急性早幼粒細胞白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)是急性髓細胞白血病(AML)的一種特殊類型，被FAB協(xié)作組定為急性髓細胞白血病M3型。近年來隨著對APL細胞生物學的特性認識的不斷提高和治療方法改進，使治療結果和預后得到了很大的改善，早期死亡率明顯下降。

急性早幼粒細胞白血病是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

原發(fā)性APL的病因目前尚未完全清楚，繼發(fā)者常見于應用化療和(或)放療的腫瘤患者，也有應用烷化劑和拓撲異構酶Ⅱ抑制劑引起APL的報道。繼發(fā)性APL的預后較好，其對治療的反應和長期生存率與原發(fā)者相近，但與化療相關的AML明顯不同。

(二)發(fā)病機制

APL是白血病中對誘導分化治療反應較好的一種類型，這與APL細胞中表達的維A酸受體(RARα)融合蛋白誘導的染色質的改變有關。已報道的APL的5種染色體易位均累及17號染色體上的RARα基因。該基因全長39398bp，包含9個外顯子和8個內含子。t(15;17)易位見于絕大多數APL患者，維A酸受體α基因與15號染色體的早幼粒細胞白血病(PML)基因形成PML-RARα融合基因，該融合基因編碼的蛋白具有不同于正常RARα等位基因編碼的野生型維A酸受體的功能。RARα基因位于染色體17長臂2l區(qū)帶，其功能是核激素受體。維A酸結合在RAR受體元件上，轉錄調節(jié)許多基因。PML是一核蛋白，從氨基端到羧基端，包括脯氨酸豐富區(qū)、核小體定位所需的胱氨酸豐富區(qū)，形成同/異二聚體所需的螺旋環(huán)螺旋結構、核定位信號NLS以及絲氨酸、脯氨酸豐富區(qū)。PML正常位于一個稱為POD(PML oncogenic domain)的結構(又稱核小體，多蛋白核器)中。POD在核中呈斑點狀，數目15～20個。PML的功能尚未完全闡明。近來的研究認為PML通過轉錄共激活作用，具有抑制腫瘤生長的活性，在多種凋亡途徑中，PML也可能起重要作用。在M3型AML(急性早幼粒細胞白血病)中，17號染色體上的RARα與15號染色體上的PML相互易位，即發(fā)生t(15;17)(q22;q21)。PML和RARα的相互易位造成以下后果：①PML-RARα融合蛋白通過顯性負抑制作用，抑制早幼粒細胞分化成熟;②PML去定位，形成上百個細小顆粒，分布在核及胞質中，使POD的結構破壞，PML的正常抑制增殖和促凋亡功能發(fā)生障礙，導致細胞增殖，凋亡減少;③RARα正常時能與轉錄共抑制復合物(N-CoR/Sin3a/HDAC-1)(N-CoR=核受體共抑制物，HDAC=組蛋白去乙酰化酶)結合。在生理劑量的維A酸作用下，RARα可以與共抑制復合物解離，起轉錄激活作用，即激活所調節(jié)的靶基因。PML-RARα可促進RARα與共抑制復合物的結合，抑制RARα所調節(jié)的靶基因，抑制了早幼粒細胞的分化成熟，并使其增殖，引起M3型AML。在治療劑量下，ATRA可降解PML-RARα。此外，ATRA還可使共抑制復合物與RARα分離，進而募集共激活(coactivators)復合物，包括CBP/P300、P/CAF、NcoA-1/SRC-1、P/CIF等蛋白，其中CBF/P300和P/CAF有強烈的組蛋白乙酰化酶活性，使組蛋白乙?；?。組蛋白乙?；?，轉錄激活靶基因的功能恢復，早幼粒細胞乃分化成熟。

1%～2%的APL有變異型t(11;17)(q23;q21)，使11號染色體上的早幼粒細胞白血病鋅指基因(PLZF)與位于17號染色體上的RARα基因融合。迄今報道的所有患者體內同時表達PLZF-RARα和RARα-PLZF兩種融合蛋白，提示t(11;17)(q23;q21)APL發(fā)病可能需要RARot-PLZF融合蛋白發(fā)揮相應的作用。t(11;17)(q23;q21)APL對ATRA不敏感。更少見的變異性染色體易位有t(5;17)(q35;q21)導致NPM(nucleophosmin)與RARα基因融合;t(11;17)(q13;q21)產生NuMA-RARα融合基因;dup(17)(q21.3-q23)產生STATSb-RARα融合基因。前2種易位的患者對ATRA敏感，但ATRA對STAT5b-RARα融合基因陽性患者無效。

