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      先天性腎病綜合征疾病

      疾病介紹

      先天性腎病綜合征(congenital nephrotic syndrome,CNS)指生后3個月內(nèi)發(fā)病的腎病綜合征,具有兒童型腎病綜合征一樣的臨床表現(xiàn),即出生時或出生后3個月內(nèi)出現(xiàn)大量蛋白尿、高度水腫、高脂血癥及低蛋白血癥等,按病因通常分為遺傳性腎病綜合征和非遺傳性腎病綜合征兩大類。

      病因

      先天性腎病綜合征是由什么原因引起的?

      (一)發(fā)病原因

      先天性腎病綜合征芬蘭型和非芬蘭型均為常染色體隱性遺傳病,其基因定位于19號染色體長臂,故近親婚配者其子代發(fā)病率高。而Drash綜合征常有繼發(fā)因素。

      (二)發(fā)病機制

      已明確芬蘭型先天性腎病綜合征是一種常染色體隱性遺傳性疾病,推測基因病變導(dǎo)致硫酸類肝素代謝障礙,使腎小球基底膜缺乏硫酸類肝素,陰電荷屏障損傷導(dǎo)致大量蛋白尿是本病的主要發(fā)病機制。

      1966年Norio對57個芬蘭家系進行遺傳調(diào)查,明確此征為常染色體隱性遺傳,其缺陷基因定位于19號染色體長臂13.1。1983年Vernier等以陽離子探針PEI檢測5例先天性腎病綜合征,發(fā)現(xiàn)GBM的陰離子位點數(shù)量減少,該作者認為硫酸類肝素的減少是引起本征中腎小球濾過膜對蛋白通透性增高的原因。1998年karl Tryggrason等報告本癥有腎小球足突間的裂孔隔膜上nephrin的異常,為編碼nephrin的基因NpHSI突變所致。病理所見,在疾病的早期階段,腎小球可能正常,也可能呈現(xiàn)局灶節(jié)段性硬化,系膜細胞及系膜基質(zhì)增生呈現(xiàn)彌漫性腎小管囊性擴張。在疾病的晚期階段,腎小球毛細血管襻塌陷,呈現(xiàn)彌漫性硬化;腎小管廣泛擴張、萎縮;間質(zhì)炎癥細胞浸潤及纖維化。有人曾稱本征中最具特色的改變是近曲小管囊性擴張,被稱為“小囊性病”(microcystic disease),但發(fā)現(xiàn)腎小管的這一病變可能系獲得性者,是由于持續(xù)的大量蛋白尿和(或)小管內(nèi)尿流受阻,致未完全成熟的腎單位出現(xiàn)小管囊性改變。

      癥狀

      先天性腎病綜合征有哪些表現(xiàn)及如何診斷?

      1.先天性腎病綜合征芬蘭型 本病多發(fā)于新生兒,多數(shù)患兒早產(chǎn)、體重低,胎盤大(平均重為新生兒體重的40%)。50%患兒于出生時或第1周內(nèi)即發(fā)現(xiàn)蛋白尿,其余患兒也在出生3個月內(nèi)出現(xiàn)蛋白尿。起初蛋白尿為高選擇性,而后漸變成非選擇性。常伴有生長發(fā)育障礙與營養(yǎng)不良,頭小、耳位低、塌鼻梁等特殊面容,易合并癥臍疝、抽風(fēng)、感染與腎靜脈血栓形成等。約50%患兒于1歲內(nèi)死于感染,其余在2歲左右出現(xiàn)腎功能障礙,平均2.8歲進入終末期腎病,如不采取治療措施則4歲時死亡。

      2.先天性腎病綜合征非芬蘭型 該病發(fā)病較芬蘭型晚,多在出生3個月后至3歲前出現(xiàn)蛋白尿。蛋白尿增多出現(xiàn)腎病綜合征。腎功能損傷進展較快,患兒多在兒童期因腎功能衰竭死亡。但是,少數(shù)蛋白尿較輕的患兒,腎功能損害進展慢,死亡稍晚。該病患兒一般皆足月產(chǎn),出生體重和胎盤大小與正常分娩無異。少數(shù)患兒可并發(fā)Drash綜合征,呈現(xiàn)男性假兩性畸形和(或)Wilms瘤。

      3.繼發(fā)性先天性腎病 繼發(fā)性CNS除了腎病的臨床表現(xiàn)外,還常伴有一些特有原發(fā)疾病的臨床紊亂癥狀,可與原發(fā)性CNS相鑒別。

