高鐵血紅蛋白(methemoglobin，MetHb)是遺傳因素或吸收毒性化合物后由紅細胞產(chǎn)生的，其含量超過一定水平即可引起高鐵血紅蛋白血癥(methemo?globinemia)，分為獲得性和遺傳性兩大類。

遺傳性高鐵血紅蛋白血癥是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

遺傳性高鐵血紅蛋白血癥是由于缺乏細胞色素b5還原酶(b5R)。b5R是一種黃素蛋白。有膜結(jié)合型及可溶性兩種。兩種b5R是同一基因的表達產(chǎn)物。該基因位于22號染色體，長度31kb?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)b5R至少有11種變異，此外還發(fā)現(xiàn)5種b5R變異，其電泳行為異常，但酶活性正常，屬于酶的多態(tài)性。

本病為常染色體隱性遺傳，分為2型：

Ⅰ型：又稱單純紅細胞型?；颊咦猿錾蠹从邪l(fā)紺，血中MetHb含量占Hb總量的8%～50%。

Ⅱ型：又稱全身型。全身各種細胞都缺乏b5R的活性，包括膜結(jié)合型及可溶性型，約占10%。此型b5R的異常與脂肪酸的破壞和延伸、膽固醇的合成及某些藥物的代謝有關(guān)。

另有些病例為b5R缺乏的雜合子，其血中MetHb不增加，但當接觸產(chǎn)生MetHb的藥物時則生成比正常人高得多的MetHb。

(二)發(fā)病機制

遺傳性代謝缺陷病的發(fā)病機制與其他分子病(如血紅蛋白病)一樣，主要是由于：①點突變使其編碼合成的蛋白質(zhì)(酶)一級結(jié)構(gòu)改變，空間結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，易降解而導致的含量減少;②酶空間結(jié)構(gòu)改變不僅影響了酶的穩(wěn)定性，進而使酶活性改變或喪失;③由于點突變導致轉(zhuǎn)錄、拼接等錯誤，不能合成或合成了有較大片段缺失的酶蛋白。

蛋白質(zhì)(酶)的一級結(jié)構(gòu)中某個氨基酸被置換，將會影響其二級和三級結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性。實驗證明，上表所列幾種Ⅰ型b5R變異，都表現(xiàn)出熱穩(wěn)定性降低，于成熟紅細胞已經(jīng)失去了細胞核與細胞器，與其他組織細胞不同，不能再重新合成所需要的酶。因此，如果主要缺陷只是穩(wěn)定性降低，則僅僅突出地表現(xiàn)在紅細胞內(nèi)b5R減少及活性減低，臨床上表現(xiàn)為Ⅰ型MetHb血癥。若將其血液離心，就會發(fā)現(xiàn)底層紅細胞(老年紅細胞)比上層年幼紅細胞中b5R活性更低，MetHb含量也較高。

若b5R分子中某些關(guān)鍵部位的氨基酸被置換，不僅影響到酶的穩(wěn)定性，而且影響其生物活性，如與底物NADH的親和力明顯減低(Km值增大)，結(jié)果就會嚴重地影響其催化效率，合成的是喪失了活性的酶。這樣，不僅會累及紅細胞，而且使各種組織細胞內(nèi)的b5R活性喪失，影響了重要的物質(zhì)代謝。如神經(jīng)髓鞘中腦苷脂和神經(jīng)節(jié)苷脂的生物合成障礙，會造成神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不良。此類變異臨床表現(xiàn)為Ⅱ型MetHb血癥。利用基因工程和定點突變技術(shù)，可以在實驗室中人工合成各種突變的酶，對其生物化學特性的研究也證實凡能導致Ⅱ型MetHb血癥的突變酶，催化效率都有嚴重喪失。

另外，如表中所列，基因突變?nèi)粲绊懥苏_地表達，如mRNA拼接錯誤、提前終止、大片段遺漏等，也會表現(xiàn)為Ⅱ型MHb血癥。

遺傳性高鐵血紅蛋白血癥有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

Ⅰ型患者自出生后即有發(fā)紺。由于MetHb為棕褐色，其發(fā)紺比一般還原Hb缺氧時更為明顯。MetHb占Hb總量的5%～50%。一般病例無癥狀，而少數(shù)病例MetHb占到Hb總量40%或更高時患者覺心悸、氣短，甚至更明顯的呼吸困難。能勝任一般體力勞動。有些患者除紅細胞外同時伴有白細胞、血小板及成纖維細胞中b5R酶活性的降低。

Ⅱ型患者的臨床表現(xiàn)為有嚴重的智力及發(fā)育障礙，神經(jīng)精神系統(tǒng)異常,如小頭顱、角弓反張、手足顫動、全身肌張力減退等。

根據(jù)臨床表現(xiàn)并可除外還原型Hb增多(詳細檢查心肺有無異常)，除外血紅蛋白M血癥(有特異的吸收光譜)。同時進行b5R活性測定和酶抗原性測定的證實。即可確診。

