透析性骨關節(jié)病(dialysis related arthropathy)是慢性透析病人的重要并發(fā)癥之一。20世紀60年代初透析療法引進臨床醫(yī)學后，風濕病的并發(fā)癥也很快被認識到。1964年Caner和Decker報道了急性關節(jié)炎與關節(jié)周圍炎，其后又發(fā)現(xiàn)，這與磷灰石結晶有關，若高磷血癥被充分治療，其發(fā)作減少。1975年前后Assenat發(fā)現(xiàn)長期透析病人腕管組織中有淀粉樣蛋白沉積。到1985年，Gejyo等證實這淀粉樣沉積物中的主要成分是β2-微球蛋白(β2-microglobulin，β2M)，故稱β2-微球蛋白淀粉樣變。

透析性骨關節(jié)病是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

透析患者發(fā)生淀粉樣變性的主要原因有：

1.β2-微球蛋白潴留 β2-微球蛋白的分子量為11800，能被腎小球濾過，在腎小管內(nèi)被代謝掉。長期血透病人因腎小球和腎小管功能喪失，而一般血透只能清除分子量在500以下的物質(zhì)，所以病人血清β2-微球蛋白的含量上升，約為正常人的60倍。該分子的慢性聚集是造成透析性骨關節(jié)病的主要原因。

2.β2-微球蛋白結構改變及生物作用 蛋白質(zhì)的氨基組，經(jīng)非酶性糖基化反應，被晚期糖基化的終末產(chǎn)物(Advanced glycosylation end product，AGE)所修飾形成一種新的尿毒癥毒素，它可促進透析相關性淀粉樣變，加速血管硬化及組織老化，也加重糖尿病的并發(fā)癥(胰島素抵抗，神經(jīng)病變，視網(wǎng)膜病變，腎病等)及參與某些老年性疾病的病理過程。被晚期糖基化終末產(chǎn)物修飾的蛋白質(zhì)具有病理生理學活性。已證實透析性骨關節(jié)病的淀粉樣沉積物中的主要成分是被晚期糖基化終末產(chǎn)物修飾的β2-微球蛋白，它們能刺激人單核巨噬細胞的化學趨化性，刺激其生成炎癥細胞因子白細胞介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子(TNF-α)，還能延緩單核細胞凋亡，促進其分化為炎癥性巨噬細胞;抑制成纖維細胞膠原合成，增加膠原酶分泌;刺激破骨細胞的骨吸收作用和誘發(fā)淀粉樣變?yōu)V泡周圍炎癥反應。在骨關節(jié)破壞和骨質(zhì)病變中起重要作用。β2-微球蛋白糖基化后更加偏酸，易于聚合成淀粉樣物質(zhì)。

(二)發(fā)病機制

透析膜的生物不相容性 生物相容性是指生物材料與血液組織及器官接觸時有無反應。在血液透析中，由于膜表面的非惰性，再加上血透是個反復進行的過程，每次血膜間相互作用最微小的反應，最終也會導致重要的臨床后果。

這些后果包括：

1.生物不相容性可導致激活補體旁路途徑，產(chǎn)生C5a、C3a和C5b，從而使巨噬細胞活化，產(chǎn)生并釋放炎性細胞因子和活性氧等物質(zhì)。白細胞介素-1、白細胞介素-6和TNF使骨轉換率增加，促使基質(zhì)蛋白破壞引起骨囊性變。

2.生物不相容性使機體免疫功能低下，反復出現(xiàn)炎癥反應，在原位形成AGE-β2m，巨噬細胞攝取淀粉樣物前體β2-微球蛋白和AGE-β2-微球蛋白，基質(zhì)蛋白同時被破壞造成淀粉樣變。此外，透析液里存在的內(nèi)毒素是細胞因子產(chǎn)生的誘導劑，它可促進細胞因子(IL-1、IL-6、TNF)的釋放，使基質(zhì)蛋白破壞，加速了淀粉樣變。

透析性骨關節(jié)病有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

1.透析相關性淀粉樣變 透析相關性淀粉樣變是長期透析病人(血透或腹透)常見的全身性致殘性的并發(fā)癥，病變主要侵犯關節(jié)及關節(jié)周圍組織、導致骨和關節(jié)致殘性病變。尸解證實組織的淀粉樣物質(zhì)沉積常較疾病的臨床癥狀和放射影像學表現(xiàn)為早。