      4.Drash綜合征 Drash綜合征表現(xiàn)為先天性腎病綜合征,并發(fā)于Wilms瘤和(或)男性假兩性畸形,其他相關(guān)的病變?nèi)绨變?nèi)障、角膜混濁、小頭、斜視、眼球震顫及眼距過寬等。該綜合征在同胞中出現(xiàn),對治療無反應(yīng),且可在腎同種移植后再發(fā)。這些患者移植后腎病綜合征的再發(fā)是因巨細胞病毒感染或移植排斥反應(yīng)。

      Drash綜合征的常見伴隨癥狀是男性假兩性畸形46XY和眼異常,個別報道一例46XY女性病人也有同樣表現(xiàn)。該綜合征的腎臟病理表現(xiàn)是彌漫性系膜硬化。由于雙側(cè)Wilms瘤高發(fā),因此,有人推薦應(yīng)做預(yù)防性腎切除。

      5.Galloway-Mowat綜合征和Roos綜合征 Galloway-Mowat綜合征也表現(xiàn)為先天性腎病綜合征。典型的腎臟病理表現(xiàn)為在結(jié)構(gòu)扭曲的腎小球基底膜上有絮狀物及細纖維絲(6~8nm)沉積。

      表現(xiàn)為小頭、嬰兒痙攣、精神運動性阻滯的Roos綜合征,也是一種家族性疾病,它在嬰兒期常伴發(fā)腎病綜合征。Roos綜合征的腎臟病理表現(xiàn)是局灶性節(jié)段性腎小球硬化伴廣泛系膜崩解。脊椎上皮發(fā)育不良,精神發(fā)育遲緩,傳導(dǎo)性聽力喪失和色素性視網(wǎng)膜炎,也是與嬰兒期局灶性節(jié)段性腎小球硬化和腎病綜合征有關(guān)的綜合征。

      出生3個月內(nèi)出現(xiàn)的腎病綜合征為先天性腎病綜合征。

      1.芬蘭型

      (1)臨床診斷:依賴于有無家族史;宮內(nèi)已有蛋白尿,于臨床出現(xiàn)癥狀時,血中白蛋白多已<10g/L,當(dāng)糾正血中白蛋白至15g/L時,尿中蛋白可>20g/L;

      胎盤大(>出生體重的25%);臨床表現(xiàn)為6個月內(nèi)GFR常仍系正常;除外其他已知病因;腎活體組織檢查有特征性病理改變。

      (2)產(chǎn)前診斷:產(chǎn)前診斷常借助于羊水中的甲胎蛋白(AFP)檢查。該檢查是一種正常的胎兒期的蛋白,由胎兒肝、卵黃囊及消化道合成,其分子大小及電化學(xué)特性與血中白蛋白者相似。妊娠13周時胎兒血中濃度達到高峰。當(dāng)胎兒發(fā)生蛋白尿時,則AFP隨尿蛋白進入羊水中。故對曾分娩過本病小兒的孕婦于再次妊娠11~18周時檢測羊水的AFP可有助于產(chǎn)前診斷。但應(yīng)注意此種蛋白之增高還可見于有神經(jīng)管畸形的小兒,但神經(jīng)管畸形者除羊水中AFP增高外,膽堿酯酶也增高,可資鑒別,此外AFP還可見于雙胎、Turner綜合征等。

      2.非芬蘭型 本病也是常染色體隱性遺傳病。多在3個月至3歲的兒童中發(fā)病,偶爾也見于出生時或出生后3個月內(nèi)。病理學(xué)特征是腎小球彌漫性系膜硬化或增生硬化,局灶節(jié)段性硬化,腎小管呈囊性擴張,以深皮質(zhì)層最顯著。臨床上這些患兒絕大部分表現(xiàn)為腎病綜合征,并較為迅速地進展為終末期腎病。

      3.Drash綜合征 Drash綜合征表現(xiàn)為先天性腎病綜合征,并發(fā)于Wilms瘤和(或)男性假兩性畸形,其他相關(guān)的病變?nèi)绨變?nèi)障、角膜混濁、小頭、斜視、眼球震顫及眼距過寬等。該綜合征常在同胞中出現(xiàn)。

      4.繼發(fā)性先天性腎病 繼發(fā)性CNS除了腎病的臨床表現(xiàn)外,還常伴有一些特有原發(fā)疾病的臨床紊亂癥狀,可與原發(fā)性CNS相鑒別。如先天性梅毒病人,VDRL試驗為陽性;如弓形蟲、風(fēng)疹、巨細胞、肝炎病毒感染,其抗體滴度升高。

      檢查

      先天性腎病綜合征應(yīng)該做哪些檢查?

