成骨不全（Osteogenesis Imperfecta）又稱脆骨癥（Fragililis ossium），原發(fā)性骨脆癥（idiopathic osteopsathyrosis）及骨膜發(fā)育不良（periosteal dysplasia）等。其特征為骨質(zhì)脆弱、藍鞏膜、耳聾、關(guān)節(jié)松弛，是一種由于間充質(zhì)組織發(fā)育不全，膠原形成障礙而造成的先天性遺傳性疼痛。

病因不明，為先天性發(fā)育障礙。男、女發(fā)病相等。可分為先天型及遲發(fā)型兩種。先天型指在子宮內(nèi)起病，又可以再分為胎兒型及嬰兒型。病情嚴(yán)重，大多為死亡，或產(chǎn)后短期內(nèi)死亡。是常染色體隱性遺傳，遲發(fā)型者病情較輕，又可分為兒童型及成人型。大多數(shù)病人可以長期存活，是常染色體顯性遺傳。15%以上的病人有家族史。 本病呈常染色體顯性或隱性遺傳方式，可為散發(fā)病例。藍鞏膜的傳遞為 100 %，聽力喪失依年齡而異。散發(fā)病例多因新突變所引起，常與父母高齡有關(guān)。 成骨不全病的發(fā)生主要是由于組成 I 型膠原的 α 1 或α 2 前膠原（ Pro- α 1 或 Pro- α 2 ）鏈的基因（即 COL1A1 和 COL1A2 ）的突變，導(dǎo)致 I 型膠原合成障礙，結(jié)締組織中膠原量尤其是 I 型膠原含量下降，膠原是骨骼、皮膚、鞏膜及牙本質(zhì)等組織的主要膠原成分，因而這些部位的病變更明顯。

Sillence 的四型分類法 類型 MIM 編號 遺傳方式 表型 產(chǎn)前診斷 I 166200 常顯 藍鞏膜，輕至重度骨脆性，早期聽力喪失，牙本質(zhì)發(fā)育不全（ ± ） COL1A 1 或 COL1A 2 連鎖分析 II 166210 常顯或散發(fā) 極度骨脆性，宮內(nèi)骨折，呼吸衰竭，新生兒死亡 超聲學(xué) Ⅲ 259420 散發(fā)，常隱或常顯 中至重度骨脆性，明顯骨畸形，脊柱側(cè)凸，不同鞏膜顏色 超聲學(xué) Ⅳ 166220 常顯 鞏膜顏色正常，輕中度骨脆性及畸形，牙本質(zhì)發(fā)育不全（ ± ） COL1A 1 或 COL1A 2 連鎖分析 本病有家族性，國內(nèi)曾有多次同一家族連續(xù)四代多人發(fā)病的報道。根據(jù)臨床特征，過去分為兩型——先天型與遲發(fā)型，每一型又分為兩個亞型。胎內(nèi)天折或出生時已有多處骨折、骨畸形，股骨、肋骨短、寬、扭曲者為先天1型；初生時除骨折外骨形態(tài)正常的為先天2型。站立行走以前出現(xiàn)骨折為遲發(fā)1型，步行以后出現(xiàn)骨折為遲發(fā)2型。 本病以骨骼發(fā)育不良，骨質(zhì)疏松，脆性增加及畸形，藍色鞏膜及聽力喪失為特征，但臨床差異很大，重者出現(xiàn)胎兒宮內(nèi)多發(fā)骨折及死亡，輕者至學(xué)齡期才有癥狀，并可存活至高齡。廣泛采用的臨床分類方法是 Sillence 的四型分類法。Sillence等(1979)從遺傳發(fā)生學(xué)角度將成骨不全分為四型，此種分型方法已得到學(xué)術(shù)界的認(rèn)同。1型為常染色體顯性遺傳，藍鞏膜，只表現(xiàn)輕度骨畸形；2型相當(dāng)于過去的先天型；3型為嚴(yán)重型，很多病例呈現(xiàn)宮內(nèi)發(fā)育延遲，初生后即出現(xiàn)骨折，臨床上出現(xiàn)嚴(yán)重的骨關(guān)節(jié)畸形，嬰兒期表現(xiàn)藍鞏膜，兒童期以后則不顯著，這一類型病人一般可以存活到成年；4型為常染色體顯性遺傳，但無藍鞏膜，中度骨關(guān)節(jié)畸形，雖無宮內(nèi)發(fā)育延遲，一般發(fā)育速度慢，身材矮小。反復(fù)骨折是成骨不全的特征，以橫斷骨折、螺旋形骨折最常見，約15%的骨折發(fā)生在干骺端。