慢性淋巴細(xì)胞白血病(chronic lymphoblastic leukaemia;CLL)是由于單克隆性小淋巴細(xì)胞擴(kuò)增、積蓄浸潤(rùn)骨髓、血液、淋巴結(jié)和其他器官，最終導(dǎo)致正常造血功能衰竭的惡性疾病。

老年人慢性淋巴細(xì)胞白血病是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期接觸低頻電磁場(chǎng)可能和慢淋發(fā)病有關(guān)。歐美慢淋的發(fā)病遠(yuǎn)比亞洲國(guó)家多見(jiàn)，慢淋患者的直系親屬中患慢淋的危險(xiǎn)性比一般人群高3倍，男性比女性易患，說(shuō)明遺傳因素在慢淋的發(fā)病中占一定地位。

(二)發(fā)病機(jī)制

CLL是一種獲得性疾病。由B-CLL的免疫表型證明，絕大多數(shù)起源于B細(xì)胞克隆性惡性轉(zhuǎn)化。B-CLL細(xì)胞膜表達(dá)接近成熟階段的抗原，如CD19，CD20，CD21，CD23，CD24、HLA-DR及一種輕鏈(κ或λ)，但缺乏正常成熟B細(xì)胞的CD22標(biāo)志。B-CLL在體外經(jīng)咐卟醇誘導(dǎo)后可分化為毛細(xì)胞和漿細(xì)胞并有Ig分泌，說(shuō)明CLL分化受阻于未成熟階段。細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)研究表明大多數(shù)CLL細(xì)胞處于GO期，決定了CLL病情演變緩慢。近年來(lái)研究又證明CLL細(xì)胞程序性死亡受阻抑，致使CLL細(xì)胞在血/骨髓中蓄積，不被及時(shí)清除，在血中壽命長(zhǎng)于正常B細(xì)胞。這些研究均證明CLL不屬于增殖性疾病，而是分化阻斷所致，這種阻斷是可逆的。

CLL時(shí)往往CD5+細(xì)胞明顯增加，CD5+B細(xì)胞在自身免疫性疾病中起重要作用，亦是CLL伴發(fā)自身免疫性溶血性貧血或血小板減少的原因。

CLL細(xì)胞分泌Ig減少，致使病人易發(fā)生低γ球蛋白血癥，隨同T輔助細(xì)胞減少，抑制細(xì)胞增加以及NK細(xì)胞減少是構(gòu)成CLL患者易發(fā)生反復(fù)感染的原因。

B-CLL病人的T細(xì)胞中不能檢出與B細(xì)胞相同的染色體核型異常，因此，目前認(rèn)為CLL的T細(xì)胞不屬于惡性克隆。但2%～3%CLL為T-CLL，可能是起源于NK細(xì)胞，其免疫表型為CD3+、CD8+、CD4+。臨床表現(xiàn)與B-CLL相似，但易發(fā)生皮膚浸潤(rùn)。

老年人慢性淋巴細(xì)胞白血病有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

患者多為老年，平均發(fā)病年齡多為60～70歲。起病十分緩慢，往往無(wú)自覺(jué)癥狀，約25%的患者因其他疾病到醫(yī)院就診才確診。早期癥狀可能有乏力疲倦，后期出現(xiàn)食欲減退、消瘦、低熱、盜汗及貧血等癥狀。淋巴結(jié)腫大常首先引起患者注意，以頸部、腋部、腹股溝等處淋巴結(jié)腫大為主。腫大的淋巴結(jié)無(wú)壓痛，較堅(jiān)實(shí)，可移動(dòng)。偶因腫大的淋巴結(jié)壓迫膽道或輸尿管而出現(xiàn)阻塞癥狀。50%～70%患者有輕至中度脾大。晚期患者可出現(xiàn)貧血、血小板減少、皮膚黏膜紫癜。T細(xì)胞慢淋白血病可出現(xiàn)皮膚增厚、結(jié)節(jié)以至全身紅皮病等。由于免疫功能減退，常易感染。約8%患者可并發(fā)自身免疫性溶血性貧血。

