非結(jié)核性分枝桿菌(nontuberculous mycobacteria，NTM)近年來由于檢出率逐漸增多，相應的對其引起的各種疾病的認識也在逐漸提高。非結(jié)核性分枝桿菌系指分枝桿菌屬中，除結(jié)核分枝桿菌復合群(人型、牛型、非洲型和田鼠型結(jié)核分枝桿菌)和麻風分枝桿菌以外的分枝桿菌。其中大多數(shù)為腐物寄生菌，毒力低，屬于條件致病菌。以前曾命名為副結(jié)核桿菌、假性結(jié)核菌、無名分枝桿菌、未分類分枝桿菌、野種分枝桿菌、機會性分枝桿菌、非典型抗酸桿菌等。目前最常見的名稱為非結(jié)核性分枝桿菌(NTM)，由NTM引起的疾病稱為非結(jié)核性分枝桿菌病(disease caused by NTM)。NTM迄今已發(fā)現(xiàn)有100多種，其中37種已見致病病例的報道。根據(jù)伯杰系統(tǒng)細菌學手冊(Bergys manual of systematic bacteriology)將NTM分為快速生長型和緩慢生長型兩大類，其中經(jīng)國際細菌命名委員會審定的42種。

非結(jié)核性分枝桿菌病是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

NTM廣泛分布于自然界的土壤、塵埃、流水和生牛奶中。顯微鏡下NTM形態(tài)與結(jié)核桿菌相似，抗酸染色呈紅色，但在培養(yǎng)、生化特性與結(jié)核桿菌不同?？筛鶕?jù)NTM在固體培養(yǎng)基上的生長速度與光線對其產(chǎn)生色素的影響，Runyon分類法則將其分為以下四個群：

1.Ⅰ群為光產(chǎn)色菌(photochromogen) 有堪薩斯分枝桿菌、海分枝桿菌、猿分枝桿菌及亞洲分枝桿菌等，其中前兩種為致病菌。本組細菌需光產(chǎn)色，其菌落在暗處為奶油色，曝光1h后再培養(yǎng)即成橘黃色。生長緩慢，菌落光滑。這類菌容易引起肺部感染，但病情較輕，臨床癥狀與肺結(jié)核相似。

2.Ⅱ群為暗產(chǎn)色菌(scotochromogen) 有瘰疬分枝桿菌、蘇加分枝桿菌、戈登分枝桿菌、蟾蜍分枝桿菌。本組細菌兼性產(chǎn)色，菌落不論在有光或無光條件下均能產(chǎn)色，在暗處產(chǎn)黃色，在有光處產(chǎn)橘黃色。在37℃生長緩慢，菌落光滑。這類菌可引起兒童頸部淋巴結(jié)炎、肺部或肺外感染及擦傷性膿腫等。

3.Ⅲ群為不產(chǎn)色菌(achromatic mycobaterium) 有鳥分枝桿菌復合群(M.avium complex，MAC)、胞內(nèi)分枝桿菌、潰瘍分枝桿菌、瑪爾摩分枝桿菌、嗜血分枝桿菌(M.hemophilum)、土地分枝桿菌。本組細菌在有光或暗處均不產(chǎn)色素，生長緩慢。在改良羅氏培養(yǎng)基上37℃培養(yǎng)7天或更長時間，可見光滑無色菌落。這類菌可引起肺部感染、淋巴結(jié)炎、關(guān)節(jié)炎及腦膜炎等。

4.Ⅳ群為快速生長菌(rapid grower) 有偶發(fā)分枝桿菌、龜分枝桿菌、膿腫分枝桿菌、恥垢分枝桿菌等。本組細菌在25～45℃生長，生長快，培養(yǎng)5～7天即可見到菌落，菌落粗糙，有些也能產(chǎn)色。前三種對人致病，可引起肺部疾病及皮膚感染。恥垢分枝桿菌雖不致病，但經(jīng)常在外陰部皮脂中存在，應予注意鑒別。1982年Wayne按致病性及生物學特性將結(jié)核及非結(jié)核性分枝桿菌分為六個復合群：①結(jié)核桿菌復合群：人、牛、非洲、田鼠型結(jié)核桿菌;②鳥-胞內(nèi)分枝桿菌復合群(M.avium-intracellulae complex，MAIC)：鳥、胞內(nèi)、瘰疬、副結(jié)核分枝桿菌等，為常見的條件致病菌;③戈登分枝桿菌復合群：戈登、亞洲、蘇加分枝桿菌等;④堪薩斯分枝桿菌復合群：堪薩斯、胃分枝桿菌等;⑤土地分枝桿菌復合群：土地、不產(chǎn)色、次要分枝桿菌等;⑥偶發(fā)分枝桿菌復合群：偶然、龜、膿腫分枝桿菌等。據(jù)近期文獻報道，臨床上可引起肺部疾病的六種重要NTM，其培養(yǎng)特性(包括生長溫度、光/暗產(chǎn)色素、需氧及水解吐溫80等)可有相似或不同點(表2)。