遺傳性高鐵血紅蛋白血癥應該做哪些檢查？

多數(shù)患者紅細胞不增多，少數(shù)患者骨髓紅系統(tǒng)增生。血中紅細胞增多，網(wǎng)織紅細胞增多，但MCV、MCH、MCHC正常。紅細胞鹽水脆性正常，表明紅細胞厚徑正常。紅細胞壽命多正常。少數(shù)病例有合并黃疸(溶血)者。

1.肉眼觀察 取肝素抗凝血于中號試管，血液呈巧克力樣棕褐色，空氣中振搖1min后顏色不變?；蛉⊥庵苎?滴于濾紙上，空氣中晃動30s后，顏色仍顯棕褐色，必要時以正常血對照。以上試驗可以排除因呼吸或循環(huán)衰竭引起的缺氧性發(fā)紺。

2.MHb的吸收光譜 血液用蒸餾水稀釋5～20倍，用分光鏡直接觀察，在紅色區(qū)有1條暗帶，加入10%氰化鉀(鈉)或連二亞硫酸鈉(dithionke)1滴，此帶消失?；蛴糜涗浭椒止夤舛扔嫴ㄩL掃描，觀察加入氰化鉀前后在630nm附近吸收光譜的變化。試驗時應有正常血對照。

3.MHb定量測定 按Evelyn和Malloy分光光度法測定MetHb含量。

4.MHb還原試驗 將患者或正常人紅細胞經(jīng)亞硝酸鹽處理，于乳酸一磷酸鹽緩沖液中溫育數(shù)小時(或過夜)，正常人和中毒性MetHb血癥紅細胞顏色由巧克力色變?yōu)轷r紅色，先天性MetHb血癥紅細胞顏色仍為巧克力色，雜合子紅細胞呈褐紅色。

5.酶活性測定 以氰化高鐵血紅蛋白為底物測定NADH-MetHb還原酶活性，或以二氯酚靛酚為底物測定黃遞酶活性，或以細胞色素b5為底物測定b5R活性。不同方法測得的結(jié)果，盡管不完全平行，但與正常人比較，均有明顯減低，雜合子居中。需強調(diào)指出的是，由于不同遺傳變異型的作用機制不同，試管中(高底物濃度下)測定的結(jié)果并不能確切地反映在活細胞內(nèi)(低底物濃度下)催化效率減低的程度。因為，如果酶分子結(jié)構(gòu)的改變使其與底物NADH的親和力減低(Km值增大)，在生理情況下，細胞內(nèi)的NADH濃度很低，酶活性幾乎完全喪失;但在試管中測定酶活力時，加入的NADH相當于生理濃度的幾十倍甚至上百倍，完全可以測出酶的活性。若在低底物濃度下測定酶活性，必須用時間掃描記錄其瞬時初速度，否則誤差太大。其他遺傳性酶缺陷病也都有類似問題。

6.酶抗原測定 用Western blot或ELISA雙抗體夾心法可以測定b5R抗原量。一般酶抗原量多數(shù)偏低。但有些b5R變異型，酶活性減低并不一定同時伴有酶抗原量減少，兩者不完全平行。但同時測定酶抗原量對鑒別不同變異型和解釋其發(fā)病機制有重要意義。

7.分子生物學實驗技術(shù) 為進一步確定變異型、檢出雜合子、進行家系調(diào)查及產(chǎn)前診斷，可選用各種分子生物學實驗技術(shù)。

根據(jù)臨床表現(xiàn)、癥狀、體征選擇做心電圖、胸片、B超、等檢查。

遺傳性高鐵血紅蛋白血癥容易與哪些疾病混淆？

1.缺氧性發(fā)紺。

2.先天性房室間膈缺損。

3.異常血紅蛋白病 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)幾種血紅蛋白M，由于珠蛋白肽鏈中靠近血紅素輔基的某些變異，可以導致血紅素輔基中的Fe2 變?yōu)镕e3 。血紅蛋白M的特點是有特征性的吸收光譜，而且不能被還原。另外，有些異常Hb影響了與氧的親和力，更易放氧，會導致血液中的去氧Hb含量顯著增高，也會出現(xiàn)家族性發(fā)紺。不穩(wěn)定Hb也會導致MetHb含量增高。此類異常Hb病屬于顯性遺傳，與先天性MetHb血癥的遺傳規(guī)律不同。

遺傳性高鐵血紅蛋白血癥可以并發(fā)哪些疾??？

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遺傳性高鐵血紅蛋白血癥應該如何預防？

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遺傳性高鐵血紅蛋白血癥治療前的注意事項

(一)治療

無癥狀者不需治療，有輕度癥狀或為改善發(fā)紺者可口服維生素C，100～200mg，3次/d，可使MetHb降低，但不能降至正常范圍。由于此藥無毒性可長期服用，但有生成草酸鈉結(jié)石的危險。此外可用維生素B2(核黃素)20mg/d，如有緊急情況時可口服亞甲藍(美藍)，或靜脈注射亞甲藍(美藍)，待病情平穩(wěn)后換用維生素C。

(二)預后

多數(shù)病例未影響妊娠及壽命，但終生不能治愈。Ⅱ型患者預后不良，多于出生后3個月出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，多數(shù)夭折。