遺傳性橢圓形紅細(xì)胞增多癥(hereditary elliptocytosis ，HE)是一組異質(zhì)性家族遺傳性溶血性疾病,特點(diǎn)是外周血中存在大量的橢圓形成熟紅細(xì)胞。

遺傳性橢圓形紅細(xì)胞增多癥是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

普通型HE多為常染色體顯性遺傳，少數(shù)為常染色體隱性遺傳。SAO、HPP為常染色體遺傳病。

(二)發(fā)病機(jī)制

1.分子病變 HE的原發(fā)病變是膜骨架的異常，主要涉及膜骨架水平方向相連接的蛋白，即：膜收縮蛋白-膜動(dòng)蛋白-4.1蛋白-膜收縮蛋白。在正常細(xì)胞膜中，膜收縮蛋白90%以上以四聚體形式存在(α鏈與β鏈構(gòu)成二聚體，兩個(gè)二聚體通過對(duì)接形成四聚體)，二聚體不超過5%。在HE患者的細(xì)胞膜中，膜收縮蛋白含量大多正常，但結(jié)構(gòu)異常，不能相互連接，主要以二聚體形式存在(正常人只占5%～8%)，不能形成四聚體，缺乏四聚體的膜骨架穩(wěn)定性降低。膜中二聚體的含量直接與膜的不穩(wěn)定性相關(guān)。根據(jù)引起膜收縮蛋白不能形成四聚體的原因，可將膜蛋白異常分為：①膜收縮蛋白(包括α鏈與β鏈)異常;②4.1蛋白異常;③血型糖蛋白C(或D)異常。70%～80%的HE有上述1種或多種膜蛋白異常。

(1)膜收縮蛋白：膜收縮蛋白異常是由于α鏈、β鏈或兩鏈同時(shí)存在缺陷所致。α鏈異常最常見，目前已發(fā)現(xiàn)20余種突變。α鏈突變主要發(fā)生于N端Ⅰ區(qū)內(nèi)的106個(gè)氨基酸中的1個(gè)，導(dǎo)致胰蛋白酶的水解位點(diǎn)發(fā)生改變，這個(gè)片段變小，影響二聚體之間的對(duì)接點(diǎn)，不能形成四聚體，例如：αI/74突變導(dǎo)致α鏈N端部分氨基酸被水解形成分子量為74kD的不完整α鏈(正常MW：80kD)，αI/65突變形成分子量為65kD的α鏈，這些不完整的α鏈與β鏈可形成二聚體，但不能相互對(duì)接形成四聚體。此類異常是由于基因變異所致。最近發(fā)現(xiàn)α鏈的Ⅱ區(qū)也可發(fā)生異常。20%～30%的無(wú)癥狀性HE由此類突變所致。一般而言，α鏈異常決定二聚體對(duì)接能力，即二聚體與四聚體的比例，而膜中二聚體的含量與臨床嚴(yán)重程疫呈正相關(guān)，從這點(diǎn)看,αI/74最重，αI/50或αI/40次之，αI/65再次。α鏈異常是否出現(xiàn)臨床癥狀還取決于膜骨架中膜收縮蛋白的總量以及異常膜收縮蛋白所占比例。在普通型HE,膜收縮蛋白總量正常,二聚體含量低，異常膜收縮蛋白占膜收縮蛋白總量的25%～50%;在HPP，膜收縮蛋白總量減少(可降低30%)，二聚體含量高，幾乎所有膜收縮蛋白均異常。HPP中膜收縮蛋白含量降低可能是由于α鏈合成減少或α鏈在與β鏈結(jié)合之前被降解。

α鏈異常的另一形式是αLELY變異(α鏈基因的低表達(dá)等位基因)。αLELY突變所形成的α鏈分子量?jī)H為40kD，缺乏與β鏈結(jié)合的能力。其主要缺陷在于α鏈基因的第45個(gè)內(nèi)含子發(fā)生異常，影響mRNA剪接，跳過部分第46個(gè)外顯子，使這段不能表達(dá)，而這正好是與β鏈成雙配對(duì)的關(guān)鍵段。這種α鏈?zhǔn)菬o(wú)效的，但一般無(wú)臨床表現(xiàn)，因?yàn)檎?alpha;鏈的生成遠(yuǎn)超過β鏈，即使有一部分α鏈無(wú)效，也無(wú)影響，但若合并α鏈基因的其他突變則可有其他明顯的橢圓形紅細(xì)胞病變。在某些人群中，αLELY的攜帶者可高達(dá)36%～51%。