NTM是否有致病性可用抗煮沸試驗加以鑒別。非致病株煮沸1min即失去抗酸性，而致病株能耐10min，甚至高壓滅菌亦不失去抗酸性。結(jié)核分枝桿菌和非結(jié)核性分枝桿菌的鑒別，除熱觸酶試驗外，可將菌苔置含鹽水小滴的玻片上研磨，前者不易乳化而后者容易乳化。NTM對大多數(shù)抗結(jié)核藥物有耐藥性。其耐藥機制在細菌的藥物靶位點基因變異方面：耐INH主要與產(chǎn)生編碼過氧化物-過氧化氫酶的kat G基因突變有關(guān)，也有少部分與編碼烷基過氧化物酶的ahp C基因與編碼Ⅳ-乙?；D(zhuǎn)移酶的Nat基因突變有關(guān)。耐RFP與編碼RNA多聚酶β亞單位的rpo B基因507～533點發(fā)生突變有關(guān)。耐SM與編碼核糖體蛋白S12的rps L基因發(fā)生突變，使16S rRNA結(jié)構(gòu)改變有關(guān)。耐EMB與編碼阿拉伯糖轉(zhuǎn)移酶的emb B基因發(fā)生突變有關(guān)。耐吡嗪酰胺(PZA)與編碼吡嗪酰胺酶的pnc A基因突變有關(guān)。耐氟喹諾酮類藥物與DNA旋轉(zhuǎn)酶中A亞單位的gyr A、lfrA基因發(fā)生突變有關(guān)。

(二)發(fā)病機制

NTM病的病理改變與結(jié)核病相似。由于NTM致病力較弱，其病變在程度上相應較輕。但不同部位不同類型和不同宿主的NTM病病理變化可能存在一定差異。NTM肺病空洞很常見，多表現(xiàn)為多發(fā)性或多房性薄壁空洞，胸膜很少累及，病理改變常為非特異性炎癥，但有大量NTM病原體存在。皮膚軟組織NTM病若為膿腫分枝桿菌引起則表現(xiàn)肉芽腫性病變和非特異性化膿性炎癥。據(jù)深圳市某醫(yī)院膿腫分枝桿菌切口醫(yī)院感染114例手術(shù)切除標本的病理檢查。其肉芽腫有三種形態(tài)：①化膿性結(jié)核樣變，占70%;②不典型結(jié)核樣肉芽腫，占28%;③典型“結(jié)核樣”肉芽腫，占59.7%。播散性NTM病可在多處骨骼見到主要由中性粒細胞形成的病變，其中有較多抗酸桿菌，偶爾骨髓中有大量細菌繁殖，其他臟器則見萎縮性肉芽腫和少數(shù)抗酸桿菌。