診斷分期：

Rai分期系統(tǒng)：

0期：絕對(duì)性高淋巴白細(xì)胞血病(>1.5萬(wàn)/µl)，無(wú)淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大、貧血或血小板減少。

Ⅰ期：淋巴細(xì)胞絕對(duì)值高，伴淋巴結(jié)腫大，不伴肝脾腫大、貧血、血小板減少。

Ⅱ期：淋巴細(xì)胞絕對(duì)值高伴肝大或脾大，伴或不伴淋巴結(jié)腫大，不伴貧血、血小板減少。

Ⅲ期：淋巴細(xì)胞絕對(duì)值高及貧血(Hb<11g/dl)，伴或不伴淋巴結(jié)腫大、肝大、脾大。

Ⅳ期：淋巴細(xì)胞絕對(duì)值高及血小板減小(<10萬(wàn)/µl)，伴或不伴淋巴結(jié)腫大、肝大、脾大或貧血。

Binet分期：

臨床A期：無(wú)貧血或血小板減少，少于3個(gè)淋巴結(jié)區(qū)腫大(Rai分期，0，Ⅰ，Ⅱ)。

臨床B期：無(wú)貧血或血小板減少，伴3個(gè)或以上的淋巴結(jié)區(qū)腫大(Rai分期Ⅰ，Ⅱ)。

臨床C期：貧血和(或)血小板減少，不論淋巴結(jié)區(qū)腫大個(gè)數(shù)。(Rai分期Ⅲ，Ⅳ)。

注：淋巴結(jié)區(qū)包括頸、腋下、腹股溝、肝、脾。

凡不明原因持續(xù)性外周血淋巴細(xì)胞絕對(duì)值>1.5×109/L，形態(tài)成熟的淋巴細(xì)胞占絕大多數(shù)，不論有無(wú)淺表淋巴結(jié)腫大或肝、脾腫大均應(yīng)做骨髓穿刺或活檢以肯定診斷。骨髓示增生活躍，成熟淋巴細(xì)胞≥40%是診斷界限。免疫標(biāo)志屬B系為主，少見(jiàn)的是T系標(biāo)志。診斷確定后應(yīng)用B超或CT等特殊檢查尋找是否有胸、腹部腫大的淋巴結(jié)，進(jìn)一步明確疾病侵及范圍，結(jié)合貧血及血小板減少程度以確定病期。

老年人慢性淋巴細(xì)胞白血病應(yīng)該做哪些檢查？

1.血象 外周血白細(xì)胞數(shù)增高，形態(tài)成熟的淋巴細(xì)胞絕對(duì)值>1.5×109/L(1500/mm3)，持續(xù)4周以上，亦可有少數(shù)不典型的或不成熟淋巴細(xì)胞，輕癥者不伴貧血或血小板減少。破碎細(xì)胞易見(jiàn)。中性粒細(xì)胞比值降低。隨病情發(fā)展，血小板減少，貧血逐漸加重。如有自身免疫性溶血性貧血，8%～35%病人抗人球蛋白試驗(yàn)(Coombs)呈陽(yáng)性。

2.骨髓 顯示有核細(xì)胞增生活躍，淋巴細(xì)胞≥40%，以成熟淋巴細(xì)胞為主。骨髓活檢提示有不同程度的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，有4種不同的組織學(xué)特點(diǎn)，并與疾病預(yù)后相關(guān)：①結(jié)節(jié)型(15%);②間質(zhì)型(30%);③結(jié)節(jié)與間質(zhì)浸潤(rùn)混合型(30%);④彌漫性浸潤(rùn)(35%)。一般在疾病早期，常見(jiàn)1～3型，疾病晚期多見(jiàn)4型。

3.骨髓細(xì)胞免疫分型 95%以上CLL起源于B細(xì)胞克隆，所以成熟B細(xì)胞標(biāo)志如CD19.CD20、CD21.CD23.CD24.HLA-DR等均異常增高或一種輕鏈(κ或λ)陽(yáng)性。約50%病人CD25+，但CD10為陰性。T-CLL則表現(xiàn)為成熟T細(xì)胞標(biāo)志異常。不論B或T-CLL，CD5+百分率均高。