APL融合基因的致白血病作用已在轉基因動物模型得到證實。hMRP8或人組織蛋白酶G(human cathepsin G)微基因調控下表達PML-RARα的hCG-PML-RARα轉基因小鼠在出生后約1年發(fā)生APL樣白血病，而hCG-PLZF-RARα轉基因小鼠在出生后3～12個月發(fā)生慢性粒細胞白血病樣病變，伴骨髓內早幼粒細胞增多;而同時表達PLZF-RARα和RARα-PLZF的轉基因小鼠才發(fā)生類似人類的APL;NPM-RARα轉基因小鼠在出生后1年出現典型APL或慢性粒細胞白血病樣病變。

急性早幼粒細胞白血病有哪些表現及如何診斷？

急性早幼粒細胞白血病的臨床表現正常骨髓造血功能衰竭相關的表現，如貧血、出血、感染;白血病細胞的浸潤有關的表現，如肝脾和淋巴結腫大、骨痛等。除了這些白血病具有的一般白血病表現外，出血傾向是其主要的臨床特點，有10%～20%的患者死于早期出血，彌漫性血管內凝血(DIC)的發(fā)生率高，大約60%的患者發(fā)生DIC。

根據FAB的形態(tài)學診斷標準確立診斷。按FAB分型急性早幼粒細胞白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)又稱AML-M3型。其典型特征有：①骨髓形態(tài)為胞質含粗大顆粒和Auer小體(也有微顆粒變異型)的異常早幼粒細胞增生;②臨床常有嚴重出血，且易合并DIC和纖維蛋白溶解;③90%的患者顯示特異性染色體異位t(15;17);④化療敏感(化療耐藥發(fā)生率<5%)，緩解生存期長，但早期死亡率高。

急性早幼粒細胞白血病應該做哪些檢查？

1.外周血 典型的血象顯示貧血,白細胞數量的變化,并可見幼稚細胞,血小板減少。

2.骨髓像 以異常的顆粒增多的早幼粒細胞增生為主>30%，多數>50%,且細胞形態(tài)較一致,原始細胞以下各階段細胞較少,細胞核形態(tài)多不規(guī)則，有內外漿,外漿中無顆粒,內漿中有大小不均的顆粒。根據顆粒的大小可分為：