非結(jié)核性分枝桿菌病有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

NTM可侵犯全身許多臟器和組織，其中以肺部最為常見。肺外病變包括淋巴結(jié)、皮膚、軟組織、骨骼等。

1.慢性肺病 常見致病菌為MAIC、堪薩斯分枝桿菌、偶發(fā)分枝桿菌、膿腫分枝桿菌及蟾蜍分枝桿菌等。上述細菌引起的肺部病變與肺結(jié)核很相似?；颊叱Ｓ新宰枞苑尾?、肺結(jié)核、矽肺、肺膿腫、支氣管擴張、囊性纖維化、糖尿病、潰瘍病及應用激素、免疫抑制劑的病史。男多于女，癥狀有咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、呼吸困難、低熱、消瘦、乏力，但缺乏特異性，病情進展慢。X線胸片上病變多見于右上肺，顯示浸潤、空洞、結(jié)節(jié)、纖維干酪和廣泛纖維收縮等多種病變?？斩窗l(fā)生率高達80%，呈單發(fā)或多發(fā)，胞內(nèi)分枝桿菌引起的空洞多位于胸膜下，壁薄，周圍滲出少。瘰疬分枝桿菌引起兒童的肺部病變，表現(xiàn)與原發(fā)型肺結(jié)核相似。MAIC感染可表現(xiàn)為彌漫性播散性病灶。NTM感染時，自病變初期到形成空洞常需2～4年。此外，很少發(fā)生胸膜反應滲出。

2.淋巴結(jié)炎 由NTM引起的淋巴結(jié)炎遠比淋巴結(jié)核多見。致病菌以鳥-胞內(nèi)分枝桿菌、瘰疬分枝桿菌及海分枝桿菌多見。多見于12歲以下兒童，以2～4歲兒童為主，0～5歲患兒占91%，發(fā)病率10倍于結(jié)核性淋巴結(jié)炎。患兒多有玩泥土、塘水習慣。病變位于頸部、頜下、腹股溝、肱骨內(nèi)上踝、腋窩，淋巴結(jié)腫大，不疼，但可有觸痛，進展緩慢。淋巴結(jié)破潰后形成竇道。惡化與好轉(zhuǎn)反復交替，最后以纖維化和鈣化結(jié)局。

3.腦膜炎 常見于艾滋病、背部創(chuàng)傷及神經(jīng)外科手術(shù)后患者。以鳥分枝桿菌、偶發(fā)分枝桿菌、瘰疬分枝桿菌及堪薩斯分枝桿菌引起者多見，其臨床表現(xiàn)頗似結(jié)核性腦膜炎，但病死率較高。

4.皮膚和軟組織感染 由海分枝桿菌感染，多見于游泳池，或海水中游泳者皮膚擦傷，如肘、膝、踝、指(趾)處皮膚，開始時為紅褐色小丘疹、小結(jié)節(jié)或斑塊，隨后軟化破潰成為淺表性潰瘍，?？蛇w延數(shù)月乃至幾年，但不會形成瘺管。偶爾病變沿淋巴管呈向心性發(fā)展，病變多呈自限性。偶然分枝桿菌復合群可經(jīng)局部皮膚傷口入侵形成局限性膿腫，局灶性蜂窩織炎，多為醫(yī)源性感染。潰瘍分枝桿菌常引起小腿和前臂無痛性皮下結(jié)節(jié)，繼而形成水皰，破潰導致壞死性潰瘍，表面覆蓋黃色壞死物，周圍皮膚隆起，色素沉著，稱為Baimsdal潰瘍(在澳大利亞稱Searl病;在烏干達稱Buruli潰瘍)，后期機化形成瘢痕可致畸形。瘰疬分枝桿菌也可引起皮膚肉芽腫性結(jié)節(jié)，破潰伴瘺管形成，同時伴淋巴結(jié)腫大?？八_斯分枝桿菌感染?？梢痧酄罨蛉庋磕[樣丘疹及壞死性丘疹性膿皰等。偶有隆乳術(shù)后引發(fā)乳腺NTM感染。

5.骨骼系統(tǒng)病變 致病菌以堪薩斯分枝桿菌、鳥-胞內(nèi)分枝桿菌、土地分枝桿菌及海分枝桿菌多見，常由傷口接觸土壤、水而感染。可引起骨骼、關(guān)節(jié)、腱鞘、滑囊及骨髓感染。次要分枝桿菌可引起化膿性關(guān)節(jié)炎。

