遺傳性多發(fā)腦梗死性癡呆(hereditary multi-infarct dementia)也稱為常染色體顯性遺傳性腦動脈病伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CADASIL) Van Bogaert(1955)報告兩姐妹中年發(fā)病、快速進展的Binswanger皮質(zhì)下腦病，表現(xiàn)為癡呆、步態(tài)不穩(wěn)、假性延髓麻痹、癲癇和局灶性神經(jīng)功能缺失等，家族中其他兩姐妹因進行性癡呆分別在36歲和43歲死亡。

Sourander等(1977)以遺傳性多發(fā)腦梗死性癡呆，Stevens等以慢性家族性血管性腦病(chronic familial vascular encephalopathy)分別報道不明病因的常染色體顯性遺傳腦卒中家族，首次描述了家族性腦血管疾病，主要是軟腦膜和腦深部小動脈受損，血管壁增厚引起血流減少和閉塞。

遺傳性多發(fā)腦梗死性癡呆是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

Tournier-Lasserve等(1993)對兩個不相關(guān)家系的基因連鎖分析發(fā)現(xiàn)，本病遺傳基因定位于染色體19q12位點。用微衛(wèi)星標志物將基因位點局限到2cm區(qū)域(Ducros etal，1996)，確認CADASIL的病因是Notch 3基因突變(Joutel etal，1996)。

(二)發(fā)病機制

已報道的17例CADASIL病理報告，大體除輕度均勻腦萎縮，額頂葉明顯，2例小腦萎縮明顯，2例有大塊腦血腫，無特征性改變。Willis環(huán)可有輕度動脈粥樣硬化和小動脈硬化，血管無閉塞。腦室周圍白質(zhì)、基底核、丘腦、中腦和腦橋可見多發(fā)腔隙性病灶，皮質(zhì)下白質(zhì)通常較好，腦室明顯擴張。10例病人中少數(shù)可見冠狀動脈和主動脈粥樣硬化斑。鏡下白質(zhì)髓鞘染色呈彌漫性和局灶性蒼白，深部白質(zhì)、內(nèi)囊可見腔隙性病灶及梗死巨噬細胞反應(yīng)，輕中度膠質(zhì)增生，在罕見的病例新皮質(zhì)存在老年斑。白質(zhì)及軟腦膜血管壁特征性纖維透明蛋白使管壁增厚，Sourander報道3例廣泛閉塞性血管內(nèi)層透明變性，2例血管閉塞，內(nèi)膜纖維素性壞死。血管肌細胞核丟失，球形細胞或分散的清晰胞質(zhì)氣球樣肌細胞使中膜呈模糊顆粒樣外觀，Guttiierez-Molina等(1994)稱為小動脈顆粒樣變性(small arterial granular degeneration，SAGD)。Estes(1991)電鏡研究首先發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)、軟腦膜血管顆粒樣嗜鋨物(granular osmiophilic material，GOM)，以后許多學者報告GOM。GOM由大量電子致密物細胞外顆粒樣沉積物組成，大小從難以測出到0.2～0.8mm。GOM圍繞血管平滑肌細胞(VSMCs)，由10～15nm的粒狀物組成。腦穿通支和腦膜動脈VSMCs明顯破壞，腦白質(zhì)、大腦及小腦皮質(zhì)、視神經(jīng)、視網(wǎng)膜VSMCs不能識別，皮膚、肌肉和神經(jīng)活檢VSMCs均可見這種改變，GOM的性質(zhì)尚未確定。

遺傳性多發(fā)腦梗死性癡呆有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

1.本病平均發(fā)病年齡45歲，無性別差異，無腦卒中危險因素。首發(fā)癥狀不同，85%的患者發(fā)生腦卒中，30%～90%的患者出現(xiàn)癡呆，可能被觀察的患者年齡不同導致差異。病程長達10～30年。30%的病人出現(xiàn)有先兆的偏頭痛，偏頭痛發(fā)作可為最早的癥狀，多發(fā)生在30歲，可能由于反復缺血或潛在的血管病引起，導致白質(zhì)病變。20%的病人出現(xiàn)嚴重情感障礙，幾個家系報道病程中出現(xiàn)明顯抑郁、躁狂和自殺傾向，推測與尾狀核及豆狀核缺血性損傷有關(guān)。反復發(fā)生皮質(zhì)下癥狀是本病的主要表現(xiàn)，如腦卒中反復發(fā)作伴認知功能障礙、假性延髓麻痹、步態(tài)不穩(wěn)、錐體束征和括約肌功能障礙等，呈階梯性進展。

