慢性肉芽腫病(CGD)是以皮膚、肺及淋巴結廣泛肉芽腫性損害為特點的遺傳性粒細胞殺菌功能缺陷病。多數(shù)病人為男性。X-連鎖隱性遺傳;少數(shù)為常染色體隱性遺傳。兩性均可發(fā)病。主要缺陷是宿主吞噬細胞系統(tǒng)產(chǎn)生的過氧化氫不足，不能殺滅過氧化氫酶陽性菌，致感染廣泛播散。肉芽腫是對比化膿性感染的一種反應，常有色素性類脂組織細胞浸潤和包繞。臨床表現(xiàn)以反復發(fā)生嚴重感染以及在反復感染的部位形成色素沉著性肉芽腫為特征。

慢性肉芽腫病是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

當細菌等異物進入機體時最初的防御機制是非特異性免疫。在正常情況下吞噬細胞受到生理刺激(即吞噬作用)后,細胞內的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸( nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)氧化酶復合物可將電子從NADPH轉移至分子氧,從而快速地產(chǎn)生超氧陰離子而發(fā)生“呼吸爆發(fā)”。可是,由于CGD患兒存在著NADPH氧化酶的某些成分缺失或減少,不能有效地產(chǎn)生具有殺菌活性的超氧陰離子及其代謝產(chǎn)物,如過氧化氫、氫氧根離子和次氯酸等,從而吞噬細胞無法產(chǎn)生“呼吸爆發(fā)”。

1.CYBB基因 CYBB基因編碼細胞色素b558的gp91phox亞基的基因，位于X染色體的短臂(Xp21.1)，包含13個外顯子，p91phox的細胞外區(qū)能與血紅素結合并與p22phox相互作用，細胞內親水區(qū)包含了NAPDH結合位點。IFN-γ促進CYBB基因轉錄。表達于髓系統(tǒng)，在系膜細胞和B細胞也有低表達。CYBB基因突變引起65%的CGD，除基因轉換外，其他突變包括缺失(從單個核苷酸到500個核苷酸)、插入(常為小片段插入)、單個核苷酸替換，包括拼接部位突變導致mRNA轉錄終止、錯義突變所致單個氨基酸替換、無義突變(CpG→TG)引起CGA→TGA，導致轉錄過早終止。CYBB基因突變通常為雜合子。

2.CYBA基因 CYBA基因編碼p22phox分子定位于16q24，包含6個外顯子，其螺旋性厭水區(qū)可能定位于跨膜區(qū)，其中脯氨酸豐富區(qū)與p22phox分子結合。CYBA基因mRNA表達于所有的細胞，但p22phox蛋白質僅表達于髓系統(tǒng)。CYBA基因突變引起細胞色素b558的p22phox亞基無活性，包括缺失、插入、拼接部位突變和錯義突變，占CGD的5%。CYBA基因突變性CGD病兒均為突變的同型合子。

3.NCF1基因 NCF1基因編碼p47phox分子，定位于7q11.23包含11個外顯子，9個絲氨酸磷酸化位點，一個SH3功能區(qū)和脯氨酸豐富區(qū)。IFN-γ能促進NCF1基因轉錄。表達于髓系統(tǒng)和B細胞。25%的CGD為NCF1基因突變，使p47phox缺失。主要為CT二核苷酸缺失，熱點在73～74位和75～76位。也有502位點G缺失的病例。20例CGD患兒p22phoxmRNA水平正常，但不能檢測到p22phox蛋白。

4.NCF2基因 NCF2基因編碼p67phox分子定位于1q25，長度為40kb，包含16個外顯子，一個SH3功能區(qū)。表達于髓系統(tǒng)和其他造血細胞。5%的CGD為NCF2基因突變，導致p67phox的缺陷。突變包括缺失(從3個核苷酸到10個核苷酸)，錯義突變(233位G→A和1183位C→T替換)，無義突變(304位C→T替換)，拼接部位突變(內含子3，4，9gt→at/ac)和插入(397位A或399位G之后插入AG)。