6.血源性播散性分枝桿菌病 見于嚴重細胞免疫抑制者，如血液系統(tǒng)惡性腫瘤或同時接受腎上腺糖皮質(zhì)激素治療及艾滋病患者。致病菌多為鳥-胞內(nèi)分枝桿菌，其次為堪薩斯分枝桿菌及瘰疬分枝桿菌。其臨床特點是病程長而有起伏，可累及各系統(tǒng)器官，對抗結(jié)核藥物耐藥，預后差，病死率高。肺部病變表現(xiàn)為炎性改變，其中1/4呈粟粒樣改變，也可出現(xiàn)肝脾腫大。瘰疬分枝桿菌和鳥-胞內(nèi)分枝桿菌可引起全身性淋巴結(jié)腫大，其組織學酷似結(jié)節(jié)病。這兩種細菌還可引起廣泛的多發(fā)性骨骼病變，表現(xiàn)為慢性骨髓炎和竇道形成，遷延多年不愈，或反復發(fā)作。鳥-胞內(nèi)分枝桿菌還可引起廣泛性腹腔內(nèi)感染，包括腸系膜、腹膜后淋巴結(jié)和內(nèi)臟彌漫性粟粒性病變等。

7.其他部位感染 尚有MAC引起泌尿、生殖系統(tǒng)感染;偶發(fā)分枝桿菌引起眼部及牙齒感染;林達分枝桿菌(M.linda)引起胃腸道感染;副結(jié)核分枝桿菌和斑尾林鴿分枝桿菌(M.wood pigeon)與克羅恩病有關(guān)。

8.醫(yī)院感染 近年來已對NTM引起醫(yī)院內(nèi)感染的重視。世界上已有26起NTM感染的暴發(fā)流行報道，常見致病菌為快速生長的龜分枝桿菌、膿腫分枝桿菌所引起。主要發(fā)生于手術(shù)污染、介入治療污染、插管污染、人工透析污染及心臟體外循環(huán)污染等情況下引起感染。1998年我國深圳市某醫(yī)院在2個月內(nèi)因消毒液錯配導致168例患者手術(shù)后受膿腫分枝桿菌感染的暴發(fā)流行，手術(shù)后患者發(fā)病率為57.53%(168/292)，其特點為發(fā)病人數(shù)多、發(fā)病率高、潛伏期長，是一次罕見的醫(yī)院感染。

非結(jié)核性分枝桿菌病的診斷有賴于臨床、X線和細菌培養(yǎng)及菌種鑒定，尤其是后者為確診的主要依據(jù)。根據(jù)2000年全國非典型分枝桿菌病研討會擬定的《非結(jié)核分枝桿菌病診斷與處理指南》意見，分述如下：

1.NTM感染 同時具有以下兩項條件者可診斷為NTM感染：①PPD-NTM皮膚試驗陽性。②缺乏組織、器官受到結(jié)核分枝桿菌感染的依據(jù)。

2.NTM病可疑者 具有以下條件之一者為NTM病可疑者，須進行NTM檢查：①經(jīng)近規(guī)抗結(jié)核治療無效的結(jié)核患者或標本涂片抗酸染色仍陽性者。②標本涂片抗酸桿菌陽性而臨床表現(xiàn)與結(jié)核病不符者。③標本分枝桿菌培養(yǎng)陽性，但菌落狀態(tài)、生長情況與結(jié)核桿菌復合群不同者。④顯微鏡檢查有異常的分枝桿菌。⑤初治結(jié)核患者首次分離的分枝桿菌對抗結(jié)核藥物耐藥。⑥有免疫缺陷癥、白血病、腫瘤而長期應用免疫抑制劑、糖尿病等已排除結(jié)核病的肺部感染。⑦醫(yī)源性或非醫(yī)源性軟組織損傷、手術(shù)后傷口長期不愈找不到原因者。

3.NTM肺病 具有呼吸系統(tǒng)癥狀或伴全身癥狀，有X線胸片顯示的肺部病變，已排除其他疾病，在確保標本無污染的條件下，具有以下條件之一者可診斷為NTM肺?。孩偬礜TM培養(yǎng)3次均為同一NTM菌。②痰NTM培養(yǎng)2次為同一NTM菌，1次痰涂片抗酸染色陽性。③支氣管灌洗液NTM培養(yǎng)陽性。④支氣管肺活檢物NTM培養(yǎng)陽性。⑤肺活檢見與NTM病變相似的肉芽腫，痰NTM培養(yǎng)1次陽性。

4.肺外NTM病 有局部或伴全身癥狀，經(jīng)檢查有肺外組織、器官病變，已排除其他疾病，在確保標本無污染的條件下，病變組織NTM培養(yǎng)陽性，即可診斷。NTM淋巴結(jié)炎應與其他細菌所致的化膿性淋巴結(jié)炎、結(jié)核性淋巴結(jié)炎、貓抓病、傳染性單核細胞增多癥等相鑒別，PPD-NTM皮試有區(qū)別價值。