(1)腕管綜合征(carpal tunnel syndrome)：多為透析相關性淀粉樣變的早期臨床表現(xiàn)，主要由β2-微球蛋白淀粉樣物沉著于腕管內(nèi)的腱鞘、滑膜、屈肌腱或屈肌韌帶，造成腕管腔相對狹小，腕管內(nèi)壓上升，正中神經(jīng)受壓所致。臨床表現(xiàn)有手痛、麻木、感覺遲鈍、魚際肌萎縮和功能障礙。叩擊腕部正中神經(jīng)不僅可引起局部疼痛，而且可引起遠離叩擊部位的正中神經(jīng)分布區(qū)域的疼痛和感覺遲鈍(Tinel征陽性)。讓患者手腕屈曲，兩手相對，則可引起食指、中指和環(huán)指橈側感覺喪失(Phalens征陽性)。

(2)骨關節(jié)病：在長期透析的病人中常常出現(xiàn)骨關節(jié)病。關節(jié)疼痛為突出的臨床表現(xiàn)。主要累及肩關節(jié)，多為雙側性，在透析期間加重。旋肌腱鞘和滑膜增厚可導致關節(jié)活動度減低，特別易影響肩關節(jié)、腕關節(jié)、手指關節(jié)。慢性手指屈肌肌腱滑膜炎會造成病變手指伸肌功能的漸進性喪失，伴有扳機指癥狀。也可出現(xiàn)關節(jié)腫脹、關節(jié)積液和復發(fā)性關節(jié)囊積血。

(3)破壞性關節(jié)?。憾喟l(fā)生在長期透析的病人中，破壞性脊柱關節(jié)病主要累及頸椎并常為多發(fā)性。特點是椎間隙變窄，相鄰椎板受侵蝕，骨質(zhì)破壞。無骨贅生成。病變可呈快速進行性加重。病變累及棘突關節(jié)，產(chǎn)生嚴重的脊柱前移和神經(jīng)受壓癥狀。放射影像學改變出現(xiàn)的較早，但臨床常常無癥狀或僅有輕微的疼痛，偶可引起嚴重的神經(jīng)并發(fā)癥。

(4)囊性骨損害與病理性骨折：囊性骨損害為多發(fā)性軟骨下溶骨性改變，數(shù)量及大小隨時間延長而增加，發(fā)生于滑膜關節(jié)附近，多見于手關節(jié)、腕關節(jié)、肩關節(jié)、肱骨，股骨、股骨頭、髖、足關節(jié)及頸椎等處(圖1)，發(fā)生在股骨頭或髖臼處的囊性骨損害易導致病理性骨折。

(5)全身性淀粉樣變：透析性淀粉樣變表現(xiàn)為系統(tǒng)性疾病，由β2-微球蛋白淀粉樣沉積物累及心、肝、脾、肺、血管等多處組織?？梢鹦募〔∽兒托牧λソ撸改c道出血、穿孔，皮膚的β2-微球蛋白淀粉樣沉積等。

2.與結晶物相關性關節(jié)炎 未接受透析的腎衰患者常見的痛風病，在血液透析病人少見，因為血液透析能有效地從血漿中去除尿酸。焦磷酸鈣二羥化合物的結晶沉積性疾病也罕見。草酸鈣沉積可能引起軟骨鈣質(zhì)沉積病以及滑膜、皮膚和關節(jié)周圍發(fā)生鈣化。累積屈肌腱會產(chǎn)生手指屈曲痙攣和急性炎癥或慢性炎癥，但關節(jié)積液內(nèi)細胞很少。另外，慢性腎衰病人，當血透不能夠有效地去除草酸鹽時便會發(fā)生草酸鹽沉積癥。食入過量草酸鹽前體物質(zhì)如維生素C時更易發(fā)生。

磷酸鈣為磷灰石結晶的主要成分，也是透析病人關節(jié)周圍含鈣物質(zhì)沉積的主要成分。沉積物的大小變化很大，小的可為關節(jié)旁鈣化點，大的成假瘤性腫塊，影響關節(jié)運動。雖然這些關節(jié)旁鈣化物無癥狀者居多，也可以引起急性關節(jié)炎(圖2)。隨著對高磷血癥充分治療后，關節(jié)病發(fā)作減少。