β鏈C端的異常也可影響四聚體的形成。β鏈的點(diǎn)突變?cè)陔s合子中很少有意義，但在純合子中，可引起明顯的異形細(xì)胞。另外，β鏈異?？捎绊懪c錨蛋白的結(jié)合。

(2)區(qū)帶4.1蛋白異常：20%～40%的HE由4.1蛋白缺乏所致，一小部分為4.1蛋白功能異常。4.1蛋白的正常功能是加強(qiáng)膜收縮蛋白與膜動(dòng)蛋白的結(jié)合，因此，它的異常可影響膜骨架的穩(wěn)定性。在雜合子，4.1蛋白約減少一半，臨床表現(xiàn)為具有輕度溶血的普通型HE或球形細(xì)胞性HE;在純合子，4.1蛋白可完全缺乏，臨床表現(xiàn)為具有明顯溶血的HPP。4.1蛋白缺乏的程度與細(xì)胞變形性降低和機(jī)械脆性增加有關(guān)。

(3)血型糖蛋白C異常：血型糖蛋白C和D(D為C的變異型)缺乏所致HE非常少見。臨床一般為普通型HE，癥狀輕，滲透脆性輕度增加，實(shí)際上是輕度隱性型球形HE。外周血橢圓形細(xì)胞少見甚至缺乏。缺乏血型糖蛋白C的紅細(xì)胞常同時(shí)有蛋白P55的缺乏，且4.1蛋白含量也減少。缺乏血型糖蛋白A或B的紅細(xì)胞形態(tài)和功能則均正常。

(4)其他：口形細(xì)胞HE(東南亞卵圓形紅細(xì)胞增多癥)主要與區(qū)帶3蛋白異常有關(guān)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在編碼區(qū)帶3蛋白的DNA中缺少27個(gè)核苷酸，導(dǎo)致區(qū)帶3蛋白的胞質(zhì)和跨膜區(qū)連接處的第400～408個(gè)氨基酸丟失。

HE膜蛋白的變化各國(guó)報(bào)道有些不同，Miraglia等(1994)報(bào)道在意大利28個(gè)家族61例HE中，18例(29%)有4.1蛋白部分缺乏，31例(51%)有膜收縮蛋白二聚體增多，12例(20%)未見異常。4.1蛋白缺乏者病情較輕，而膜收縮蛋白二聚體增多者輕重不一。嚴(yán)重程度與二聚體量及膜收縮蛋白含量有關(guān);而八幡義人等(1994)報(bào)道的在日本的16例HE中，13例為4.1蛋白部分缺乏。膜收縮蛋白β鏈的突變雖罕見，但全球報(bào)道的7例中有2例在日本。

2.橢圓形紅細(xì)胞形成的機(jī)制 HE形成橢圓形紅細(xì)胞的機(jī)制不清。正常紅細(xì)胞在老化過程中也能形成橢圓形細(xì)胞。HE的紅細(xì)胞只有從骨髓釋放入血循環(huán)后才能形成橢圓形，有核紅細(xì)胞和網(wǎng)織紅細(xì)胞形態(tài)正常。正常紅細(xì)胞在通過毛細(xì)血管或受到切變力作用時(shí)，形態(tài)也可呈橢圓形，一旦通過毛細(xì)血管或外力消失，則又可恢復(fù)正常形態(tài)。實(shí)驗(yàn)證明當(dāng)這種機(jī)械性作用持續(xù)時(shí)間太長(zhǎng)，則變形的紅細(xì)胞不能恢復(fù)正常形態(tài)，這提示紅細(xì)胞受到外力作用時(shí)，膜骨架蛋白可能逐漸產(chǎn)生重新連接，使細(xì)胞形態(tài)發(fā)生改變，但可以復(fù)原。推測(cè)HE患者的紅細(xì)胞膜骨架蛋白的水平連接存在缺陷，因此，細(xì)胞在經(jīng)過微循環(huán)時(shí)在一定的切變力作用下，膜骨架蛋白發(fā)生重新連接，變成橢圓形的細(xì)胞，但外力去除后不能恢復(fù)正常。至于膜骨架穩(wěn)定性減弱，業(yè)已證實(shí)：肯定與膜骨架蛋白異常有關(guān)，細(xì)胞易在外力作用下破碎。因此，病情越重，異形細(xì)胞和破碎細(xì)胞均愈多。

法國(guó)Lecomte等根據(jù)61個(gè)家族113例HE分析指出：溶血嚴(yán)重程度與膜收縮蛋白二聚體所占比例相關(guān)，超過40%～50%者常有嚴(yán)重溶血，需脾切除;而二聚體含量的多少又取決于突變位點(diǎn)，以及膜中變異膜收縮蛋白的含量。膜機(jī)械脆性增加與未形成四聚體的二聚體含量增多有關(guān)，而紅細(xì)胞變形性則與變異膜收縮蛋白的量有關(guān)。至于與紅細(xì)胞形態(tài)的關(guān)系，似乎α“I/65”突變型的橢圓形紅細(xì)胞數(shù)量最多。