骨折后可以有大量骨痂增生，多數(shù)可以愈合，但往往殘留畸形。文獻中有因4根長骨骨折后大量骨癡增生，導(dǎo)致高排出性心力衰竭及大量骨癡增生引起間隔綜合征的報道。骨折不愈合易發(fā)生于進行性畸形加重反復(fù)骨折的部位，3型多于4型。局部可呈現(xiàn)萎縮或增殖改變。 4歲時，70%的I型成骨不全患兒可以獨立步行，1/3的4型患兒可以走或爬，而3型患兒此時還不能獨立坐穩(wěn)。10歲時，80%的3型患兒可獨立坐穩(wěn)，20%的患兒可 扶拐短距離行走。 50%1型與4型患兒牙齒形成缺陷，80%以上的3型患兒牙齒形成不全。并發(fā)先天性心臟畸形在3型也并非罕見。個別病例因耳硬化癥造成聽力障礙。近來文獻中還有合并腎結(jié)石、腎乳頭鈣化及糖尿病的報道。 （一）骨脆性增加 輕微的損傷即可引起骨折，嚴(yán)重的病人表現(xiàn)為自發(fā)性骨折。先天型者在出生時即有多處骨折。骨折大多為青枝型，移位少，疼痛輕，愈合快，依靠骨膜下成骨完成，因而常不被注意而造成畸形連接。長骨及肋骨為好發(fā)部位。多次骨折所造成的畸形又進一步減少了骨的長度。青春期過后，骨折趨勢逐漸減少。 （二）藍鞏膜 約占90%以上。這是由于患者的鞏膜變?yōu)榘胪该?，可以看到其下方的脈絡(luò)膜的顏色的緣故。鞏膜的厚度及結(jié)構(gòu)并無異常，其半透明是由于膠原纖維組織的性質(zhì)發(fā)生改變所致。 （三）耳聾 常到11～40歲出現(xiàn)，約占25%，可能因耳道硬化，附著于卵圓窗的鐙骨足板因骨性強直而固定所致，但亦有人認(rèn)為是聽神經(jīng)出顱底時受壓所致。 （四）關(guān)節(jié)過度松弛 尤其是腕及踝關(guān)節(jié)。這是由于肌腱及韌帶的膠原組織發(fā)育障礙。還可以有膝外翻，平足。有時有習(xí)慣性肩脫位及橈骨頭脫位等。 （五）肌肉薄弱。 （六）頭面部畸形 嚴(yán)重的顱骨發(fā)育不良者，在出生時頭顱有皮囊感。以后頭顱寬闊，頂骨及枕骨突出，兩顳球狀膨出，額骨前突，雙耳被推向下方，臉成倒三角形。有的患者伴腦積水。 （七）牙齒發(fā)育不良 牙質(zhì)不能很好的發(fā)育，乳齒及恒齒均可受累。齒呈黃色或藍灰色，易齲及早期脫落。 （八）侏儒。這是由于發(fā)育較正常稍短，加上脊柱及下肢多發(fā)性骨折畸形愈合所致。 （九）皮膚疤痕寬度增加，這也是由于膠原組織有缺陷的緣故。

血鈣、磷均正常，堿性磷酸酶正?；蛏栽龈?，血漿胰島素樣生長因子(IGF)正常，經(jīng)脯氨酸在正常范圍。 X線表現(xiàn) （一）關(guān)節(jié) 主要有以下四種改變：①部分患者因骨軟化可引起髖臼和股骨頭向骨盆內(nèi)凹陷；②骨干的膜內(nèi)成骨發(fā)生障礙可致骨干變細(xì)，但由于軟骨鈣化和軟骨內(nèi)成骨依然正常，而使組成關(guān)節(jié)的骨端相對粗大；③部分病人骨骺內(nèi)有多數(shù)鈣化點?？赡苡捎谲浌莾?nèi)成骨過程中軟骨內(nèi)鈣質(zhì)未吸收所致；④假關(guān)節(jié)形成，由于多發(fā)骨折，骨折處形成軟骨痂，X線片上看上去很像假關(guān)節(jié)形成。 （二）骨骼 骨干過細(xì)或骨干過粗，骨呈囊狀或蜂窩樣改變；長骨皮質(zhì)缺損毛糙；肋骨變細(xì)、下緣不規(guī)則或彎曲粗細(xì)不一；手指呈花生樣改變（見第3篇圖3-1-50）；牙槽板吸收；脊椎側(cè)凸，椎體變扁，或椎體上、下徑增高，也可表現(xiàn)為小椎體、椎弓根增長；顱骨菲薄，縫間骨存在，前后凸出，枕部下垂；四肢長骨的干骺端有多數(shù)橫行致密線；干骺端近骺軟骨盤處密度增高而不均勻。早發(fā)型與晚發(fā)型成骨不全的骨損害表現(xiàn)有所不同。