銅缺乏癥綜合征又稱卷發(fā)綜合征(kinky hair syndrome)即毛發(fā)灰質(zhì)營養(yǎng)不良(trichopolio dystrophy)，又稱缺銅卷發(fā)綜合征、鋼絲樣頭發(fā)綜合征、Menkes綜合征、Menkes捻轉(zhuǎn)毛綜合征(Menkes kinky hair syndrome)、Menkes鋼毛綜合征(Menkes steely hair syndrome)等。本病征是由于各種原因?qū)е裸~的缺乏而至的營養(yǎng)缺乏性病征。

小兒銅缺乏癥綜合征是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

銅為人體不可缺少的微量元素之一，人體含銅過多或過少均可導(dǎo)致體內(nèi)器官的生化紊亂、生理功能障礙及多種病理變化。體內(nèi)銅的缺乏是本病征的主要原因：

1.攝入不足 主要見于以牛奶為主喂養(yǎng)兒，牛奶含銅極少(平均濃度135μg/L)，長期服牛奶，且有營養(yǎng)不良、或久瀉、或腸外營養(yǎng)缺乏銅等。長期服牛奶的營養(yǎng)不良患兒，在恢復(fù)期，或偏食等，易發(fā)生銅的缺乏。經(jīng)腸道外供給營養(yǎng)時(shí)，采用無銅溶液可至銅缺乏癥。

2.儲存不足 早產(chǎn)、低體重兒從母體獲銅不足，至體內(nèi)銅儲存少。因此，以牛奶喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒易發(fā)生銅的缺乏。

3.吸收障礙

(1)影響銅的吸收：鋅可影響銅的吸收，有報(bào)道小兒或成人每天服用150～200mg鋅，可至銅的缺乏。有報(bào)道接受Scholl液治療腎小管酸中毒后可發(fā)生銅缺乏，因?yàn)閴A治療可改變胃與小腸近端內(nèi)容物的pH值和減少銅的吸收。

(2)先天性腸吸收銅障礙：本病征與先天性遺傳缺陷有關(guān)，為X性聯(lián)隱性遺傳，屬先天性銅酶活性降低，至腸吸收銅障礙。

4.排泄增加 長期使用增加尿銅排泄的險(xiǎn)合物制劑，可導(dǎo)致體內(nèi)銅缺乏。

(二)發(fā)病機(jī)制

銅參與多種重要酶的合成，各種原因?qū)е裸~的缺乏，直接影響細(xì)胞氧化還原、組織呼吸和生化代謝、電子傳遞、鐵的吸收運(yùn)輸和利用、紅細(xì)胞成熟釋放、膠原及彈性蛋白的合成、細(xì)胞色素黑色素、內(nèi)分泌素及神經(jīng)介質(zhì)的形成等，致大腦皮質(zhì)、心血管、骨骼及膠原組織的結(jié)構(gòu)和功能異常。

先天性遺傳缺陷至腸吸收銅障礙而發(fā)生銅缺乏癥，有以下四種學(xué)說：銅離子穿過小腸黏膜上皮細(xì)胞漿膜面的過程產(chǎn)生缺陷，使銅難以進(jìn)入血液循環(huán)，減少或阻止銅的吸收;推測腸黏膜內(nèi)結(jié)合銅的蛋白質(zhì)發(fā)生突變，阻礙銅離子從黏膜內(nèi)釋放干擾銅的轉(zhuǎn)運(yùn);a鏈隱性變異而致病;鎘代謝紊亂引起金屬結(jié)合蛋白巰基組氨酸三甲基內(nèi)鹽的性能改變，把銅運(yùn)給了成纖維細(xì)胞，其他需銅組織和細(xì)胞缺銅而致病。