非結(jié)核性分枝桿菌病應該做哪些檢查？

1.細菌學檢查 對疑為NTM肺病患者可取痰液涂片作抗酸染色、痰液培養(yǎng)、支氣管灌洗標本培養(yǎng)。如抗酸染色陽性，應培養(yǎng)后鑒定。如2～3次培養(yǎng)為同一種NTM，即可診斷。對NTM腦膜炎、血源性播散性NTM患者可進行腦脊液、血液或骨髓培養(yǎng)。

2.病理學檢查 對皮膚軟組織NTM感染、NTM淋巴結(jié)炎可進行活組織病理檢查。NTM淋巴結(jié)炎病理學特征為肉芽腫性炎癥，而類上皮細胞及朗漢斯巨細胞形成的結(jié)核結(jié)節(jié)少見，不伴有中心干酪樣壞死。

3.分子生物學檢查 選用NTM的16S-23 SrDNA基因間隔區(qū)序列(IGS)的PCR-限制性片段長度多態(tài)性(PCR-restriction fragment length polymorphism，PCR-RFLP)分析，作NTM菌種鑒定，比形態(tài)學、生物化學常規(guī)方法鑒定更準確、快速與簡便。

4.Mantoux皮膚試驗 結(jié)核分枝桿菌與NTM有共同抗原，雖然PPD皮試可產(chǎn)生交叉反應，但仍有區(qū)別之處。取結(jié)核分枝桿菌的PPD-T與NTM的PPD-NTM同時進行皮膚試驗，NTM患者對PPD-T硬結(jié)直徑一般不超過15mm。如PPD-NTM皮試硬結(jié)直徑比PPD-T皮試大5mm或25%以上，即可認為是NTM感染。

X線胸片上病變多見于右上肺，顯示浸潤、空洞、結(jié)節(jié)、纖維干酪和廣泛纖維收縮等多種病變?？斩窗l(fā)生率高達80%，呈單發(fā)或多發(fā)。

非結(jié)核性分枝桿菌病容易與哪些疾病混淆？

NTM肺病應與肺結(jié)核、支氣管擴張、支原體肺炎、肺囊性纖維化、軍團病、肺部真菌病及卡氏肺孢菌病等相鑒別，有賴PPD-NTM皮試及病原學檢查。播散性NTM病應與敗血癥、傷寒、播散性真菌病、全身粟粒性結(jié)核等鑒別，主要依靠PPD-NTM皮試及病原學檢查。

非結(jié)核性分枝桿菌病可以并發(fā)哪些疾??？

常可并發(fā)滑膜炎、骨髓炎、化膿性關(guān)節(jié)炎及心內(nèi)膜炎、心包炎等。

非結(jié)核性分枝桿菌病應該如何預防？

對HTV感染者應隨時警惕并發(fā)NTM，當外周血CD4+細胞<0.1×109/L，可單用或聯(lián)合應用阿奇霉素或利福布汀，使MAIC感染率降低。防止醫(yī)院NTM感染十分必要，關(guān)鍵是消毒滅菌，對侵入性操作、手術(shù)均應嚴格按規(guī)章制度執(zhí)行。消毒液配制嚴格按要求進行。有條件的醫(yī)院應加強對NTM的檢測工作。

非結(jié)核性分枝桿菌病治療前的注意事項

(一)治療

由于大多數(shù)非結(jié)核性分枝桿菌對常用的抗結(jié)核藥物耐藥(表3)，所以需要根據(jù)特異性菌種鑒定及藥敏情況制訂出治療方案?？偟闹委熢瓌t是：①聯(lián)用;②足量;③療程足(抗酸桿菌陰轉(zhuǎn)后繼續(xù)治療18～24個月);④盡可能選用利福平(RFP)。

1.藥物治療

(1)鳥-胞內(nèi)分枝桿菌復合群(MAIC)感染 MAIC對異煙肼(INH)及吡嗪酰胺(PZA)耐藥。引起淋巴結(jié)炎時可選用三聯(lián)藥物：阿奇霉素(或克拉霉素)+利福布汀(或利福噴汀)+阿米卡星，治療6個月。HIV感染患者并發(fā)MAIC引起的播散性NTM病時，可應用環(huán)丙沙星(或左氧氟沙星)+阿米卡星+利福布汀(或利福噴汀)+亞胺培南;或用阿奇霉素(或克拉霉素)+利福布汀(或利福噴汀)+氯法齊明+乙胺丁醇(EMB)，療程18～24個月。

