藥物性狼瘡是指服用某種藥物后所致的狼瘡樣疾病。發(fā)病機(jī)制尚不明確，有研究表明，T細(xì)胞研究顯示T細(xì)胞DNA甲基化在調(diào)節(jié)基因表達(dá)和細(xì)胞分化中起關(guān)鍵作用。臨床上以侵犯皮膚、肌肉、骨骼系統(tǒng)、胸腹、心包、腎臟為主。大量心包積液可造成心包填塞。

藥物性狼瘡是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

藥物是引起本病的主要病因。至今已發(fā)現(xiàn)70多種藥物可引起狼瘡樣疾病，或加重業(yè)已存在的狼瘡，其中相關(guān)性較強(qiáng)的藥物有氯丙嗪、肼屈嗪、異煙肼、甲基多巴、青霉胺、普魯卡因胺和奎尼丁。隨著新的藥物包括細(xì)胞因子及其抑制劑的出現(xiàn)，引起狼瘡樣疾病的藥物數(shù)目可能會(huì)增加。

(二)發(fā)病機(jī)制

藥物性狼瘡的發(fā)病機(jī)制不明。它的出現(xiàn)與所用藥物，遺傳素質(zhì)和免疫異常等多種因素有關(guān)。

1.乙?；硇?人對(duì)藥物反應(yīng)的差異是由遺傳決定的。根據(jù)對(duì)肼屈嗪、普魯卡因胺、異煙肼的代謝快慢不同，人群可分為快乙?；吐阴；瘍蓚€(gè)表現(xiàn)型。慢乙酰化的基因型是乙酰轉(zhuǎn)位酶隱性基因的純合子。慢乙?；咴诎追N人中占50%～60%，在黃種人中占5%～20%。雖然肼屈嗪、普魯卡因胺誘導(dǎo)的藥物性狼瘡在兩種表現(xiàn)型中均可見(jiàn)到。但慢乙?；叱霈F(xiàn)ANA及藥物性狼瘡更快，所需藥物累積劑量更低，所以大部分藥物性狼瘡患者是慢乙?；?。

2.DNA低甲基化(DNA-hypomethylation) 研究顯示T細(xì)胞DNA甲基化在調(diào)節(jié)基因表達(dá)和細(xì)胞分化中起關(guān)鍵作用。通常DNA調(diào)節(jié)序列的甲基化伴隨基因抑制，而低甲基化伴隨基因表達(dá)。普魯卡因胺或肼屈嗪可抑制T細(xì)胞DNA的甲基化，在體外活化的人CD4+T細(xì)胞用普魯卡因胺或羥苯達(dá)嗪處理后可變成自我反應(yīng)細(xì)胞。5-氮雜胞嘧啶核苷(5-azacytidine)是一個(gè)有效的DNA甲基化抑制劑，它對(duì)T細(xì)胞也有同樣作用。自我反應(yīng)T細(xì)胞可殺傷自身巨噬細(xì)胞、分泌IL-4和IL-6，促使B細(xì)胞分化成抗體分泌細(xì)胞，提示藥物修飾的T細(xì)胞在誘發(fā)藥物性狼瘡中起重要作用。

3.補(bǔ)體 經(jīng)典補(bǔ)體途徑在清除免疫合物中起重要作用。肼屈嗪、青霉胺、異煙肼、普魯卡因胺的代謝物均可抑制C4與C2的共價(jià)結(jié)合，從而抑制C3的活化，導(dǎo)致免疫復(fù)合物清除障礙。有報(bào)道藥物性狼瘡病人的循環(huán)免疫復(fù)合物增加。

4.藥物-DNA相互作用 肼屈嗪與DNA-組蛋白復(fù)合物相互作用，使得組蛋白不易被蛋白酶消化，因而能保持其抗原性。與這一假說(shuō)相一致的是：組蛋白的核心部分正是藥物狼瘡自身抗體所識(shí)別的對(duì)象。

5.其他 近期資料表明，當(dāng)活化的中性粒細(xì)胞的髓過(guò)氧化物酶把藥物或其代謝物轉(zhuǎn)換成活化產(chǎn)物時(shí)，這種產(chǎn)物可直接通過(guò)細(xì)胞毒作用或引起免疫紊亂，使藥物性狼瘡的組織受損。

藥物性狼瘡有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

1.一般癥狀 半數(shù)病人可有發(fā)熱和體重減輕。發(fā)熱無(wú)特殊熱型，可高達(dá)41℃。體重減輕各不相同，但可以很?chē)?yán)重。