銅缺乏的一些體征是與已知的含銅蛋白酶代謝功能有關(guān)。如蒼白由貧血與酪氨酶活性減低所致;靜脈擴(kuò)張解氧化酶活性減少而致結(jié)締組織與彈性硬蛋白減少的緣故。有關(guān)銅缺乏狀態(tài)下貧血的病理生理，據(jù)研究，血紅素與球蛋白的合成過程正常，按時(shí)間順序，低銅血癥先于貧血前發(fā)生，而貧血于早期是血鐵過少，后期變?yōu)檠F過多，因?yàn)橥ㄟ^骨髓被運(yùn)鐵蛋白結(jié)合的鐵吸收減少。腸黏膜、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)、肝細(xì)胞內(nèi)鐵貯存增加。這種貯存鐵利用缺乏是繼發(fā)于銅藍(lán)蛋白的缺乏。正常情況下幼紅細(xì)胞成熟過程因銅缺乏而受損害，而以網(wǎng)狀細(xì)胞反應(yīng)低為特征。對細(xì)胞內(nèi)鐵的聚積尚無確切的解釋，為了線粒體內(nèi)正常血紅素合成，這種鐵可能是以亞鐵形式被隔離，而且不能被氧化或輸送到細(xì)胞內(nèi)。少數(shù)銅缺乏者血漿及尿里的紅細(xì)胞生成素水平低，但可隨銅的補(bǔ)充而增加。白細(xì)胞減少與中性粒細(xì)胞減少的發(fā)病機(jī)制仍不清楚。骨髓檢查可見到粒細(xì)胞的干細(xì)胞，但中性粒細(xì)胞的生成受損。

銅缺乏的骨骼改變部分與膠原合成缺陷有關(guān)。此與壞血病較類似，因兩者均導(dǎo)致異常膠原。銅缺乏時(shí)交聯(lián)鍵很少，而抗壞血酸缺乏時(shí)肽基賴氨酸及蛋白質(zhì)的羥化作用不全。

小兒銅缺乏癥綜合征有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少和對鐵治療無效的低色素性貧血。其次為皮膚及毛發(fā)色素減少、蒼白、類似皮脂溢出性皮炎樣皮疹，皮膚呈特有的蒼白干厚。特征性的毛發(fā)異常，頭發(fā)卷曲，色淡質(zhì)脆，易斷，顯微鏡下可見毛發(fā)膨大與狹窄部交替出現(xiàn)，稱為念珠毛(monilethrix)。淺表靜脈擴(kuò)張、厭食、腹瀉、肝脾腫大及生長發(fā)育停滯。小嬰兒可有呼吸暫停，中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性表現(xiàn)，精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲鈍，生后1～2個(gè)月即出現(xiàn)進(jìn)行性智力減退、癲癇樣發(fā)作、還可表現(xiàn)視力減退、失明、反復(fù)感染及頑固性貧血等。多數(shù)患兒體溫偏低，甚至有35℃以下者。先天性腸吸收銅障礙僅男孩發(fā)病，主要表現(xiàn)為生長發(fā)育不良、毛發(fā)卷曲、驚厥發(fā)作及低體溫等。極低出生體重兒易有銅缺乏，臨床表現(xiàn)除有貧血、中性粒細(xì)胞減少外，還有骨骼改變，自發(fā)性骨折與骨膜反應(yīng)等。

典型病例診斷不困難。凡遇有白細(xì)胞減少與中性粒細(xì)胞減少，且伴有難以解釋的貧血而骨骼的放射學(xué)改變提示礦物質(zhì)供給障礙的病例，應(yīng)考慮銅缺乏。若血清銅與銅藍(lán)蛋白水平低，而補(bǔ)充銅后迅速出現(xiàn)網(wǎng)狀細(xì)胞反應(yīng)，則可初步診斷。若需進(jìn)一步確診，應(yīng)進(jìn)行肝穿刺活檢，測定肝銅含量。

由于銅的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定及銅營養(yǎng)的生化指標(biāo)受多種因素影響，故評價(jià)生化檢查或診斷時(shí)需多加注意。例如，血漿銅與銅藍(lán)蛋白水平受年齡及生理狀態(tài)的影響較大，新生兒血漿或臍血里銅藍(lán)蛋白濃度很低，足月兒于生后4～6個(gè)月時(shí)逐漸增高至成人水平，直至6歲前仍升高，此后則降至成人水平。