(二)發(fā)病機制

正常粒細胞對細菌吞噬，脫顆粒產(chǎn)生過氧化氫，并在吞噬細菌后釋放新生態(tài)氧，使碘、氯化合物氧化為游離的碘和氯，形成完整的過氧化氫-過氧化物酶-碘離子殺菌系統(tǒng)。本病由于缺乏NAPDH氧化酶，不能產(chǎn)生過氧化氫，以至于對不能產(chǎn)生過氧化氫的細菌如金黃色葡萄球菌、白色念珠菌、克雷伯桿菌、E組大腸桿菌、黏質沙雷菌等的殺菌功能，但對能產(chǎn)生過氧化氫的鏈球菌、肺炎球菌仍有殺滅作用?？傊?，是有粒細胞內過氧化物殺菌力缺乏而造成的疾病。

NAPDH氧化酶由4個亞基組成，兩個亞基系細胞膜上的細胞色素b558，分別為91kD和22kD的蛋白質，稱之為gp91phox和p22phox。另外兩個亞基為細胞漿蛋白，分子量為47kD和67kD，稱為p47phox和p67phox。

NADPH的細胞色素b558亞單位gp91phox和p22phox由gp91phox的20個氨基酸殘基將二者隔離，使得NADPH氧化酶不能與其底物NADPH接觸。當細胞活化時，胞漿內NADPH氧化酶成分p47phox/P67轉移到細胞色素b558亞單位gp91phox和p22phox上，改變了gp91phox的構象，移除了20個氨基酸殘基，使NADPH能夠與gp91phox結合，并釋放電子，發(fā)生氧化作用。

CYBB，CYBA，NCF2和NCF1基因突變，分別使NAPDH氧化酶的gp91phox、p22phox、p67phox和p47phox亞基缺陷。這4個組成部分任何一個缺陷都可造成NADPH。氧化酶活性缺陷，不能產(chǎn)生超氧化物和其他反應性氧離子。嚴重損害了殺傷被吞噬細胞所吞噬的微生物的能力，出現(xiàn)CGD的臨床表現(xiàn)。

女性雜合子攜帶者可產(chǎn)生中等量的細胞色素b558以及超氧化物，四唑氮藍(NBT)試驗50%陽性。p47phox突變的臨床表現(xiàn)較gp91phox和p22phox/p67phox突變?yōu)檩p，發(fā)病的年齡也較晚。病兒的NAPDH氧化酶活性介于正常的5%～25%之間，少數(shù)僅為正常的2%～5%，中性粒細胞只產(chǎn)生微量的超氧化物及NBT試驗弱陽性。

慢性肉芽腫病有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

臨床表現(xiàn)

一般于幼年發(fā)病。特點是皮膚、肺和淋巴結反復發(fā)生感染。致病菌往往為過氧化氫酶產(chǎn)生菌，如金黃色葡萄球菌、沙雷氏菌、大腸埃希氏菌和假單胞菌，而引起化膿性淋巴腺炎、鼻炎、結膜炎、肺為和慢性皮炎，肝膿腫及骨髓炎也較常見。胃壁局限性肉芽腫可致胃竇狹窄。此外，尚可引起視網(wǎng)膜損害、慢性腹瀉、肛周膿腫和腦膿腫等?？捎衅つw肉芽腫，濕疹性皮炎，肝、脾大。在各受累器官中，可見到含有色素脂類的組織細胞形成的肉芽腫。病兒一般發(fā)育延遲。

診斷

根據(jù)嬰幼兒反復發(fā)生皮膚，臟器化膿性感染，伴肝脾腫大者。粒細胞增多，NBT功能降低，即可確診。

髓細胞cDNA或基因組DNA進行分子遺傳學分析可協(xié)助診斷及分型，并可確定突變部位?？蓮奶航q毛膜或羊水細胞提取DNA做產(chǎn)前診斷。如缺乏上述手段可用.四唑氮藍試驗和取胎盤血分析。

慢性肉芽腫病應該做哪些檢查？

1.四唑氮藍試驗(NBT)、化學發(fā)光試驗和氧化酶活性測定 NBT可用作CGD的篩查，也可用作篩查女性X-連鎖CGD攜帶者?；瘜W發(fā)光試驗是一種敏感但對超氧離子的產(chǎn)生不具特異性的指示劑。CGD患者的中性粒細胞不能產(chǎn)生化學發(fā)光物，而X-連鎖女性攜帶者僅產(chǎn)生中等量的化學發(fā)光物。此外，采用流式細胞儀通過超氧離子的產(chǎn)生以測定氧化酶的活性。