M3a(粗顆粒型)：胞質中充滿粗大的嗜苯胺藍顆粒，且密集融合分布，顆粒也可以覆蓋在校上。

M3b(細顆粒型)：胞質中嗜苯胺藍顆粒細小,而密集分布。

3.細胞免疫學檢查 蛋白標CD33,13(HLA-Dr陰性)。

4.細胞遺傳學檢查 染色體異常,t(15;17)(q22;q21)。

5.出凝血時間、3P試驗、纖維蛋白原含量、纖溶酶原含量及活性、ATPP(活化部分凝血活酶時間)、PT(凝血酶原時間)。

6.生化及電解質檢查、肝腎功檢查。

根據病情、臨床表現、癥狀、體征，選擇X線、CT、MRI、B超、心電圖等檢查。

急性早幼粒細胞白血病容易與哪些疾病混淆？

主要與其他類型的白血病鑒別。其鑒別要點根據細胞形態(tài)學、細胞免疫學檢查、細胞遺傳學檢查，一般不難鑒別。

急性早幼粒細胞白血病可以并發(fā)哪些疾??？

1.感染是最常見的并發(fā)癥 包括細菌、病毒、真菌感染。主要表現為發(fā)熱，感染的部位常見于口腔、肺部、皮膚，嚴重者可出現敗血癥、感染中毒性休克。

2.DIC是APL最重要的并發(fā)癥 發(fā)生率高，大約60%的患者發(fā)生。近年隨著應用甲酸和砷劑，DIC的發(fā)生已明顯減低。

3.在應用維A酸治療過程中會合并高白細胞癥，維A酸綜合征，可同時給予羥基脲，小劑量Ara-C或減量的AA、DA方案治療。

急性早幼粒細胞白血病應該如何預防？

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急性早幼粒細胞白血病治療前的注意事項

(一)治療

1.APL 是急性白血病中病情十分兇險的一種類型，其出血癥狀是十分常見的，發(fā)生率達72%～94%，明顯高于其他急性白血病，往往是彌散性血管內血(DIC)的表現，尤其是在化療過程中DIC可以加重，常致患者早期死亡。由于APL有其獨特的染色體異常，即t(15;17),產生融合基因PML-RARα及其編碼的蛋白，故其治療與其他AML有所不同，隨著近階段對APL的研究進展，使得其治療成為白血病治療最成功的范例之一，早在20世紀70年代就已明確，APL對蒽環(huán)要藥物非常敏感，單獨應用化療的治療效果優(yōu)于AML的其他類型，維A酸(ATRA)和砷劑的出現使APL的療效發(fā)生了極大的改觀。在誘導治療的同時,給予積極的支持治療也十分重要,包括抗感染、輸血小板、輸血等。

(1)誘導分化治療：在維A酸(ATRA)臨床應用之前，體外實驗證實維A酸(ATRA)能誘導白血病細胞株(如HL-60細胞)和APL原代細胞分化。1986年我國學者在國際上首次使用全反式維A酸誘導分化治療APL，并獲得了成功，目前維A酸(ATRA)誘導分化療法主要用于APL，并已開始嘗試于其他類型的AML及一些實體瘤。維A酸對腫瘤細胞的作用機制與化療藥物不同，它通過促進APL細胞的分化、糾正出凝血機制的異常，避免化療所致的骨髓抑制和誘發(fā)DIC的可能，使白血病的治療出現了重大的突破，使APL的預后大為改觀。

①維A酸(ATRA)的用法和療效：

A.一般劑量：維A酸(ATRA)治療APL的一般劑量為45mg/(m2·d)，分次口服，療程30～45天。對初治APL患者，維A酸(ATRA)的CR率可達90%左右(表1)。

B.小劑量：小劑量維A酸(ATRA )15～25mg/(m2·d)，分次口服，治療APL以減輕維A酸的毒副反應，結果表明小劑量治療可達到一般劑量的CR率。然而在降低維A酸(ATRA)毒副反應方面的報告不盡一致。Castaigne等分別以25mg/m2與15mg/m2 維A酸(ATRA)治療APL，結果認為在療效、激發(fā)高白細胞癥、維A酸綜合征和藥代動力學方面兩組之間無明顯差異。

②誘導期治療方法的改進：一般主張在維A酸(ATRA)治療中合并化療，待白細胞已升至3×109/L以上應用化療，這樣既可防止維A酸綜合征的發(fā)生，又可提高CR率，延長CR期。國內孟氏報道，服用維A酸(ATRA )15天后改用化療治療APL是安全的。歐洲協(xié)作組對93例白細胞數低于5×109/L的初發(fā)APL的研究顯示，先維A酸(ATRA后化療和維A酸(ATRA)+化療的兩組病人臨床完全緩解率無區(qū)別，但維A酸(ATRA)+化療一組病人2年內的復發(fā)率顯著低于先維A酸(ATRA)后化療組。表明維A酸(ATRA)與化療同時使用，更能發(fā)揮化療對維A酸( ATRA)的補充作用，并降低復發(fā)率。意大利協(xié)作組用維A酸(ATRA )45mg/m2誘導治療的第6～8天同時予DA 12mg/(m2·d)，完全緩解率高達92%。另外有些病例單純應用ATRA不能控制病情，也可加用小量的阿糖胞苷(Ara-C)或減量的AA、DA方案。

單用維A酸(ATRA)誘導和維持治療患者的主要問題是早期復發(fā)，中位CR期僅5個月。此時產生ATRA耐藥和白血病復發(fā)的主要原因可能是長期使用維A酸(ATRA)使血漿中生成ATRA代謝酶，以致維A酸(ATRA)的血藥濃度下降，不足以維持白血病細胞繼續(xù)分化成熟;或白血病細胞在維A酸(ATRA)誘導下合成ATRA結合蛋白，從而阻止藥物進入細胞核發(fā)揮誘導分化作用。不少作者發(fā)現，在始終單用ATRA治療的緩解患者中，大都PML-RARα融合基因表達持續(xù)陽性，且其表達與白血病復發(fā)高度相關。但若加用化療，則可使PML-RARα表達轉陰，患者的緩解生存期也顯著延長。因此盡管使用維A酸(ATRA)治療已經獲得高CR率，化療對APL的長期緩解乃至治愈依然是必不可少的。