未成熟兒于生后12周內(nèi)，其血漿銅呈持續(xù)低水平，而其臍血銅水平隨著胎齡增加而增高。

激素對銅的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定有較大的影響。據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)觀察，垂體切除后會引起肝銅濃度升高，如補(bǔ)充生長激素，肝銅濃度則恢復(fù)正常。因此，推測生長激素的作用可能是通過增加正常排泄途徑所必需的蛋白合成而進(jìn)行調(diào)節(jié)。腎上腺切除后膽汁產(chǎn)生減少，同時(shí)伴隨膽汁內(nèi)銅濃度下降，而給予可的松后膽汁內(nèi)銅濃度又恢復(fù)正常。腎上腺功能不全患者的血漿銅水平升高，這是由于肝細(xì)胞通過增加銅藍(lán)蛋白合成及分泌銅到血管間隙，以維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。甲狀腺激素對銅的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定有何作用，尚不清楚。在人類，甲狀腺功能亢進(jìn)患者血漿銅升高，而甲狀腺機(jī)能減退患者血漿銅水平降低。雌激素可誘導(dǎo)銅藍(lán)蛋白的再合成?？诜茉兴幓蛉焉锟墒寡獫{銅及銅藍(lán)蛋白水平降低，這是繼發(fā)于雌激素濃度下降的結(jié)果。

總之，在本癥診斷過程中，應(yīng)注意鑒別診斷，力求明確病因診斷。

有關(guān)低銅血癥病因及其相應(yīng)的病理情況見表1。

嬰幼兒有上述癥狀及體征，尤其是毛發(fā)的特征性改變，可以作出診斷。血清銅及血漿銅藍(lán)蛋白含量降低，含銅酶活性降低，血清銅的吸收減少，腦電圖異常等有診斷價(jià)值。皮膚成纖維細(xì)胞內(nèi)銅濃度顯著升高，對先天性銅代謝利用缺陷性疾病的診斷頗有助益，而且能用于出生前診斷。羊水細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)具有攝取64Cu的能力，故羊水培養(yǎng)亦可用于診斷。

小兒銅缺乏癥綜合征應(yīng)該做哪些檢查？

1.血清銅檢查 直接反應(yīng)銅的正常值，新生兒為(0.6±0.3)μmol/L[(4±2)μg/dl]，成人為(0.4±0.6)μmol/L[(2.5±3.7)μg/dl]。間接反應(yīng)銅的正常值，新生兒為(3.9±0.3)μmol/L[(25±2)μg/dl]，成人為15.2～16.2μmol/L(97～103μg/dl)。其臨床意義與血漿銅藍(lán)蛋白氧化酶活性一致。總血清銅的正常值，新生兒為6.3～8.6μmol/L(40～55μg/dl)，生后逐漸增多，1個(gè)月時(shí)(13±2.2)μmol/L[(83±14)μg/dl]，2個(gè)月顯著減少，平均(10±0.8)μmol/L[(64±5)μg/dl]，3個(gè)月后又開始增多，6個(gè)月后接近成人水平，成人平均值為17.1～20.4μmol/L(109～130μg/dl)。健康兒童血清銅的正常值為18～26.5μmol/L(115～169μg/dl)，銅缺乏癥患兒血清銅減低、血清銅藍(lán)蛋白水平降低。

2.鐵動(dòng)力研究 鐵吸收減少以及放射性鐵結(jié)合到紅細(xì)胞內(nèi)。

3.肝穿刺活檢 正常成人肝銅濃度測定為16～31μg/g，銅缺乏癥患兒肝銅含量下降。

1.X線檢查 其表現(xiàn)為長骨干骺端增厚、且伴骨折;臨時(shí)鈣化帶內(nèi)可見成熟軟骨與松質(zhì)骨的碎片;骨皮質(zhì)疏松，并被骨周圍的新月形成的活動(dòng)帶所包繞，伴有快速骨樣鈣化與軟骨修復(fù)，骨膜增厚，并由水腫、細(xì)胞及增厚的結(jié)締組織所包圍。肋骨前部突出或凹陷，自發(fā)性肋骨骨折與骨膜反應(yīng)、長骨干骺端部位呈杯口狀與外傾，且伴有骨刺形成與干骺端下骨折。

2.腦血管造影 可見腦動(dòng)脈迂曲、血管腔不規(guī)則或閉塞。

3.骨髓檢查 顯示紅細(xì)胞系統(tǒng)受累及巨幼紅細(xì)胞改變，且有空泡形成。電子顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)，骨髓各成熟階段的紅細(xì)胞占優(yōu)勢，幼紅細(xì)胞具有少量的異染色質(zhì)與緊密的核仁，胞漿內(nèi)有許多大小不等的空泡，偶于空泡內(nèi)有大量的鐵蛋白;一些線拉體出現(xiàn)鐵的沉積，這被認(rèn)為是含鐵血黃素。粒細(xì)胞系顯示成熟細(xì)胞減少，但中幼粒與晚幼粒細(xì)胞豐富。在巨核細(xì)胞與漿細(xì)胞內(nèi)也有鐵的沉積。