2.皮膚 盤(pán)狀狼瘡、蝶形紅斑及其他非特異性斑疹和斑丘疹均可出現(xiàn)，但不如系統(tǒng)性紅斑狼瘡中常見(jiàn)?？谇粷?、雷諾現(xiàn)象和嚴(yán)重脫發(fā)也較系統(tǒng)性紅斑狼瘡中少見(jiàn)。

3.肌肉骨骼系統(tǒng) 很常見(jiàn)，可影響80%的病人。藥物性狼瘡的關(guān)節(jié)炎與系統(tǒng)性紅斑狼瘡相似。通常為非畸形性的，累及多個(gè)關(guān)節(jié)，呈對(duì)稱(chēng)分布。單關(guān)節(jié)炎不常見(jiàn)。手的小關(guān)節(jié)最易受累，其次為腕、肘、肩、膝、踝關(guān)節(jié)受累較少。明顯關(guān)節(jié)滲出不常見(jiàn)?；和ǔ榉茄装Y性的(白細(xì)胞<2×109/L)，偶可發(fā)現(xiàn)LE細(xì)胞。

肌痛見(jiàn)于50%的藥物性狼瘡，可以很?chē)?yán)重。肌痛常為彌散性的，影響近端和遠(yuǎn)端肌群。長(zhǎng)期服用普魯卡因胺的病人可有肌無(wú)力，而無(wú)藥物性狼瘡的其他表現(xiàn)。

4.胸膜炎 胸膜炎和胸腔積液常見(jiàn)。LE和ANA可在胸腔積液中測(cè)到，有診斷價(jià)值。肺浸潤(rùn)和肺實(shí)質(zhì)病變?cè)谄蒸斂ㄒ虬氛T導(dǎo)的藥物狼瘡中比在肼屈嗪和系統(tǒng)性紅斑狼瘡中多見(jiàn)。

5.心包炎 心包受累在普魯卡因胺誘導(dǎo)的狼瘡中比在肼屈嗪誘導(dǎo)的狼瘡中多見(jiàn)，通常癥狀較輕，但縮窄性心包炎，大量心包滲出，心包填塞也有報(bào)道。在某些病例中LE細(xì)胞可在心包積液中檢出。

6.腎臟 腎臟受累不常見(jiàn)，但輕度血尿或蛋白尿并不少見(jiàn)。在極少情況下可有明顯腎功能受損。腎活檢的病理發(fā)現(xiàn)與系統(tǒng)性狼瘡無(wú)區(qū)別。局灶型、膜型和伴有或不伴有新月體形成的增殖性腎小球腎炎可見(jiàn)到。補(bǔ)體、免疫復(fù)合物沉積亦可見(jiàn)到。

目前無(wú)特異的診斷標(biāo)準(zhǔn)，如病人過(guò)去無(wú)系統(tǒng)性紅斑狼瘡，在服某種藥物的過(guò)程中出現(xiàn)狼瘡的臨床和血清表現(xiàn)，停藥后臨床癥狀很快緩解，血清異常也緩慢好轉(zhuǎn)。則可診斷為藥物性狼瘡。

藥物狼瘡與系統(tǒng)性紅斑狼瘡相似，但有很大區(qū)別，主要表現(xiàn)在：①藥物性狼瘡不一定滿(mǎn)足ACR的狼瘡診斷標(biāo)準(zhǔn);②藥物性狼瘡患者有其他疾病的表現(xiàn)，為醫(yī)療這種疾病，正在服用某種藥物，如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人服青霉胺，高血壓病人服用肼屈嗪或甲基多巴;③藥物性狼瘡患者的年齡較系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者年齡大;④在藥物性狼瘡患者中無(wú)女性占優(yōu)勢(shì)的現(xiàn)象;⑤藥物性狼瘡的癥狀較輕，以全身癥狀，關(guān)節(jié)炎、胸膜炎、心包炎為主，與老年性系統(tǒng)性紅斑狼瘡相似。這些癥狀是可逆性的，停藥后逐漸消失;⑥藥物性狼瘡和系統(tǒng)性狼瘡均可有ANA、LE細(xì)胞陽(yáng)性，但抗DNA抗體、抗Sm抗體在藥物性狼瘡中少見(jiàn)。

藥物性狼瘡應(yīng)該做哪些檢查？

血液異常較系統(tǒng)性紅斑狼瘡中少見(jiàn)?？捎休p度貧血,白細(xì)胞減少，偶見(jiàn)血小板減少。普魯卡因胺、甲基多巴和氯丙嗪誘導(dǎo)的狼瘡中可有Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性，但明顯溶血少見(jiàn)。