4.免疫功能 全T細(xì)胞及NK細(xì)胞數(shù)下降，T輔助細(xì)胞與T抑制細(xì)胞(CD4∶CD8)比例倒置。CD5+B細(xì)胞明顯增加是導(dǎo)致自身免疫性溶血或血小板減少或純紅再障的重要原因。

5.染色體 約50%患者有染色體異常。B細(xì)胞慢淋白血病以+12.14q+、11q、13q等常見(jiàn)，T細(xì)胞慢淋以INV(14)等常見(jiàn)。

6.20%～60%病人發(fā)生低丙種球蛋白血癥，包括IgG、IgA和(或)IgM型?？砂l(fā)生于病程的任何階段，輕重不一。

CT掃描可發(fā)現(xiàn)腹膜后、腸系膜淋巴結(jié)腫大。

老年人慢性淋巴細(xì)胞白血病容易與哪些疾病混淆？

1.與良性淋巴細(xì)胞異常性疾病鑒別

(1)慢性感染恢復(fù)期特別是結(jié)核?。簯?yīng)有明確的原發(fā)病，多見(jiàn)于青少年。

(2)傳染性單核細(xì)胞增多癥：多發(fā)生于青少年，細(xì)胞形態(tài)特殊、血清IgM常升高、嗜異抗體凝集試驗(yàn)陽(yáng)性、EB病毒陽(yáng)性。

(3)Waldenström’s巨球蛋白血癥：血淋巴細(xì)胞數(shù)增高，細(xì)胞呈漿細(xì)胞樣，往往有較豐富的嗜堿性胞質(zhì)，胞膜與胞質(zhì)有大量的IgM。血液黏稠度明顯增高，可有淋巴結(jié)腫大，肝、脾腫大。

2.與惡性淋巴細(xì)胞疾病鑒別

(1)幼淋細(xì)胞白血病(PLL)：多發(fā)生于老年，外周血細(xì)胞數(shù)明顯增高以幼稚淋巴細(xì)胞為主，脾腫大突出，骨髓，血免疫表型以CD19.CD20、CD22.FMC7陽(yáng)性，CD10也可陽(yáng)性，CD25與CD38為陰性。

(2)成人T細(xì)胞白血?。褐心臧l(fā)病多，白細(xì)胞數(shù)正常或偏高，幾乎全部病人有明顯的淋巴結(jié)腫大，半數(shù)脾腫大及皮膚浸潤(rùn)，易發(fā)生高血鈣癥及溶骨現(xiàn)象。血清HTLV-I陽(yáng)性是其特征。

(3)皮膚型T細(xì)胞淋巴瘤(Sezary綜合征)：中年發(fā)病率高，白細(xì)胞數(shù)正常或偏高，皮膚浸潤(rùn)為突出表現(xiàn)，易有淺表淋巴結(jié)腫大，但脾大不多見(jiàn)。免疫表型以成熟T細(xì)胞為主。

老年人慢性淋巴細(xì)胞白血病可以并發(fā)哪些疾?。?/h2>

常出現(xiàn)反復(fù)感染、出血和貧血癥狀。

老年人慢性淋巴細(xì)胞白血病應(yīng)該如何預(yù)防？

1.危險(xiǎn)因素 放射及化學(xué)物質(zhì)如苯及烷化劑等似與CLL的發(fā)病無(wú)直接關(guān)系。雖有個(gè)別報(bào)道從CLL病人血中分離出HTLV-I病毒，但病毒致病尚缺乏充足證據(jù)。有家族史的直系親屬發(fā)病率2～4倍于其他人群。目前，雖然CLL的病因尚不明確，但越來(lái)越多的資料表明CLL的發(fā)病是一個(gè)多步驟過(guò)程，與CLL的細(xì)胞遺傳學(xué)及基因調(diào)控異常、細(xì)胞生長(zhǎng)的微環(huán)境中細(xì)胞因子等多方面作用有關(guān)。