早發(fā)型者多表現(xiàn)為全身長骨的多發(fā)性骨折，伴骨痂形成和骨骼變形（見第3篇圖3-1-49）；晚發(fā)型者有明顯OP、多發(fā)性骨折、長骨彎曲或股骨短而粗呈“手風(fēng)琴”樣改變。MRI和CT檢查可發(fā)現(xiàn)晚發(fā)型成骨不全（osteogenesis imperfecta tarda）病灶處有增生性骨痂形成，有時酷似骨腫瘤[17]。凡有成骨不全病史者均有兒童期多次、多處骨折和肢骨局部緩慢增大畸形并有觸痛，X線和CT均可顯示一囊樣膨脹性骨塊，并經(jīng)CT測定低密度區(qū)為脂肪組織（CT值為–40~–90Hu）。腫瘤樣骨痂是成骨不全少見而又很重要的臨床和放射學(xué)表現(xiàn)，大量骨痂增生可能與骨膜的附著松弛而易剝離，同時伴有脂髓組織大量浸潤增生有關(guān)。成骨不全的特殊表現(xiàn)多而復(fù)雜，與其病因有關(guān)，也是致殘的主要因素。 Ⅰ型的主要X線表現(xiàn)有（圖3-1-49）：Tan O’Shanter顱骨，表現(xiàn)為顱的上下徑變短、橫徑增寬，顱板變薄、多發(fā)縫間骨，額竇和乳突竇擴大；全身骨骼較廣泛OP，長骨骨皮質(zhì)變薄，并可因多發(fā)性骨折而致骨骼畸形變；椎體因多發(fā)壓縮骨折而變扁平。 Ⅱ型為常染色體顯性遺傳伴基因突變性疾病，發(fā)病率約1/60,000。該型為宮內(nèi)型，所有患兒均有宮內(nèi)骨折，多于圍產(chǎn)期夭折，少有生命大于一歲者?；颊哕|干短、全身結(jié)締組織脆性增加、有牙齒發(fā)育不全、小鼻小頜畸形、可能有藍色鞏膜、聽力下降多不明顯。 Ⅱ型的X線表現(xiàn)有（圖3-1-50）：串珠狀肋骨，長骨粗短、增寬并因多發(fā)骨折而有各種畸形，廣泛骨質(zhì)疏松，椎體因多發(fā)壓縮骨折而變扁平。 Ⅲ型為常染色體顯性遺傳伴基因突變疾病，罕見情況下亦有隱性遺傳的形式，發(fā)病率為1/70,000。該型一半于宮內(nèi)發(fā)生多發(fā)骨折，另一半于新生兒期出現(xiàn)多發(fā)骨折。臨床上有牙齒發(fā)育不全，藍色鞏膜隨年齡增大而變淺，肢體變短呈侏儒狀并有進行性畸形，臉呈三角形伴前額突出，有肺動脈高壓。Ⅲ型患者常因呼吸道感染及顱骨骨折而使壽命明顯縮短，如患兒生命超過10歲，愈后會有明顯改善。 Ⅲ型的X線表現(xiàn)有長骨干骺端呈囊樣變并有爆玉米花樣改變（圖3-1-51）。廣泛骨質(zhì)疏松征象，早期長骨正常或粗短增寬，后期長骨變細(xì)、皮質(zhì)變薄，多發(fā)骨折并畸形愈合。 Ⅳ型為常染色體顯性遺傳性疾病，罕見。常于幼年期發(fā)生多發(fā)骨折。其鞏膜顏色正常，聽力正常，長骨因骨折而有成角及短縮，無出血傾向。該型又分為A、B兩個亞型，A型無牙齒發(fā)育異常，B型有牙齒發(fā)育異常。 Ⅳ型的Ⅹ線表現(xiàn)有彌漫OP，長骨變細(xì)、皮質(zhì)變薄，多發(fā)骨折并因骨折畸形愈合而形成畸形。 Honscon(1992)根據(jù)x線表現(xiàn)將其分為六組 A組：輕型成骨不全，脊柱輪廓好，多數(shù)長骨是直的，只有少數(shù)輕微彎曲； B組：長骨弓形彎曲，皮質(zhì)增寬，骨盆輪廓正常，椎體呈雙凹形、后突、側(cè)彎； C組：長骨皮質(zhì)變薄、弓形彎曲，約10歲出現(xiàn)髖臼內(nèi)突，嚴(yán)重脊柱畸形； D組：除C組上述表現(xiàn)外，約5歲膝關(guān)節(jié)周圍出現(xiàn)囊狀變、骺早閉，15歲囊狀變消失； E組：完全依賴他人，很小就出現(xiàn)脊柱畸形，長骨沒有骨皮質(zhì)； F組：肋骨完全破壞，不能生存。 B、C、D、E組的脊柱側(cè)彎呈單曲線，隨生長逐漸加重。 其他特殊檢查 OI病人的BMD有泛發(fā)性明顯下降，一般以脊椎和松質(zhì)骨為主的骨骼更明顯。I型前膠原C端前肽（PICP）排出量明顯降低，其他生化指標(biāo)如ALP、骨鈣素、尿羥脯氨酸等稍升高。