      1.羊水AFP水平增高 是FNS患兒的特征性改變,由于在宮內(nèi)排蛋白尿,在妊娠16~22周時,羊水的AFP水平增高;先天性神經(jīng)管發(fā)育不全,也可出現(xiàn)羊水AFP水平增高,但其膽堿酯酶水平常同時增高可資鑒別。

      2.尿的改變 患兒常有蛋白尿,可表現(xiàn)為大量蛋白尿及鏡下血尿。起初蛋白尿為高選擇性,而后漸變成非選擇性。

      3.低蛋白血癥 CNS患兒血白蛋白水平很低,通常少于10g/L。

      4.腎功能不全 病初腎功能正常,但能迅速進展至腎功能衰竭,血尿素氮、肌酐升高以及血紅細胞增多。

      5.其他 繼發(fā)性CNS同時有原發(fā)疾病的實驗室檢查特點,如先天性梅毒,VDRL試驗陽性;弓形蟲、風(fēng)疹、巨細胞、肝炎病毒感染,其抗體滴度升高。

      腎活檢檢查可見以下改變:

      1.光鏡 在疾病的早期階段,腎小球可能正常,也可能呈現(xiàn)局灶節(jié)段性硬化,系膜細胞及系膜基質(zhì)增生;腎小管呈現(xiàn)囊性擴張。在疾病的晚期階段,腎小球毛細血管襻塌陷,呈現(xiàn)彌漫性硬化;腎小管廣泛擴張、萎縮;間質(zhì)炎癥細胞浸潤及纖維化。在DMS的早期階段僅有足突細胞的肥大、足突的融合,系膜基質(zhì)的增殖;晚期階段,大多數(shù)腎小球呈皺縮硬化的毛細血管襻沿著空泡變性的上皮細胞排列,小管萎縮、炎癥細胞浸潤、間質(zhì)纖維化。

      2.免疫熒光 早期正常;晚期在系膜區(qū)可有少量的IgM和C3沉積。可以是陰性,在系膜區(qū)或硬化的腎小球區(qū)域可能有IgM、C1q、C3沉積。

      3.電鏡 內(nèi)皮細胞腫脹,上皮細胞足突融合,基膜皺縮等?;げ灰?guī)則增厚,正常的三層結(jié)構(gòu)代之以一層雜亂無章、透明的、電子致密物,在基膜可見到大量的細絲狀物質(zhì),足突融合,系膜基質(zhì)膨脹。

      (1)芬蘭型:腎臟病理檢查光鏡下特征為近曲小管呈囊樣擴張,因此從前曾將此病命名為嬰兒微囊病。早期腎小球正常,而后系膜增生,晚期腎小球硬化伴間質(zhì)纖維化。電鏡顯示腎小球臟層上皮細胞彌漫足突融合。免疫熒光檢查陰性。

      (2)非芬蘭型:腎臟病理表現(xiàn)為彌漫性腎小球系膜硬化或局灶腎小球硬化。

      (3)繼發(fā)性先天性腎?。弘S著病因的不同,繼發(fā)性CNS在病理改變上常有它們各自的特點。如先天性梅毒感染:光鏡常表現(xiàn)為膜性或增生性腎小球腎炎,偶爾也伴有新月體的形成,間質(zhì)廣泛的炎癥細胞浸潤;免疫熒光可發(fā)現(xiàn)在系膜沉積區(qū)域有梅毒螺旋體抗原存在;電鏡下可發(fā)現(xiàn)沿著基膜有小結(jié)節(jié)致密物在內(nèi)皮下沉積。另如汞中毒、弓形蟲、風(fēng)疹、巨細胞、肝炎病毒感染常呈現(xiàn)免疫復(fù)合物腎炎的病理改變特征;此外,在巨細胞感染的病人,內(nèi)皮細胞中可見巨細胞包涵體存在。

      4.其他應(yīng)常規(guī)做B超、影像學(xué)檢查等。

      鑒別

      先天性腎病綜合征容易與哪些疾病混淆?

      1.芬蘭型與非芬蘭型CNS相鑒別 能引起原發(fā)性先天性腎病綜合征者,除芬蘭型先天性腎病綜合征外尚可由非芬蘭型即彌漫性系膜硬化引起,后者圍生期無異常、胎盤大小正常、起病雖也可早在新生兒期,但多在出生3個月以后,本癥較早進入腎功能減退,因尿毒癥而死亡。病理上早期為系膜硬化、腎小球毛細血管襻塌陷,并無細胞增生;后期則腎小球硬化和腎小管、間質(zhì)纖維化。此外偶見由微小病變、局灶節(jié)段性硬化病理改變引起者,其對腎上腺皮質(zhì)激素治療效應(yīng)同年長兒。

      2.遺傳性腎病綜合征與繼發(fā)性者相鑒別 繼發(fā)性CNS因原發(fā)病的治療(如繼發(fā)于梅毒的抗梅治療)可望腎病緩解。結(jié)合引起繼發(fā)性者的原發(fā)病本身其他臨床和化驗表現(xiàn),多可明確診斷。小嬰兒有不能解釋的腎病綜合征伴外生殖器異常,則應(yīng)考慮到Drash綜合征。此征Drash 1970年報告,表現(xiàn)為腎胚胎瘤(Wilms瘤)、男性假兩性畸形及腎臟受累(可表現(xiàn)為腎病綜合征);部分病例僅有二聯(lián)表現(xiàn)。其腎臟病理表現(xiàn)為彌漫性腎小球系膜硬化(diffuse mesangial sclerosis)和腎小管萎縮,其病變于腎皮質(zhì)表層的腎小球重于近髓質(zhì)者。

      并發(fā)癥

      先天性腎病綜合征可以并發(fā)哪些疾病?