2.三級(jí)預(yù)防

一級(jí)預(yù)防：①多食新鮮水果、蔬菜，合理膳食，適當(dāng)體育鍛煉，增強(qiáng)機(jī)體抵抗力。②提倡環(huán)境保護(hù)、減少自然資源(如水、大氣、土壤等)的污染。③孕婦在受孕過(guò)程中應(yīng)避免電離輻射及不必要的藥物攝入。

二級(jí)預(yù)防：對(duì)人群進(jìn)行篩查，中老年人應(yīng)定期體檢，以期發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀的白血病患者。對(duì)可疑病例給予必要的進(jìn)一步檢查，如血常規(guī)、白細(xì)胞分類、B超、淋巴結(jié)穿刺涂片等。做到早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療。

三級(jí)預(yù)防：對(duì)已確診為慢性淋巴細(xì)胞白血病的患者根據(jù)臨床分期、機(jī)體狀況、有無(wú)并發(fā)癥等給予適當(dāng)?shù)南鄳?yīng)治療?？刂撇∏?，提高病人生活質(zhì)量并延長(zhǎng)生存期。

老年人慢性淋巴細(xì)胞白血病治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

1.治療時(shí)機(jī)的選擇 凡有下列情況者應(yīng)接受化療：①體重下降，無(wú)明顯感染的發(fā)熱、盜汗、虛弱等消耗性癥狀。②進(jìn)行性貧血或血小板減少。③淋巴結(jié)或脾臟進(jìn)行性腫大，或伴脾功能亢進(jìn)癥。④血淋巴細(xì)胞倍增時(shí)間縮短(血淋巴細(xì)胞數(shù)較初診時(shí)增加1倍時(shí)間<12個(gè)月)。⑤低γ球蛋白血癥加重或感染率增加，血液黏稠度增加。

2.藥物治療及方案 烷化劑是目前的一線治療。苯丁酸氮芥或環(huán)磷酰胺為常用藥物，或可加用潑尼松(強(qiáng)的松)。苯丁酸氮芥(瘤可寧)劑量為0.1～0.2mg/(kg·d)，持續(xù)3～6周或至血象正常，調(diào)整劑量后維持治療6～12個(gè)月。也可采用大劑量沖擊療法，初始劑量為0.4mg/kg，每周1次，以后以0.1mg/kg量漸增至最大耐受量。也有用0.7mg/kg分4天給，每3～4周1次。似乎大劑量的毒副作用并不加重，亦不能明顯提高療效。有的學(xué)者認(rèn)為苯丁酸氮芥(瘤可寧)6mg/d加潑尼松(強(qiáng)的松)30mg/d連續(xù)6周，2年存活率長(zhǎng)于單用苯丁酸氮芥(瘤可寧)，中位生存期相差不明顯。單用環(huán)磷酰胺日劑量1～2mg/kg亦為有效，惟長(zhǎng)期應(yīng)用易致骨髓抑制。有的學(xué)者主張用聯(lián)合化療。常用方案是第1～5天口服環(huán)磷酰胺300mg/(m2·d)及潑尼松(強(qiáng)的松)40mg/(m2·d)，長(zhǎng)春新堿1mg/m2靜注于第1天，或加柔紅霉素25mg/m2靜注。或采用治療淋巴瘤的常規(guī)CHOP方案，但其有效率與存活率并不優(yōu)于苯丁酸氮芥(瘤可寧)。

3.新型抗CLL的藥物 近年來(lái)有3種新藥物對(duì)CLL顯示了較滿意的療效。其一是阿糖腺苷的衍生物——氟化阿糖胞苷一磷酸(氟達(dá)拉濱)，日用量為25～30mg/m2靜注連續(xù)5天，1次/4周，有效率為57%～85%，對(duì)初治者效果好，對(duì)T-CLL。療效較差。加用潑尼松(強(qiáng)的松)并不能明顯提高療效。副作用有胃腸道反應(yīng)、感染、骨髓抑制、周圍神經(jīng)炎、肌無(wú)力、聽(tīng)力減退等。2-氯化脫氧腺苷(Cladribine;2-CDA)用量為0.1mg/(kg·d)靜脈滴注，連續(xù)用藥7天，每月1次，約對(duì)53%病人有效。噴司他丁 (Deoxycoformycin;DCF)是一種腺苷脫氨酶抑制劑，用量為10mg/(m2·d)，連續(xù)5天，或4mg/m2，1次/隔周。對(duì)T-CLL及其他T細(xì)胞性淋巴細(xì)胞瘤療效較好。副作用有惡心、嘔吐、皮膚潮紅、角膜炎等，大劑量易發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)。