然而，誘導緩解治療采用維A酸(ATRA)也有助APL延長緩解。表2摘要介紹國外作者報道的APL治療效果：患者誘導緩解使用維A酸(ATRA)±化療，緩解后均用化療鞏固強化，結果顯示各家報道的EFS，凡在誘導化療時采用維A酸(ATRA)+化療組都明顯優(yōu)于同期或歷史對照的單用化療組。這說明維A酸(ATRA)能增加APL對化療的敏感性，明顯減少本病復發(fā)，兩者相輔相成。

③緩解后治療：維A酸(ATRA)聯合應用化療能顯著改善病人的預后。上海血液病研究所對一組(70例)用DA或HA，維A酸(ATRA)，巰嘌呤(6-MP)+甲氨蝶呤(MTX)序貫治療的回顧性研究表明，平均5年無病生存率為70%±6%。另一項回顧性研究表明，64例聯合應用維A酸(ATRA)和化療的病人5年無病生存率為58.5%±10.4%，而另一組(47例)單用化療的病人只有26.7%±9.4%。Tallman等開展的前瞻性研究也證實了這一點，即誘導緩解和強化鞏固時都使用維A酸(ATRA)的病例，療效好于單用化療者。在有效預防AT-RA綜合征的基礎上聯合化療，90%的初發(fā)病人都得到緩解，而單用化療即使在初發(fā)病人緩解率也很難達到80%。法國Fenaux等報告一組54例APL用維A酸(ATRA)治療，CR率90%，以后用強化療鞏固，2年無事件生存(event free survival，EFS)率68%，生存率81%。日本成人白血病研究組于1995年報道109例APL，予維A酸(ATRA)或維A酸(ATRA)加化療取得CR后(89%)，予化療鞏固，23個月的EFS為75%(66%～83%)，取得CR的DFS為81%(7l%～91%)。一般主張緩解后應該使用化療及維A酸交替應用的方案。

④APL變異型治療：APL除有典型的t(15;17)易位外，還有一種少見的變異型易位t(11;17)(q23;q21)，該變異型易位占APL的1%～2%，它使RARα與另一轉錄因子PLZF(promyelocytic leukemia zincfinger)基因融合。t(11;17)的患者對ATRA誘導分化療法或化學療法反應均較差或無效，其白血病細胞在體外培養(yǎng)時經ATRA處理不發(fā)生分化。該類患者對維A酸(ATRA)+G-CSF或維A酸(ATRA)+化療治療有效;另一種變異型易位t(11;17)(q13;q11)發(fā)生率更少，累及的融合基因為NuMA- RARα，該型ATRA治療有效。M3的另一變異型易位t(5;17)(q32;q21)累及5號染色體上的核磷酸蛋白(nucleophosmin，NPM)基因。形成NPM-RARα融合基因，這類患者維A酸(ATRA)治療有效。

⑤維A酸(ATRA)的副反應：包括口唇及皮膚干燥(70%～90%)、頭痛(25%～40%)、骨關節(jié)痛(15%～30%)、肝功能受損和血脂增高(12%～30%)等。有2/3～3/4的患者發(fā)生不同程度的白細胞升高。最嚴重的并發(fā)癥是維A酸綜合征和血栓形成。前者表現為發(fā)熱、胸悶、呼吸困難、水潴留伴水腫、胸腔或心包積液、高血壓、呼吸窘迫、缺氧、呼吸功能衰竭，少數腎功能衰竭。常發(fā)生在高白細胞的患者，發(fā)生率10%～25%，是致死原因。合用化療后這種嚴重并發(fā)癥已降至5%～7%。治療方法是大劑量地塞米松靜脈注射，10mg/次，2次/d，共3～5天。