2.中性粒細胞殺菌功能試驗 測定中性粒細胞對過氧化氫酶陽性細菌如金黃色葡萄球菌或大腸埃希桿菌的殺菌能力，可作為診斷CGD的初篩試驗。

3.CGD類型的鑒別 基因分析發(fā)現(xiàn)突變或缺失可確診CGD，并能了解CGD的不同類型。

4.產(chǎn)前診斷 目前利用分子雜交、PCR和限制性片斷多態(tài)性分析(RFLP)等分子生物學的方法分析胎兒DNA，可做CGD的產(chǎn)前診斷。

5其他 白細胞計數(shù)因感染而可能增高;但可能由于尼可酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)氧化酶活性缺乏，而不能產(chǎn)生過氧化氫、超氧化物和其他活性氧;其他粒細胞蛋白(如細胞色素b245)可能也缺乏。另常有貧血，骨髓涂片可見深藍色組織細胞。

根據(jù)臨床表現(xiàn)、癥狀、體征、選擇做心電圖、B超、X線、生化等檢查。

慢性肉芽腫病容易與哪些疾病混淆？

主要與反復感染者伴肝脾腫大者相鑒別。應做四唑氮藍實驗篩查白細胞功能。同時應與下述疾病鑒別：

1.G-6-PD缺乏癥 患者白細胞G-6-PD活性也降低，一般為正常的80%左右。這種病人容易發(fā)生溶血性貧血及反復感染。由于酶的缺乏，白細胞中測不到單磷酸己糖旁路的代謝活動。它不能為亞甲藍糾正，以此和CGD區(qū)別。

2.白細胞谷胱甘肽過氧化酶缺乏癥病情較CGD輕，家族中無雜合子患者。

3.家族脂色素組織細胞增生癥 起病晚,僅女性發(fā)病。其粒細胞缺陷與CGD相似。

4.闌尾周圍的慢性肉芽腫應注意與升結腸癌相鑒別：位于腹膜后的闌尾,由于長期的闌尾慢性炎癥，闌尾滲出，腹膜后組織包裹，反復的滲出包裹而逐漸增大，吸收的過程中形成了闌尾周圍慢性肉芽腫。從外觀上、質地上,肉眼很難與惡性腫瘤相區(qū)別。但回顧發(fā)熱、右下腹疼痛及腹瀉等病史，均符合闌尾周圍慢性肉芽腫之臨床表現(xiàn)。

慢性肉芽腫病可以并發(fā)哪些疾??？

本病長見的并發(fā)癥：

1.反復發(fā)生感染 如肺炎，膿胸，肺膿腫，腸炎和結腸炎，可至肛瘺。常見于肝臟、脾臟、肺及骨骼發(fā)生膿腫，發(fā)生腦的曲霉膿腫。食管，小腸和輸尿管可發(fā)生阻塞。

2.鼻炎;

3.胃竇狹窄;

3.慢性腹瀉;

4.病兒發(fā)育延遲。常致身材矮小，并發(fā)紅斑狼瘡，幼年型類風濕性關節(jié)炎等。

慢性肉芽腫病應該如何預防？

1.避免近親結婚，有家族史的孕婦，可早期給予干預。建議做產(chǎn)前檢查。

2.加強護理和營養(yǎng) 以提高患者的抵抗力和免疫力。

3.預防感染 應注意隔離，盡量減少與病原體的接觸。

慢性肉芽腫病治療前的注意事項

(一)治療

重點在預防和治療感染。一旦發(fā)生感染，應即用廣譜抗生素，以雙氯西林(雙氯青霉素)、頭孢三代和利福平更有效。近來發(fā)現(xiàn)磺胺異?唑能促進患兒吞噬細胞的殺菌能力白細胞介素-α也可增強中性粒細胞殺菌力。此外輸注白細胞及骨髓移植對此病有益。粒系集落刺激因子(G-Csf)可減少感染或縮短病程，終歸不能長久應用。腎上腺皮質激素不宜使用，它可加重粒細胞功能缺陷。感染通常需要大量抗生素間歇或持續(xù)治療，磺胺異惡唑也有效。應用過氧化氫生成劑如美藍和苯二酮，療效不大。膿腫需手術引流。過去認為CGD預后較差，但有些病人健康良好，并存活至青壯年。嚴重病例可予骨髓移植。

(二)預后

病程一般5～7年，女性預后好。近30年來，CGD患者的生活質量得到很大提高，但嚴重的細菌感染和真菌感染依舊是CGD患者的主要問題。