這表明，OI病人的主要改變是I型膠原合成障礙，同時也伴有繼發(fā)性礦化不良和骨微結(jié)構(gòu)失常。PICP是了解I型膠原合成的較好指標(biāo)[18]。 超聲檢查胎兒的骨骼系統(tǒng)可早期發(fā)現(xiàn)先天性骨發(fā)育障礙性疾病。Garjian等的經(jīng)驗顯示，三維超聲可得到立體解剖定位，故優(yōu)于二維超聲檢查，較后者更易發(fā)現(xiàn)頭、面部和肋骨的畸形[19]。 Sarathchandra等測量OI患者骨組織的鈣/磷比值，并用電子探針（electron probe）和透射電鏡X線微分析（X-ray microanalysis）發(fā)現(xiàn)OI患者的骨組織中的鈣/磷比值下降（下降程度可反映病情的嚴(yán)重性），其中II型OI患者的鈣/磷比值（1.49）下降最明顯（正常人為1.69），這可能是骨脆性增加的原因之一[20]。用光鏡、偏振光鏡、微放射照片和掃描電鏡等檢查病人的牙組織有助于OI的診斷及分型。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，150多種I型原膠原基因的突變類型，可用I型膠原cDNA的PCR產(chǎn)物對前α1和前α2鏈進行自動測序篩選OI[21]。 生化檢查 患者血鈣、磷和ALP一般正常，少數(shù)病人ALP也可增高，尿羥脯氨酸增高，部分伴氨基酸尿和粘多糖尿。有2/3的患者血清T4升高。由于甲狀腺素增高，白細(xì)胞氧化代謝亢進，可有血小板聚集障礙。 根據(jù)患者臨床特征結(jié)合 X 線檢查，不難作出診斷。產(chǎn)前診斷則依靠超聲學(xué)檢查、放射學(xué)檢查、羊水及絨毛的基因分析。

有時要與嚴(yán)重的佝僂病相區(qū)別。佝僂病表現(xiàn)為骨骺軟骨增寬、模糊、干骺端到鈣化軟骨區(qū)不規(guī)則，分界不清。干骺端本身呈杯狀增寬。此外，其它骨骼的稀疏情況不及成骨不全癥者明顯。臨床上尚應(yīng)與軟骨發(fā)育不全，先天性肌弛緩，甲狀腺功能減退及甲旁亢等區(qū)別，一般說來并不困難。

嚴(yán)重者在子宮內(nèi)死亡，或在娩出后1周內(nèi)死亡。大多數(shù)由于顱內(nèi)出血所致，或因繼發(fā)性感染。如能存活1個月，就有長期存活的可能性。在嬰兒期，多次多處的骨折，為處理上的主要困難。過了青春期，骨折次數(shù)即逐漸減少。婦女在絕經(jīng)期后骨折又有增加的趨勢。骨折雖能正常愈合，但因未及時發(fā)現(xiàn)或因處理不當(dāng)而發(fā)生假關(guān)節(jié)者亦不少。骨盆的畸形可使分娩發(fā)生困難。神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥，包括腦積水，顱神經(jīng)受壓而產(chǎn)生相應(yīng)的功能障礙，脊柱畸形可造成截癱。

預(yù)后： 不同類型、不同嚴(yán)重程度，預(yù)后不同。根據(jù)shapi；(1985)統(tǒng)計材料，先天I型的死亡率為94%，存活者終生坐輪椅。先天H型死亡率為8%，58%坐輪椅，33%可步行。遲發(fā)I型33%坐輪椅，67%可行走；遲發(fā)B型100%可行走。Porat(1991)總結(jié)20例使用32根B—D桿24根髓內(nèi)釘?shù)慕Y(jié)果，術(shù)后8例行走能力改進，3例減退，9例無改變。stockley(1989)總結(jié)了24例83根B—D桿結(jié)果，其中17例更換了sheffields桿，24例中術(shù)前只有8例能行走，術(shù)后20例可以行走，其中15例不需要任何輔助器。 預(yù)防： 有此病遺傳的家族子女,即使癥狀未表現(xiàn)出來的,生育時應(yīng)到醫(yī)院做咨詢或檢測,早發(fā)現(xiàn),早處理.避免生出有病的后代.