均質(zhì)型ANA陽(yáng)性是最常見(jiàn)的血清異常。抗Sm抗體、抗DsDNA抗體較系統(tǒng)性紅斑狼瘡中少見(jiàn)。

藥物性狼瘡中的ANA主要針對(duì)組蛋白，但抗組蛋白抗體對(duì)藥物性狼瘡不是特異的，50%～80%的系統(tǒng)性紅斑狼瘡中有抗組蛋白抗體，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、Felty綜合征、幼年類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和未分化結(jié)締組織病中也可檢得抗組蛋白抗體。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡中抗組蛋白抗體可針對(duì)所有的組蛋白，H2A-H2B或H3-H4復(fù)合物，主要針對(duì)H1和H2b。不同藥物誘導(dǎo)的狼瘡，抗組蛋白抗體的特異性也不同。普魯卡因胺誘導(dǎo)的狼瘡中的抗組蛋白主要是IgG，針對(duì)(H2A-H2B)-DNA復(fù)合物和染色質(zhì)。服普魯卡因胺而無(wú)癥狀的病人的抗組蛋白抗體為IgM，針對(duì)無(wú)DNA的H2A-H2B二聚體。與普魯卡因胺誘導(dǎo)的狼瘡不同，肼屈嗪誘導(dǎo)的狼瘡的抗組蛋白抗體針對(duì)更廣泛的表位，這些抗體常常針對(duì)無(wú)DNA的組蛋白，包括H3和H4，還有H3-H4、H2A-H2B和H1。在青霉胺、喹尼丁、柳氮磺胺吡啶誘導(dǎo)的狼瘡中可測(cè)定(HZA-H2B)-DNA抗體。

藥物性狼瘡容易與哪些疾病混淆？

在有其他風(fēng)濕病患者中，藥物性狼瘡的癥狀可被誤認(rèn)為是原發(fā)病加重，從而加強(qiáng)原發(fā)病的治療，使病情更加嚴(yán)重。因此在鑒別診斷中應(yīng)考慮到該病。

藥物性狼瘡可以并發(fā)哪些疾??？

大量心包滲出，可并發(fā)心包填塞。

藥物性狼瘡應(yīng)該如何預(yù)防？

及時(shí)停用誘發(fā)本病的藥物，控制藥物使用總量是其關(guān)鍵。

藥物性狼瘡治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

治療的原則是早診斷，及時(shí)停用誘發(fā)狼瘡的藥物。但血清ANA從陰性轉(zhuǎn)為陽(yáng)性不是停藥的指征，因?yàn)槠渲兄挥幸恍〔糠植∪顺霈F(xiàn)臨床癥狀，發(fā)展成藥物性狼瘡。自身免疫病病人在服用致狼瘡藥物的過(guò)程中若出現(xiàn)ANA或抗組蛋白抗體，因?yàn)樗幬镄岳钳彽陌Y狀與原先的自身免疫病癥狀不易區(qū)別，這時(shí)應(yīng)立即停止可疑藥物。一旦停用致病藥物，大部分藥物性狼瘡的癥狀是自限性的，無(wú)需特殊治療。

肌肉骨骼癥狀可用非甾體消炎止痛藥控制。對(duì)難治病例或易出現(xiàn)腎、胃腸不良反應(yīng)的老年人，可采用短程低劑量(5～10mg/d)潑尼松(強(qiáng)的松)治療。通常漿膜炎可用非甾體消炎止痛藥治療。但對(duì)嚴(yán)重的心包滲出，需要大劑量潑尼松(20～60mg/d)治療。腎臟受累輕微，一般不需要治療，但在少數(shù)情況下，腎功能進(jìn)行性壞死，活檢證實(shí)有狼瘡腎炎，則治療應(yīng)與系統(tǒng)性狼瘡相同。

某些藥物誘導(dǎo)的狼瘡緩解后，再用該藥物可引起狼瘡復(fù)發(fā)。因此醫(yī)生應(yīng)選擇其他藥物。

一般認(rèn)為，系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人應(yīng)盡量避免使用易誘發(fā)藥物性狼瘡的藥物，但鑒于至今發(fā)現(xiàn)可引起藥物性狼瘡的藥物有70多種，藥物作用涵蓋各個(gè)方面，如全面禁用，則幾乎無(wú)藥可用。一般的做法是，當(dāng)需要時(shí)，這些藥物仍可使用，因?yàn)槌霈F(xiàn)藥物性狼瘡的畢竟是極少數(shù)。

(二)預(yù)后

一旦停用致病藥物，大部分藥物性狼瘡的癥狀是自限性的，無(wú)需特殊治療。

但在少數(shù)情況下，可有腎功能進(jìn)行性壞死。