在各型HE中，大多數(shù)橢圓形紅細(xì)胞在脾臟被破壞，少部分在肝臟和骨髓中破壞，這可解釋脾切除可減輕溶血。

遺傳性橢圓形紅細(xì)胞增多癥有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

HE最主要的特點(diǎn)是外周血中橢圓形紅細(xì)胞大于25%，但其臨床癥狀及血液學(xué)改變?cè)诓煌愋偷腍E中差異很大。由于臨床表現(xiàn)與分子病變之間尚未找到足夠的相關(guān)性，因此目前只能根據(jù)臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行臨床分型。國(guó)際上較通用的臨床分型方法見表1。

普通型(或輕型)HE最常見，尤其在非洲人群，為顯性遺傳。雜合子攜帶者全無(wú)癥狀，無(wú)貧血，無(wú)脾大，檢查可見網(wǎng)織紅細(xì)胞稍增高，但很少大于3%。外周血片橢圓形紅細(xì)胞增多，常超過40%。分子病變大多為膜收縮蛋白缺陷，其次為4.1蛋白缺陷，極少數(shù)為血型糖蛋白C缺乏。10%～15%的普通型HE雜合子可同時(shí)有膜收縮蛋白α“LELY”遺傳，如此則有明顯溶血，橢圓紅細(xì)胞及破碎紅細(xì)胞相應(yīng)增多。純合子的普通型HE則病情嚴(yán)重，表現(xiàn)如下型(HPP)。

遺傳性熱變性異形紅細(xì)胞增多癥(HPP)較少見，為隱性遺傳，膜收縮蛋白自身連接發(fā)生嚴(yán)重缺陷。有中、重度溶血性貧血，可見明顯的破碎紅細(xì)胞、畸形紅細(xì)胞。紅細(xì)胞對(duì)熱敏感(45～46℃即破碎，正常紅細(xì)胞要49℃)，重癥者膜收縮蛋白也減少。脾切除可減輕但不能完全糾正貧血。

球形橢圓形紅細(xì)胞增多癥是較少見的體細(xì)胞顯性遺傳病，具有HS和HE雙重特征。主要見于歐洲。有輕、中度貧血，血片中可看到較圓的橢圓形紅細(xì)胞和少許球形紅細(xì)胞，滲透脆性增加。與發(fā)生溶血的其他類型HE不同的是有溶血但血片中一般沒有畸形細(xì)胞及紅細(xì)胞碎片，脾切除有效。有的患者是由于膜收縮蛋白β鏈的C末端短缺，其他病人的分子病變不詳。

東南亞卵圓形紅細(xì)胞增多癥為體細(xì)胞顯性遺傳病。在美拉尼西亞、印尼、馬來(lái)西亞、菲律賓等地土著人中發(fā)病率可高達(dá)30%，而在其他地區(qū)少見。本病雜合子(純合子不能生存)的血細(xì)胞形態(tài)學(xué)特點(diǎn)是有些紅細(xì)胞有一棒狀將中央淺染區(qū)橫切為二。這種細(xì)胞的膜特別堅(jiān)硬，這是由于變異的區(qū)帶3蛋白(漿內(nèi)段與膜內(nèi)段交接處缺少9個(gè)氨基酸)在膜中聚集所致。瘧原蟲不能侵入這種堅(jiān)硬的細(xì)胞。奇怪的是細(xì)胞變形性差，但只有輕度溶血，一般無(wú)貧血。

依據(jù)臨床表現(xiàn)、紅細(xì)胞形態(tài)和家族調(diào)查，絕大多數(shù)HE可得到明確診斷。HE外周血橢圓形紅細(xì)胞數(shù)量絕大多數(shù)均大于25%，一般可達(dá)60%～90%，棒狀細(xì)胞可超過10%。橢圓形紅細(xì)胞也可見于部分正常人，但其數(shù)量很少超過15%，一般少于5%。且棒狀細(xì)胞罕見。

遺傳性橢圓形紅細(xì)胞增多癥應(yīng)該做哪些檢查？

1.紅細(xì)胞形態(tài) 外周血成熟紅細(xì)胞形狀呈橢圓形、卵圓形、棒狀或臘腸形，細(xì)胞橫徑與縱徑之比小于0.78，且數(shù)量大于25%。另外，在球形細(xì)胞性HE，尚有小球形紅細(xì)胞和小橢圓形細(xì)胞;在HPP，可見到大量的畸形細(xì)胞;在口形細(xì)胞性HE，有許多細(xì)胞膜僵硬的口形細(xì)胞，細(xì)胞中央有棒狀分割。網(wǎng)織紅細(xì)胞和有核紅細(xì)胞形態(tài)正常。