(2)堪薩斯分枝桿菌感染：對吡嗪酰胺(PZA)耐藥，大多數(shù)對利福平(RFP)及乙胺丁醇(EMB)敏感。引起肺病時可應用異煙肼(INH)+利福平(RFP)+乙胺丁醇(EMB)治療18個月，如菌株對其耐藥可應用利福布汀(或利福噴汀)+阿米卡星+磺胺甲?唑/甲氧芐啶(復方磺胺甲?唑)治療18個月。在艾滋病患者合并播散性NTM病者，可選用利福布汀(或利福噴汀)+阿米卡星+磺胺甲?唑/甲氧芐啶(復方磺胺甲?唑)+阿奇霉素(或克拉霉素)治療18～24個月。

(3)瘰疬分枝桿菌感染：體外試驗對異煙肼(INH)、利福平(RFP)、乙胺丁醇(EMB)、吡嗪酰胺(PZA)、環(huán)丙沙星、阿米卡星均耐藥。引起淋巴結(jié)炎，可應用紅霉素(或阿奇霉素，或克拉霉素)+利福布汀(或利福噴汀)+氯法齊明治療，療程6個月。

(4)海分枝桿菌感染：皮膚軟組織感染可選用多西環(huán)素+磺胺甲?唑/甲氧芐啶(復方磺胺甲?唑)治療;或利福平(RFP)+乙胺丁醇(EMB)治療，總療程至少3個月。最近研究表明克拉霉素或阿奇霉素單藥治療也可能有效。同時結(jié)合外科清創(chuàng)治療。

(5)潰瘍分枝桿菌感染：該菌體外試驗對利福平(RFP)、鏈霉素(SM)、氯法齊明敏感。引起皮膚軟組織感染可選用利福平(RFP)+AMK或乙胺丁醇(EMB)+磺胺甲?唑/甲氧芐啶(復方磺胺甲?唑)治療，療程4～6周。結(jié)合手術(shù)清除。

(6)偶發(fā)分枝桿菌感染：體外試驗對多西環(huán)素、米諾環(huán)素、頭孢西汀、亞胺培南、鏈霉素(SM)、磺胺甲?唑/甲氧芐啶(復方磺胺甲?唑)、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、阿奇霉素、克拉霉素均敏感。對皮膚軟組織感染以外科清除感染部位為主，同時應用阿米卡星+頭孢西丁+丙磺舒治療1個月。新大環(huán)內(nèi)酯類阿奇霉素、克拉霉素也可選用。

(7)龜分枝桿菌感染：該菌對阿米卡星、克拉霉素、阿奇霉素敏感，但對頭孢西丁、氟喹諾酮類耐藥。在外科清除皮下膿腫同時應用阿米卡星(或妥布霉素)+阿奇霉素(或克拉霉素)治療，必要時可加用亞胺培南，療程一般6個月。

(8)膿腫分枝桿菌感染：對利福平(RFP)具有很高的耐藥性，近來研究表明可能由于該菌細胞壁結(jié)構(gòu)不均勻，膜通透性低下有關(guān)?？蛇x用紅霉素(或阿奇霉素，或克拉霉素)+環(huán)丙沙星治療，療程至少6個月。

2.手術(shù)治療 NTM淋巴結(jié)炎時，應盡可能作整個淋巴結(jié)腫塊切除，如已形成竇道及皮膚病變時，應將皮膚病變區(qū)一并切除。NTM皮膚軟組織感染時，在進行藥物治療同時對皮膚病變組織進行廣泛手術(shù)切除。NTM肺病應用藥物治療效果欠佳，大量排菌1年以上，肺部空洞等病變局限者，也可手術(shù)切除。

(二)預后

堪薩斯分枝桿菌及瘰疬分枝桿菌。其臨床特點是病程長而有起伏，可累及各系統(tǒng)器官，對抗結(jié)核藥物耐藥，預后差，病死率高。