2.腦脊液檢查通常正常，Chabriat等(1995)報道2例病人出現(xiàn)CSF寡克隆帶和1例CSF細胞數(shù)增多，報道的家系中2例存在免疫球蛋白病。

3.MRI是本病的重要診斷工具，側(cè)腦室周圍及半卵圓中心可見均勻分布的點狀和結(jié)節(jié)狀T2WI高信號，基底核和腦橋也可見。多數(shù)病人腦血管造影無異常，曾報告1例患者小動脈嚴重狹窄，另2例患者腦血管造影后神經(jīng)體征加重。PET檢查僅1例嚴重基底核損傷的躁狂病人提示皮質(zhì)代謝降低。皮膚活檢是腦外部檢查的新手段，皮膚活檢發(fā)現(xiàn)嗜鋨顆粒樣物(GOM)沉積有重要診斷價值。

根據(jù)中年前期發(fā)病，明確的腦血管疾病及癡呆家族史，反復發(fā)作TIA或卒中史，早期伴偏頭痛發(fā)作，反復發(fā)作局灶性腦缺血癥狀、體征，伴進行性癡呆，無腦卒中危險因素，不伴高血壓病和糖尿病，MRI顯示腦白質(zhì)萎縮和多發(fā)性腦梗死，表現(xiàn)為非特異性腦白質(zhì)疏松，排除動脈硬化性皮質(zhì)下腦病和淀粉樣變性血管病等。Notch 3基因突變檢查及皮膚活檢發(fā)現(xiàn)GOM可確診。

遺傳性多發(fā)腦梗死性癡呆應(yīng)該做哪些檢查？

1.腦脊液檢查通常正常，有可能出現(xiàn)CSF寡克隆帶細胞數(shù)增多。

2.測定腦脊液、血清中Apo E多態(tài)性及Tau蛋白定量、β淀粉樣蛋白片段，有診斷與鑒別意義。

1.影像學檢查 MRI是重要診斷工具，可顯示腦白質(zhì)萎縮和多發(fā)性腦梗死;腦血管造影多數(shù)病人無異常。

2.皮膚活檢 發(fā)現(xiàn)嗜鋨顆粒樣物(GOM)沉積有重要診斷價值。

遺傳性多發(fā)腦梗死性癡呆容易與哪些疾病混淆？

神經(jīng)科醫(yī)生具有CADASIL的警覺性是避免臨床誤診的關(guān)鍵，應(yīng)對有先兆的偏頭痛發(fā)作的腦梗死和癡呆的中青年病例進行篩查。

1.Binswanger病 多在60歲以上發(fā)病，有腦卒中病史，表現(xiàn)為慢性進行性癡呆、步態(tài)不穩(wěn)和尿便失禁等，多伴高血壓病。白質(zhì)疏松常見于60歲以上的無癥狀人群，有認知障礙、腦血管病證據(jù)及發(fā)病危險因素的患者應(yīng)注意鑒別。

2.家族性疾病相關(guān)腦卒中 須排除所有的腦缺血遺傳性因素，如凝血病、異常脂蛋白血癥、Fabry病、腦淀粉樣血管病、高胱氨酸尿癥和MELAS綜合征(線粒體腦肌病、乳酸酸中毒和卒中樣發(fā)作)等，這些疾病各有典型的臨床表現(xiàn)和特異性檢查。

遺傳性多發(fā)腦梗死性癡呆可以并發(fā)哪些疾病？

可伴明顯抑郁、躁狂和自殺傾向，注意繼發(fā)的肺部感染、尿路感染及褥瘡等。

遺傳性多發(fā)腦梗死性癡呆應(yīng)該如何預防？

有明確遺傳背景者應(yīng)進行基因診斷和治療。神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病治療困難，療效不滿意，預防顯得更為重要。預防措施包括避免近親結(jié)婚，推行遺傳咨詢、攜帶者基因檢測及產(chǎn)前診斷和選擇性人工流產(chǎn)等。

遺傳性多發(fā)腦梗死性癡呆治療前的注意事項

(一)治療

目前本病尚無有效療法，Notch 3基因突變的發(fā)現(xiàn)為本病的治療奠定了基礎(chǔ)。

(二)預后

與腦部血管病變的預后密切相關(guān)，同時癡呆的預后因病變部位、范圍不同也不一致，但總認知功能衰退的過程，呈不可逆的進程，進展速度不一。