2.脆性試驗(yàn) 紅細(xì)胞滲透脆性在普通型HE大多正常，在球形細(xì)胞性HE、HPP和重型HE的患者則增高，增高的程度與球形細(xì)胞和異形細(xì)胞的比例相關(guān)。紅細(xì)胞自溶試驗(yàn)在HPP和球形細(xì)胞性HE增高，加入葡萄糖或ATP僅部分糾正。在機(jī)械切變力作用下，普通型HE和HPP的紅細(xì)胞膜均易發(fā)生破裂(膜穩(wěn)定性差，機(jī)械脆性增加)，而口形細(xì)胞性HE的紅細(xì)胞則穩(wěn)定。各類型HE的紅細(xì)胞變形性均減低。

3.熱不穩(wěn)定試驗(yàn) 正常紅細(xì)胞在49～50℃時(shí)發(fā)生破裂和膜收縮蛋白變性，而HPP的紅細(xì)胞在45～46℃即出現(xiàn)上述現(xiàn)象。但熱不穩(wěn)定試驗(yàn)并不特異，膜收縮蛋白α鏈缺陷所致的其他HE，有時(shí)也陽(yáng)性，而少數(shù)典型HPP卻陰性。

4.紅細(xì)胞膜蛋白分析 采用SDS-PAGE分析HE紅細(xì)胞膜蛋白可發(fā)現(xiàn)以下異常：①4.1蛋白缺乏或遷移異常;②膜收縮蛋白缺乏(主要見于HPP);③分子量異常的膜收縮蛋白α鏈或β鏈。SDS-PAGE結(jié)合其他方法可對(duì)膜蛋白成分做定量分析。

5.低離子強(qiáng)度非變性凝膠電泳分析膜收縮蛋白 采用該方法可發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞膜骨架中二聚體和四聚體膜收縮蛋白的比例。正常人，90%～95%的膜收縮蛋白為四聚體，而在HE，二聚體含量增加。

6.膜收縮蛋白的胰蛋白酶水解片段分析 HE異常的膜收縮蛋白經(jīng)胰蛋白酶水解后采用平面凝膠電泳分析，可發(fā)現(xiàn)大小和遷移速度異常的水解片段。

7.分子生物學(xué)方法 采用分子生物學(xué)方法可直接檢出發(fā)生突變的膜蛋白。

遺傳性橢圓形紅細(xì)胞增多癥容易與哪些疾病混淆？

橢圓形紅細(xì)胞也可見于其他血液系統(tǒng)疾病如：鐵缺乏、骨髓纖維化、骨髓病性貧血、骨髓增生異常綜合征、巨幼細(xì)胞貧血、地中海貧血、丙酮酸激酶缺乏癥等，但上述疾病除橢圓形紅細(xì)胞外，多有其他特殊的異形細(xì)胞和臨床征象，不能依據(jù)橢圓形紅細(xì)胞的數(shù)量鑒別HE與上述疾病，最可靠的依據(jù)是家族調(diào)查。

遺傳性橢圓形紅細(xì)胞增多癥可以并發(fā)哪些疾??？

溶血嚴(yán)重的并發(fā)溶血性貧血，黃疸、脾大、在慢性溶血性貧血的過程中可并發(fā)膽結(jié)石和純紅細(xì)胞再障。

遺傳性橢圓形紅細(xì)胞增多癥應(yīng)該如何預(yù)防？

做好遺傳咨詢，檢出致病基因攜帶者，并就生育問題給予醫(yī)學(xué)指導(dǎo)。

遺傳性橢圓形紅細(xì)胞增多癥治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

原則上對(duì)無(wú)癥狀或輕度貧血不影響健康的HE患者，不需要治療，明顯溶血性貧血者需作脾切除。脾切后，血紅蛋白和網(wǎng)織紅細(xì)胞均可恢復(fù)正常，但橢圓形細(xì)胞仍然存在，且異形細(xì)胞的數(shù)量和類型可增多。在HPP，脾切后僅能部分減輕溶血。由于嬰幼兒HE中一部分可自行緩解，脾切除術(shù)應(yīng)在3歲以后、最好在5歲以后進(jìn)行。合并膽石癥者應(yīng)行膽囊切除。

(二)預(yù)后

預(yù)后良好。