發(fā)現(xiàn)不應(yīng)結(jié)婚的遺傳病或其他疾病。

3.攜帶者的檢出 通過群體普查、家系調(diào)查及系譜分析、實驗室檢查等手段確定是否為遺傳病，并確定遺傳方式等。

4.遺傳咨詢

(1)遺傳咨詢對象：

①確診為遺傳性疾病的患者及其親屬。

②連續(xù)發(fā)生原因不明疾病的家庭。

③先天性原發(fā)性智能低下，懷疑與遺傳有關(guān)者。

④平衡易位染色體或致病基因的攜帶者。

⑤原因不明反復(fù)流產(chǎn)的婦女。

⑥性發(fā)育異常者。

⑦具有遺傳性疾病家族史而擬結(jié)婚與生育者。

(2)遺傳咨詢的主要目標：

①對患者本人：

A.確定疾病的診斷、發(fā)病原因、遺傳方式、治療及預(yù)后，并進一步分析患者的致病基因或染色體異常是新突變引起的還是上代遺傳的。

B.減輕患者身體和精神上的痛苦及不安心理。

C.對于未發(fā)病的患者給予及早注意，并給予必要的處理。

②對于雙親及親屬：

A.檢出家族中攜帶者及隱性病例。

B.判斷家庭某一成員的發(fā)病風(fēng)險。

C.對有生育遺傳病子女風(fēng)險的夫婦，幫助他們科學(xué)地，并根據(jù)計劃生育的規(guī)定，考慮生育計劃。

(3)小兒疾病的遺傳估計：

①對小兒所患疾病即要區(qū)別是宮內(nèi)環(huán)境因素、分娩損傷及缺氧缺血致病還是遺傳因素致病。因此要了解患兒雙親的有關(guān)病史(如服用藥物、工作性質(zhì)等等)、母親的妊娠史、患兒出生史等以除外各種理化、生物因素對胚胎及胎兒的損害。

②詢問家族史及分析家譜是遺傳咨詢的基本方法之一。

③根據(jù)臨床表現(xiàn)，結(jié)合有關(guān)實驗室檢查，做出明確的診斷。如為染色體異常性疾病必須結(jié)合核型分析才可確定。

(4)明確各遺傳病的遺傳特點：對于指導(dǎo)生育具有重大意義。

5.產(chǎn)前診斷 產(chǎn)前診斷或?qū)m內(nèi)診斷，是預(yù)防性優(yōu)生學(xué)的一項重要措施。所用產(chǎn)前診斷技術(shù)有：①羊水細胞培養(yǎng)及有關(guān)生化檢查(羊膜穿刺時間以妊娠16～20周為宜);②孕婦血及羊水甲胎蛋白測定;③超聲波顯像(妊娠4個月左右即可應(yīng)用);④X線檢查(妊娠5個月后)，對診斷胎兒骨骼畸形有利;⑤絨毛細胞的性染色質(zhì)測定(受孕40～70天時)，預(yù)測胎兒性別，以幫助對X連鎖遺傳病的診斷;⑥應(yīng)用基因連鎖分析;⑦胎兒鏡檢查。

通過以上技術(shù)的應(yīng)用，防止患有嚴重遺傳病和先天性畸形胎兒的出生。

小兒先天性睪丸發(fā)育不全治療前的注意事項

(一)治療

患者自11～12歲開始應(yīng)進行雄激素療法。一般應(yīng)用環(huán)戊丙酸酯(cyclopentylproplonate ester)，開始每次肌注50mg，每3周1次，每隔6～9個月增加劑量50mg，直至達到成人劑量(每3周250mg)。對較年長的病人，開始劑量和遞增用量均可加大以便收效較快。國內(nèi)目前較常用的是十一烷酸睪酮(testosterone undecanoate)又稱安雄(andriol)，為睪酮的衍生物，有較強的雄激素作用和蛋白同化作用。油劑針劑每支250mg，每月注射1次，連續(xù)4個月。注射后通過淋巴系統(tǒng)緩慢吸收，血藥濃度峰值時間為2天，藥效可維持1個月?？诜┬兔苛?0mg，易被胃腸道吸收，2.5～5h達高峰，10h后恢復(fù)原先水平?？诜鹗剂繛?20～160mg/d，分3次服用，連續(xù)2～3周，然后改為維持量40～120mg/d。由于十一酸睪酮通過淋巴系統(tǒng)吸收，不經(jīng)過肝臟，故對肝功能無影響。

自青少年期起輔以雄激素治療，?？梢娖鋵W(xué)習(xí)技能水平提高，與正常兒差距縮小，變得開朗，自信力增強，但停止治療后有的又復(fù)后退。

(二)預(yù)后

先天性睪丸發(fā)育不全患者根據(jù)其染色體核型可初步判斷其預(yù)后，核型中X染色體越多，預(yù)后越差，其次早期診斷，盡早治療對患兒癥狀的改善也很有關(guān)系。