4.放射治療 僅用于淋巴結(jié)腫大發(fā)生壓迫癥狀或化療后淋巴結(jié)、脾、扁桃體縮小不滿意者。

5.并發(fā)癥治療 對(duì)有明顯自身免疫性溶血性貧血或血小板減少者可先用皮質(zhì)激素治療，大劑量用法為潑尼松(強(qiáng)的松)60～100mg/m2，每月用5～7天。若有持續(xù)性溶血者可用低劑量維持，5～15mg/d或2次/周。潑尼松(強(qiáng)的松)無(wú)效者可考慮脾切除。

感染頻率與嚴(yán)重程度往往與血γ球蛋白水平呈負(fù)相關(guān)。大劑量免疫球蛋白(400mg/kg，1次/3周)靜脈輸注，持續(xù)1年，約可使半數(shù)病人減少感染發(fā)生率。

6.生物治療 生物治療是近年來(lái)的新手段。干擾素α對(duì)低危初治者有效率約50%，用量為300萬(wàn)U/m2，3次/周，其他如抗CD5單抗，抗獨(dú)特型免疫球蛋白等均在試驗(yàn)階段。

7.骨髓移植 曾有報(bào)道對(duì)17例B-CLL行異基因骨髓移植，15例獲完全緩解，其中9例無(wú)病生存26個(gè)月。由于CLL多發(fā)生于老年，適用BMT者不多。對(duì)伴發(fā)脾功能亢進(jìn)者可用局部放療，無(wú)效者可考慮脾切除術(shù)。

8.擇優(yōu)方案 早期應(yīng)用烷化劑治療并不能延長(zhǎng)生存期，因此大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為對(duì)Rai 0期或Binet A期病程進(jìn)展緩慢者，可暫不用化療藥物，但需定期隨訪。對(duì)需要接受化療的患者采用：苯丁酸氮芥(瘤可寧)+糖皮質(zhì)激素，同時(shí)配合干擾素治療更佳。有條件者可酌情選擇異基因骨髓移植。

9.療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

(1)完全緩解(CR)：無(wú)癥狀，無(wú)腫大淋巴結(jié)，肝、脾腫大消失，血象正常，血淋巴細(xì)胞絕對(duì)值<0.4×109/L，骨髓中淋巴細(xì)胞<30%。

(2)部分緩解(PR)：淋巴結(jié)及肝、脾縮小>50%，血象恢復(fù)>50%，但未達(dá)到CR標(biāo)準(zhǔn)，臨床分級(jí)進(jìn)步。無(wú)效：療效低于PR。

(二)預(yù)后

不少病人多年持續(xù)無(wú)癥狀。總體中位生存期4～6年，存活長(zhǎng)達(dá)10～35年的亦有報(bào)道。死因中約有54%與本病有關(guān)，其中感染占半數(shù)，1/3病人死于心血管病。CLL易繼發(fā)其他實(shí)體瘤，如皮膚瘤、黑色素瘤、腸癌、肺癌等，原因不明。影響預(yù)后的重要因素包括疾病的分期、病情的穩(wěn)定性、淋巴細(xì)胞倍增時(shí)間、骨髓浸潤(rùn)程度、染色體核型性質(zhì)等?？傊缙?、腫瘤負(fù)荷小、病情進(jìn)展緩慢者預(yù)后較好;血淋巴細(xì)胞倍增時(shí)間>12個(gè)月者優(yōu)于<12個(gè)月者;12號(hào)染色體三體及復(fù)雜核型異常者預(yù)后差于正常核型或13q者。血清尿酸、堿性磷酸酶或乳酸脫氫酶增高反映腫瘤負(fù)荷量大，這些非特異生化指標(biāo)異常與骨髓浸潤(rùn)嚴(yán)重均為不良預(yù)后因素。