根據(jù)臨床表現(xiàn)特點，結合骨活檢示囊性病變中含β2-微球蛋白淀粉樣物質(zhì)。就可以診斷。

透析性骨關節(jié)病應該做哪些檢查？

血常規(guī)檢查，補體C5a、C3a和C5b，β2-微球蛋白檢查很有必要。

1.組織學檢查(診斷的金指標) 關節(jié)組織的淀粉樣物的沉積呈高錳酸鉀-剛果紅染色陽性，抗β2-微球蛋白染色陽性。電鏡下可見排列彎曲不規(guī)則，直徑為8～l0nm淀粉樣纖維。骨活檢示囊性病變中含β2-微球蛋白淀粉樣物質(zhì)。

2.肌電圖檢查 常提示神經(jīng)源性損害，符合周圍神經(jīng)病變，正中神經(jīng)傳導速度減慢。

3.影像學檢查

(1)骨骼X線檢查：常見的軟骨下骨侵蝕為囊性骨損害，是β2-微球蛋白淀粉樣變有價值的診斷征象，系列X片顯示囊性病變的大小及數(shù)目隨時間增加而增加。主要累及髖、腕及肩關節(jié)，舟狀骨或股骨頸的淀粉樣囊腫可出現(xiàn)自發(fā)性骨折。頸椎關節(jié)呈破壞性關節(jié)病變，常為牙樣侵蝕過程，骨質(zhì)破壞常為多發(fā)，并大致呈對稱性分布，但X線較難發(fā)現(xiàn)。

(2)超聲檢查：超聲檢查，滑膜囊和韌帶、肩關節(jié)軟組織增厚。關節(jié)囊中有淀粉樣物沉積的強回聲。診斷特異性100%，敏感性75%～79%。

(3)CT和MRI檢查：有助于發(fā)現(xiàn)普通X線上不易顯示的病變，如枕部環(huán)樞關節(jié)與頸結合部位的骨破壞，肱骨及股骨內(nèi)囊性變，椎體后弓骨的透亮區(qū)在CT下可清楚見到。MRI的T1和T2圖像顯示受累椎間盤為低信號;對骨滑膜韌帶和軟組織增厚非常敏感，為判定囊性骨損害的程度提供可靠的定量方法。

(4)閃爍照相：①123I-SAP閃爍照相：SAP是肝臟合成的血清淀粉樣P成分，可以與所有的淀粉樣纖維非共價結合。特點：不能區(qū)別淀粉樣病變的病因，脾臟示假陽性，髖與肩可有假陰性表現(xiàn)。②131I-β2-微球蛋白閃爍照相：敏感性優(yōu)于放射性診斷，但不能用于有較好殘余腎功能的病人。

透析性骨關節(jié)病容易與哪些疾病混淆？

1.敗血癥性關節(jié)病 發(fā)生在透析病人的頻率遠大于普通人。常為多關節(jié)受累。多由不常見的微生物引起，特別是用去鐵胺治療的病人。診斷需要抽吸關節(jié)積液，進行白細胞計數(shù)和細菌學檢查。淀粉樣變的滑膜積液中細胞計數(shù)低。白細胞計數(shù)高則提示為磷灰石誘導的關節(jié)炎或化膿性關節(jié)炎。感染性椎間盤炎也很需要與發(fā)生在透析病人的破壞性脊柱關節(jié)病相鑒別。

2.腎性骨病 腎性骨病是常見關節(jié)痛的原因之一，嚴重的繼發(fā)性甲旁亢可引起骨痛、骨破壞和肌腱附著點處疼痛，后者可導致肌腱破裂。鋁的超負荷導致肢端神經(jīng)痛，易與淀粉樣關節(jié)病相混淆。

風濕性疾病及類風濕關節(jié)炎均可發(fā)生在血透病人，因為血透病人和類風濕關節(jié)炎病人均可出現(xiàn)淀粉樣變(在類風濕關節(jié)炎中有20%～60%亦可發(fā)生淀粉樣變)和非特異性血沉增快，在血透病人中單純診斷風濕性疾病是困難的。