4.腦電圖 腦電圖可出現(xiàn)異常。

5.其他 皮膚成纖維細(xì)胞內(nèi)銅濃度顯著升高，對先天性銅代謝利用缺陷性疾病的診斷頗有助益，而且能用于出生前診斷。羊水細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)具有攝取64Cu的能力，故羊水培養(yǎng)亦可用于先天性銅代謝缺陷性疾病的診斷。

小兒銅缺乏癥綜合征容易與哪些疾病混淆？

1.壞血病 銅缺乏的骨骼改變部分與膠原合成缺陷有關(guān)，此與壞血病較類似，因兩者均導(dǎo)致異常膠原，出現(xiàn)骨的病變。

2.苯丙酮酸尿癥 本病征應(yīng)與苯丙酮酸尿癥鑒別。

小兒銅缺乏癥綜合征可以并發(fā)哪些疾病？

1.貧血 低色素性貧血。

2.神經(jīng)系統(tǒng) 智力減退、癲癇樣發(fā)作、視力減退、失明。

3.反復(fù)感染 因白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少等至抵抗力下降，易反復(fù)發(fā)生感染。

4.自發(fā)性骨折 膠原合成缺陷導(dǎo)致異常膠原而發(fā)生自發(fā)性骨折與骨膜反應(yīng)。

小兒銅缺乏癥綜合征應(yīng)該如何預(yù)防？

1.合理喂養(yǎng) 提倡母乳喂養(yǎng)。

2.防治缺銅 單純牛乳喂養(yǎng)，每天給予硫酸銅2.5mg，對未成熟兒與胃腸道丟失者應(yīng)每天給予銅30～50μg/kg。對施用腸道外營養(yǎng)的患兒，每天由靜脈輸液中加入銅20～30μg/kg(相當(dāng)于硫酸銅0.1～0.15mg/kg)，可防治缺銅。

3.防治腸道疾病 對長期腹瀉、腸吸收不良患兒，著重病因治療，同時(shí)補(bǔ)充銅劑。

4.產(chǎn)前診斷 對先天性銅代謝利用缺陷性疾病的產(chǎn)前診斷，可作皮膚成纖維細(xì)胞內(nèi)銅濃度測定和羊水細(xì)胞培養(yǎng)。

小兒銅缺乏癥綜合征治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

1.補(bǔ)銅 一旦銅缺乏的診斷確定后，銅鹽制劑是惟一有效的藥物，口服1%硫酸銅溶液2～3mg/d(含銅400～600μg)，即可使臨床癥狀與血象很快改善。

先天性銅利用障礙嬰幼兒，口服吸收很少，多采取皮下滴注法進(jìn)行治療，一般用硫酸銅1～2mg溶于50～100ml生理鹽水內(nèi)，2h滴完，每3～4天1次。

應(yīng)用銅劑治療時(shí)應(yīng)注意定期監(jiān)測血漿銅水平，血清銅不能超過78.5μmol/L(500μg/dl)，以防銅中毒，銅鹽對組織有刺激性，故應(yīng)注意經(jīng)常調(diào)換注射部位。

2.治療原發(fā)病 對原發(fā)病治療很重要，對以牛奶或奶制品喂養(yǎng)的患兒，最好改為母乳喂養(yǎng)，每天給予硫酸銅2.5mg;對長期腹瀉、腸吸收不良患兒，于補(bǔ)充銅的同時(shí)，著重病因治療。

3.促進(jìn)銅吸收與利用 此外，補(bǔ)充銅時(shí)還需注意排除干擾銅吸收和利用的因素(如鉬、鎘、汞與植酸等)，并充分利用能促進(jìn)銅吸收與利用的因素(如錳等)，以提高療效。

(二)預(yù)后

一般病例經(jīng)小量銅鹽治療癥狀很快能改善，但銅利用障礙的遺傳性疾病患兒預(yù)后不好，不能改變該病的神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行性變性過程，常于嬰兒期即死亡(平均成活僅19個(gè)月)，少數(shù)存活時(shí)間較長。