⑥治療機制：維A酸(ATRA)誘導分化治療APL的機制尚未完全闡明。由于維A酸(ATRA)受體α、β、γ的發(fā)現，以及它們結構與功能的進一步闡明，維A酸(ATRA)作用機制的研究，才得到了很大的發(fā)展。據已有資料結合國內的研究結果，可歸納為以下幾方面：維A酸(ATRA)在誘導分化的同時改變APL細胞的生物學性質，解除其對骨髓造血細胞的抑制作用;APL的特異融合蛋白PML/RARα在ATRA的作用下降解，PML的分布恢復正常，RARα、RARX的正常功能以及原受PML/RARα抑制的早幼粒細胞分化得以恢復;維A酸(ATRA)促進APL細胞凋亡;維A酸(ATRA)上調下列蛋白和基因，RARα、RARβ、IRF-2、STATla、STATlb、STAT2、RIG-E、F、G、H、I、IL-lb、G-CSF受體、GM-CSF受體、CD11c、CD11b、CDl5、CD18、CD45RO、蛋白激酶C、組織谷氨酰轉移酶、鳥氨酸脫羧酶、堿性磷酸酶、尿激酶型纖溶酶原活化劑、MCP-1、IFN-α、纖溶酶活化劑抑制物(PAI)。相反，aATRA下調下列蛋白和基因：組織因子、腫瘤促凝物質、組織因子連接素Ⅷ、C-MYC、CD33、端粒酶活性、BCL-2、PARP(多聚ADP核糖聚合酶)、組織彈力酶G、彈性蛋白酶、髓過氧化物酶、CD45RA抗原。由此可見，維A酸(ATRA)的作用涉及范圍甚廣，有的直接影響維A酸(ATRA)的結合和作用，如與RARα結合;有的與早幼粒細胞的功能有關，如一些酶的改變;有的涉及出凝血，如組織因子、腫瘤促凝物質的下調可解釋為何在維A酸(ATRA)誘導分化過程中，DIC改善;有的基因與信號傳導密切有關，如STAT、PKC;不少基因的改變可闡明維A酸(ATRA)的促凋亡作用，如BCL-2、PARP的下降。G-CSF、GM-CSF受體的上調可解釋維A酸(ATRA)治療過程中白細胞增高的原因。上海血液病研究所研究發(fā)現，由維A酸(ATRA)誘導上調的一些基因(RIG-E，F，G，H，I)，雖然已初步闡明它們的性質，如RIG-G與干擾素刺激基因(ISG)中的一個家族有很高的同源性和相同的染色體定位，RIG-E與某些受體如EGFR(上皮生長因子受體)，LDL-R、uPAR等有一定的同源性，但它們在維A酸(ATRA)誘導分化治療APL中的確切機制，尚待進一步闡明。

(2)砷劑治療：

①誘導緩解：維A酸(ATRA)治療初治APL，雖可取得很高的緩解率，但多數病例易產生耐藥性，復發(fā)后再用維A酸(ATRA)治療，效果較差。自20世紀70年代初期哈爾濱醫(yī)科大學用以砷劑為主要成分的“癌靈1號”治療APL，取得較好療效。誘導緩解治療方案：成人0.1% As2O3注射液10ml/d，加入5%葡萄糖液250～500ml中，靜脈滴注3～4 h，兒童可按6mg/m2計量，4周為1個療程，每療程可間歇5～7天，也可連續(xù)用藥，2個療程病情無緩解為無效。

1995年黃世林等報道，應用含巰化砷的中藥復方青黛片治療初治APL的結果。方案如下：口服復方青黛片，每天15片(0.25g/片)，一周后逐漸加量至每天30片，持續(xù)用藥30～60天，CR率可達98.3%。1998年2月起陸道培等應用中等純度As4S4(TATS)治療APL，方法為：口服0.5g，每天3次，持續(xù)2～4周，休息2～3周，共維持3～4年。之后又開展了高純度TATS的臨床應用，方法為：1g，3次/d，直至CR，休息2～3周。第4年休息間隔時間可延長至4～6周。應用TATS后，血漿砷濃度于第15天達高峰(40～104mcg/L)，停藥2周后血漿砷濃度降至<2～22mcg/L(平均15mcg/L)，停藥30天后，平均血漿濃度為3mcg/L。砷劑治療初治及復發(fā)、難治APL的療效(表3，4)。