透析性骨關節(jié)病可以并發(fā)哪些疾??？

1.慢性手指屈肌肌腱滑膜炎會造成病變手指伸肌功能的漸進性喪失，伴有扳機指癥狀。也可出現(xiàn)關節(jié)腫脹、關節(jié)積液和復發(fā)性關節(jié)囊積血。破壞性脊柱關節(jié)病主要累及頸椎并常為多發(fā)性。囊性骨損害時，發(fā)生在股骨頭或髖臼處的囊性骨損害易導致病理性骨折。

2.全身性淀粉樣變可引起心肌病變和心力衰竭，胃腸道出血、穿孔，皮膚的β2-微球蛋白淀粉樣沉積等。與β2-微球蛋白有關的淀粉樣變性的危險因素包括：

(1)年齡：開始透析的年齡越大，透析性骨關節(jié)病發(fā)病率越高。

(2)慢性腎衰的持續(xù)時間越長，透析性骨關節(jié)病發(fā)病率隨之而增加。

(3)透析液的組成和純度(如含鋁量，內(nèi)毒素等)被認為是減少淀粉樣變的重要因素。

(4)膜(材料與孔徑)：合成膜的應用和高流量治療比低通量的補體激活膜(銅仿膜)透析性骨關節(jié)病發(fā)生率為低。

透析性骨關節(jié)病應該如何預防？

1.增加β2-微球蛋白的清除 采用高通量透析膜(聚礬膜F60，F(xiàn)80，AN69)血液濾過(hemofilrtation)和血液透析濾過(hemodia filtration)技術，以及腹膜透析，能減少和延緩β2-微球蛋白淀粉樣病的發(fā)展。

2.避免β2-微球蛋白的釋放采用生物相容性好的膜，保證透析液的純度，去除透析液中的內(nèi)毒素。

透析性骨關節(jié)病治療前的注意事項

(一)治療

1.藥物治療 非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥如雙氯芬酸、布洛芬等對慢性透析性關節(jié)病的癥狀治療有效。這類藥物僅限于用來縮短和減輕結晶產(chǎn)生的急性炎癥過程。局部關節(jié)嚴重疼痛可于關節(jié)內(nèi)注射類固醇，但因易引起感染，故應謹慎選擇適應證。小劑量口服潑尼松(強的松)(0.1mg/kg)可明顯緩解疼痛。為預防骨質(zhì)疏松癥，需同時合用鈣劑及活性維生素D制劑，如α-D3 0.25～0.5μg/d或骨化三醇(羅鈣全)0.25μg/d。有陳舊性結核、乙肝、丙肝指標陽性者，為避免感染再發(fā)或惡化，一般不選用潑尼松。抑制AGE的形成(如鹽酸氨胍、人參皂甙)不僅對可溶性β2-微球蛋白的AGE修飾有阻斷作用，還可抑制已和膠原結合的β2-微球蛋白的原位修飾。使用可溶性AGE受體降低循環(huán)中AGE水平，起到阻斷的生物學活性。提示這類藥物可能對透析性骨關節(jié)病的防治有益。

2.手術治療 腕管綜合征(carpal tunnal syndrome，CTS)主張早期手術，以免造成不可逆的神經(jīng)肌肉損傷，目前國外對腕管綜合征及肩關節(jié)均采用內(nèi)鏡切除局部韌帶;負重關節(jié)的破壞性關節(jié)病變可行關節(jié)置換術;伴有神經(jīng)根壓迫的脊椎移位需行融合矯形術。

3.血液凈化治療 血液透析(Hemodialysis)，血液透析濾過(hemodia filtration)，血液濾過(hemofiltration)分別與吸附β2-微球蛋白灌流器串聯(lián)可清除大量的β2-微球蛋白。

4.腎移植 出現(xiàn)透析性骨關節(jié)病的癥狀，應及早行腎移植術。腎移植術后透析性骨關節(jié)病的關節(jié)癥狀很快改善，骨、關節(jié)病變的放射學改變和淀粉樣沉積依舊存在。

(二)預后

本病的預后與病程長短及并發(fā)癥的情況密切相關。也有所不同。