      主要并發(fā)繼發(fā)性甲狀腺功能低下、栓塞、后期血壓增高等。

      1.芬蘭型 因蛋白尿迅速增多導(dǎo)致腎病綜合征,出現(xiàn)嚴重的全身水腫及腹水,常并發(fā)感染、血栓及生長發(fā)育障礙或腎功能衰竭?;純憾嘣?歲內(nèi)因腎病綜合征并發(fā)癥如感染或腎功能衰竭而死亡。

      2.非芬蘭型 該病少數(shù)患兒可并發(fā)Drash綜合征,呈現(xiàn)男性假兩性畸形和 (或)Wilms瘤。

      預(yù)防

      先天性腎病綜合征應(yīng)該如何預(yù)防?

      對本病先天性或繼發(fā)性患者,應(yīng)積極予以預(yù)防性治療和對癥支持治療,并加強衛(wèi)生宣傳及孕期保健、產(chǎn)前檢查等,防止早期腎衰竭的發(fā)生。

      治療

      先天性腎病綜合征治療前的注意事項

      (一)治療

      該病無特殊治療方法,應(yīng)用類固醇激素及細胞毒藥物毫無療效,并常表現(xiàn)為激素抵抗。故不能按腎病綜合征常規(guī)治療。大多數(shù)患兒在起病后1年內(nèi)死亡,但很少因為腎衰竭,而是多死于嚴重的感染、營養(yǎng)不良、腹瀉、電解質(zhì)紊亂等。故要積極給予對癥支持治療,徹底治療應(yīng)于2歲后進行腎移植。

      1.減輕水腫 主要應(yīng)限鹽和使用利尿藥。對嚴重低白蛋白血癥或伴低血容量表現(xiàn)者,可輸注無鹽人血白蛋白。芬蘭有主張自生后4周即靜脈輸入血白蛋白,維持其血漿蛋白在15g/L以上,則此時一般可無水腫且生長發(fā)育接近正常。

      2.維持營養(yǎng) 給高熱量及足夠蛋白質(zhì)的飲食。

      3.防治感染 感染為主要死亡原因,應(yīng)注意保護,一旦發(fā)生感染應(yīng)及時積極治療,通常不預(yù)防性投用抗生素。必要時可間斷地應(yīng)用人血丙種球蛋白制劑。

      4.防治并發(fā)癥 治療繼發(fā)性甲狀腺功能低下,有高凝者給雙嘧達莫(潘生丁)、小量阿司匹林或加用華法林治療,可預(yù)防和治療栓塞等合并癥。一般病兒血壓正常,后期血壓增高者給予常規(guī)降壓治療。

      5.其他 近年有報告應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥(ACEI),也有報告伴用吲哚美辛(消炎痛),可減輕其蛋白尿者。

      6.腎移植 腎移植是惟一徹底治療的方法,通常于2歲后或體重達7kg時進行。對蛋白尿嚴重者可先行腎切除術(shù)(終止蛋白尿),靠透析維持生命等待移植。1992年Mattoo等報告行一側(cè)腎切除術(shù),減少尿蛋白排出,而另一腎維持腎功能,認為此法能減少每月人血白蛋白的輸注。

      Drash綜合征對治療無反應(yīng),且可在腎同種移植后再發(fā)。這些患者移植后腎病綜合征的再發(fā)是因巨細胞病毒感染或移植排斥反應(yīng)。由于雙側(cè)Wilms瘤高發(fā),因此,有人推薦做預(yù)防性腎切除。

      (二)預(yù)后

      自開展腎移植術(shù)以來本征預(yù)后已大為改觀,有作者報告1987年后腎移植的34例隨訪3.7年,其移植腎存活率于1,2,3年時分別為94%、81%、81%;GFR于1,3年時分別為73.7%和75.3%?;純呵闆r較好,只1例發(fā)生慢性排異、高血壓。繼發(fā)性CNS隨著其病因的不同而有不同的預(yù)后,如感染所致者,采用強有力的抗感染治療,病情常明顯好轉(zhuǎn)。

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