A.As2O3治療APL的適應證：a.初治APL，特別是t(15;17)或PML-RARα融合基因陽性者。b. 維A酸(ATRA)或聯合化療治療無效的難治或復發(fā)的APL。c.不能耐受或不宜應用維A酸(ATRA)或聯合化療的APL。d.APL CR后鞏固維持治療。e.伴有異常早幼粒細胞增多的其他類型白血病(慢性粒細胞白血病急變、ANLL M2、M4、M6型)及MDS等。

不宜選用As203治療的APL：有非白血病本身所致的嚴重肝、腎功能障礙者;用As2O3鞏固治療復發(fā)者;有砷中毒表現者。

B.毒副反應：急性毒副反應主要有液體潴留(胸腔積液、心包積液、體重增加)，短期使用利尿劑有效，用地塞米松無明顯療效。約20%的患者可出現消化道反應，表現為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、食欲下降，10%的患者有不同程度的手足麻木、顏面水腫。常規(guī)劑量下20%～30%的患者可能出現不同程度的腎功能異常，但停藥后1～2周大多恢復正常。對肝臟，在原有慢性肝炎的病例，易誘發(fā)肝細胞壞死，引起肝功能衰竭。心電圖可出現竇性心動過速，Ⅰ～Ⅱ度房室傳導阻滯，完全性房室傳導阻滯及各種室性心律失常。必須指出，砷劑治療過程中，也有2/3的患者白細胞升高，有10%～15%的患者并發(fā)類似維A酸綜合征，其臨床表現及處理與維A酸治療時發(fā)生的相同。部分患者出現有慢性副作用，表現為皮膚色素沉著、掌角化病、多神經病(感覺、運動神經功能均受損)，肌肉萎縮。劑量>0.2mg/(kg·d)時，可出現弛緩性麻痹、腎衰等嚴重副作用。慢性As203中毒不僅取決于所用的量，而且取決于個體的易感性。當出現砷劑嚴重中毒時，可用藥物來減輕其副作用，如二巰基丙磺酸鈉(2，3-二巰基磺酸丙烷)等。

C.砷劑治療APL的機制：形態(tài)學上，可見細胞核染質固縮，形成凋亡小體。體外研究發(fā)現，低濃度砷劑(0.1μmol/L)，對NB4細胞有誘導分化作用。在高濃度下(>0.5～1μmol/L)，砷劑誘導凋亡。DNA分析，在細胞流式儀檢測中，可見G1峰前出現凋亡峰。DNA電泳示典型的凋亡梯形改變。細胞及分子生物學研究結果顯示，As2O3可使PML/RARα融合蛋白降解，BCL-2基因下調，對BAX基因無作用。以上結果提示As2O3治療APL的作用機制，可能主要是誘導APL細胞凋亡，低濃度誘導分化。此外，砷劑作用中的一些分子機制包括：

a.絲裂原激活的蛋白激酶(cMAPK)信號通道與應激相關的JNK/SAPK(應激激活蛋白酶)和P38激酶被激活，導致凋亡。

b.砷劑使線粒體膜上的PT(通透性改變)孔通透性增高，致線粒體內AIF及細胞色素C釋放至線粒體外。

c.對G1/S及G2/M起作用，使細胞周期延長。

d.三價砷可誘導紅白血病細胞的鳥氨酸脫羧酶(ornithine decarboxylase，ODC)活力改變，影響多胺的合成，抑制腫瘤生長。

②APL完全緩解后砷劑治療：應用常規(guī)劑量As2O3，每療程2～3周，As2O3應用間歇期在CR后第1、2、3及3年后分別為1、2、3或4及6個月;也可將As203與聯合化療(HA、DA或Am-C+米托蒽醌(NVT)/依托泊苷(VP-16)交替進行，間歇期同上。

(3)ATBA聯合As203治療APL：維A酸(ATRA)治療APL可取得80%～90%的完全緩解率(CR)，與典型的細胞毒藥物相比，維A酸(ATRA)能夠改善APL患者的凝血障礙而不引起骨髓抑制，然而維A酸(ATRA)可能引起致死性的藥物相關綜合征，同時單用維A酸(ATRA)維持治療常引起白血病的復發(fā)，因而限制了其應用。As203不但能誘導初治APL取得CR，還可誘導經細胞毒藥物、維A酸(ATRA)等治療后復發(fā)的患者達到90%的CR。體外實驗證明As2O3的作用機制與維A酸(ATRA)不同，能引起白血病細胞發(fā)生凋亡。維A酸(ATRA)聯合As203對APL細胞系與新鮮APL細胞作用的研究表明，兩種藥物聯合具有協(xié)同促分化作用，也可促進耐藥細胞對藥物的敏感性。上海血液病研究所應用維A酸(ATRA )25mg/(m2·d)、As203 0.16mg/(kg·d)，聯合治療初發(fā)的APL直至CR。結果顯示，31例患者早期死亡2例，29例獲CR，CR率為93.5%，獲得CR的平均時間為(25.1±3.9)天，66.5%的患者治療后白細胞升高，65.5%出現肝功能異常，但減量或停用1周內恢復。至CR時10.3%的PML/RARα轉陰，鞏固治療后77.0%轉陰。