主要是預(yù)防骨折，改善負(fù)重力線，增加骨路強度，改善功能。 80年代后期，陸續(xù)有一些試用降鈣素治療的報道，可經(jīng)鼻腔粘膜吸收給藥，給鮭降鈣素(sal咖n calcitonin)2—12個月，但效果并不滿意，除了給藥后4—5個月時，尿經(jīng)脯氨酸排出稍增加外，沒有更多的改變。治療前、后骨密度無改變。Huaux(1988)報道對嚴(yán)重病例應(yīng)用APD[(3—amino—l—hydroxypropylidene)—l，l—biphosPhonate)治療，治療后干骺端骨密度有所增加。近年陳樹等報告，羅鈣全與密鈣息聯(lián)合應(yīng)用治療伴有疼痛癥狀的成骨不全患者，用藥數(shù)周后癥狀緩解，3個月后骨密度增加，骨皮質(zhì)增厚。 隨著康復(fù)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，Gerber等(1990)對嬰兒與兒童的成骨不全患者，提出系統(tǒng)康復(fù)的概念。在嚴(yán)格保護下水療，練習(xí)坐直，加強骨盆與下肢肌力?？梢元毩⒆焙?，在長腿文具保護下練習(xí)站立，以后在支具保護、行走器幫助下練習(xí)行走。綜合康復(fù)加上手術(shù)治療可以收到較好的結(jié)果。Letts等提出患兒可穿用真空褲矯形器練習(xí)站立，這種方法舒適、安全，可減少骨折的發(fā)生率?？祻?fù)治療后，骨密度也有所增加。 為了固定骨折，增加脆弱骨的強度，嬰兒期可采用經(jīng)皮或經(jīng)骨折端髓內(nèi)穿針處理，暫時維持骨的力線順列，此時穿針要求不一定完全貫穿髓腔，部分在髓腔內(nèi)，部分在骨旁，也有幫助，3—4歲以后更換可延伸的髓內(nèi)支桿。多段截骨髓內(nèi)釘或可延伸髓內(nèi)支桿矯形術(shù)是治療因成骨不全復(fù)合畸形的一種行之有效的方法?？梢砸黄诔C正多處畸形，合理的重新排列骨順列，加強脆弱骨的強度，明顯改善功能。手術(shù)不宜選擇非常嚴(yán)重的病例，應(yīng)選擇肢體畸形矯正后，有恢復(fù)站立、行走能力的病例。正確的估計判斷畸形骨的實際狀態(tài)非常重要，畸形骨干不只是成角、弓形彎曲，往往還有嚴(yán)重扭轉(zhuǎn)，在普通x線平片上，很難判斷髓腔的寬窄，多段截骨，擴大髓腔。重新組合后，用何種內(nèi)支撐物加強，術(shù)前必須充分準(zhǔn)備?？裳由焖鑳?nèi)支桿有兩種類型：Balley—勛bow桿與Sheffield桿。放置的內(nèi)支撐物一定要有足夠的長度。如股骨，遠端要穿過鋪板，直達相當(dāng)于成人跺間的位置，并要放在于箭端中央或近中央的位置，才可對骨干與干骺端發(fā)揮最佳的內(nèi)支撐作用。雙側(cè)股骨、脛骨畸形，宜分次先矯正雙側(cè)股骨，再矯正雙側(cè)脛骨。同時矯正同側(cè)股骨與脛骨畸形，術(shù)后很難維持。股骨一般不需要植骨，大年齡兒童脛骨多段截骨最好植骨，因為有出現(xiàn)不愈合的可能。股骨近端截骨線過高，術(shù)后有可能出現(xiàn)髖內(nèi)翻。術(shù)后骨愈合時間長，可靠支具足夠的保護是必不可少的。隨著患兒生長要擇期更換內(nèi)支撐物。 50%一70%的成骨不全伴有脊柱畸形，可用支架保護。若脊柱側(cè)彎超過60°時，處理非常困難，輕型材料文具無效，亦可慎重考慮脊柱融合術(shù)。 對老年婦女可應(yīng)用雌激素以減少嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松。文獻上有人試用降鈣治療本病，但療效不肯定。 對失聽患者，可做鐙骨切除。