(4)造血干細胞移植(HSCT)： 初發(fā)病例用維A酸(ATRA)聯合化療，CR可達70%～80%。且大部分患者在首次復發(fā)后應用As203或再次應用維A酸(ATRA)與化療等，還可獲得較高的二次緩解率(CR2)，因此一般認為首次緩解的患者并不主張行HSCT治療。盡管目前的治療方法可使APL獲得較高的緩解率，但復發(fā)率仍達25%，對于這些患者自體或異基因干細胞移植不失為一種挽救的治療方法。在臨床應用維A酸(ATRA)之前，HSCT可使45%的二次緩解的患者治愈。最近的研究顯示，二次緩解后應用自體移植效果非常好，可減少白血病的復發(fā)，使無病生存率超過70%。國內外報告表明，CR后骨髓移植3年DFS在77%～80%以上，優(yōu)于單化療或化療合并維A酸(ATRA)的CR后治療方案。鑒于APL緩解患者使用化療、維A酸以及砷劑，5年生存率可達50%～70%，并且考慮到治療相關死亡率，因而本病第一次完全緩解后不一定需要進行HSCT治療，主要適用于復發(fā)患者或PML-RARα融合基因長期持續(xù)陽性的患者。不過盡管存在15%～20%的移植相關死亡率，異基因HSCT對于二次或多次緩解的患者仍是一種重要的治療選擇。對年青和不能達到遺傳學緩解的患者，如果有合適的供者，也應選擇HSCT治療。

(5)新的治療方法：

①脂質體維A酸(ATRA)：目前臨床上的維A酸(ATRA)僅使用口服制劑，最近一種靜脈使用的脂質體維A酸(ATRA)已開發(fā)出來。該制劑適宜不能吞咽或吸收的患者及兒童患者，可克服這些患者口服所致血藥濃度的不穩(wěn)定。脂質體維A酸(ATRA)的最大耐受劑量為140mg/m2，90mg/m2的劑量可安全有效地使初發(fā)及復發(fā)的APL患者達到緩解。所以盡管口服制劑易于使用，脂質體維A酸(ATRA)仍可能成為一種方便的替代品。

②組蛋白去乙?；敢种苿涸S多基因的轉錄活性由組蛋白的乙酰化狀態(tài)所決定;組蛋白的乙?；癄顟B(tài)由組蛋白乙酰基轉移酶(HATs)和組蛋白脫乙?；?HDACs)調節(jié)。HDACs抑制劑具有促分化、抗增殖和凋亡的作用，主要包括有丁酸鹽、曲古抑菌素、苯甲酰胺、環(huán)狀多肽等。這些成分與維A酸(ATRA)聯用具有明顯的抗白血病作用。

③單克隆抗體：HuM195是一種人源化的抗CD33單克隆抗體，已成功地用于經過維A酸(ATRA)和(或)化療達到血液學緩解、PCR陽性的APL微小殘留病變的治療。HuM195可與131I、90Y和213Bi連接，其臨床治療作用尚待觀察。另外一種人源化的抗CD33單克隆抗體與calicheamicin(CMA676，Mylotary)結合的分子已開發(fā)出來，這種單抗已被FDA批準用來治療復發(fā)的AML，初步的結果顯示它可控制具有分子生物學復發(fā)證據的APL患者的微小殘留病變。

(二)預后

以往APL的治療效果差，病情兇險，隨著對APL的細胞生物學的特性認識的不斷提高和治療方法的改進，使治療結果和預后有了很大的改善，早期死亡率明顯下降，持續(xù)緩解時間延長，是目前白血病治療效果最好的一種類型。