糖原貯積病(glycogen storage disease,GSD)是一類先天性酶缺陷所造成的糖原代謝障礙疾病。這類疾病的共同生化特征是糖原儲(chǔ)存異常，多數(shù)病種是糖原在肝臟、肌肉、腎臟等組織中儲(chǔ)積量增加。

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(一)發(fā)病原因

糖原是由葡萄糖構(gòu)成的高分子多糖，主要貯存在肝臟和肌肉中作為備用能量，正常肝和肌組織中分別含有約4%和2%糖原。攝入體內(nèi)的葡萄糖在葡萄糖激酶、葡糖磷酸變位酶和尿苷二磷酸葡糖焦磷酸化酶的催化下形成尿苷二磷酸葡萄糖(UD-PG)。然后由糖原合成酶將UDPG提供的葡萄糖分子以α-1，4-糖苷鍵連接成一個(gè)長(zhǎng)鏈;每隔3～5個(gè)葡萄糖殘基由分支酶將1，4位連接的葡萄糖轉(zhuǎn)移成1，6位，形成分支，如是擴(kuò)展，最終構(gòu)成樹狀結(jié)構(gòu)的大分子。糖原的分子量高達(dá)數(shù)百萬以上，其最外層的葡萄糖直鏈較長(zhǎng)，大多為10～15個(gè)葡萄糖單位。

糖原的分解主要由磷酸化酶催化、從糖原分子中釋出1-磷酸葡萄糖。但磷酸化酶的作用僅限于1，4糖苷鍵，并且當(dāng)分支點(diǎn)前僅存4個(gè)葡萄糖殘基時(shí)就必須由脫支酶(淀粉-1，6-葡糖苷酶，amylo-1，6-glucosidase)將其中的3個(gè)殘基轉(zhuǎn)移至其他直鏈以保證磷酸化酶的作用繼續(xù)進(jìn)行。與此同時(shí)，脫支酶可以解除α-1，6-糖苷鍵連接的一個(gè)葡萄糖分子，這樣反復(fù)進(jìn)行便保證了機(jī)體對(duì)葡萄糖的需求。存在于溶酶體中的α-1，4-葡萄糖苷酶(酸性麥芽糖酶)也能水解不同長(zhǎng)度的葡萄糖直鏈，使之成為麥芽糖等低聚糖分子。上述糖原合成和分解過程中任一酶的缺陷即導(dǎo)致不同臨床表現(xiàn)的各型糖原貯積病(圖1)。

GSD-Ⅰ是由于肝、腎等組織中葡萄糖-6-磷酸酶系統(tǒng)活力缺陷，造成過多的糖原貯積于其中，不僅導(dǎo)致其體積增大，而且功能也遭受損害。

(二)發(fā)病機(jī)制

葡萄糖-6-磷酸酶是所有參與糖代謝途徑的酶中惟一存在于細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)的酶，其編碼基因(G6PT)暫定位于第17號(hào)染色體;葡萄糖-6-磷酸酶系統(tǒng)由以下成分組成：①分子量為36.5kDa的多肽，是酶的活性單位;②分子量為21kDa的具保護(hù)酶活性的“穩(wěn)定蛋白”，SP;③使6-磷酸葡萄糖進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，T1;④使磷酸鹽通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白T2β;⑤使葡萄糖釋出內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，GLUT7。由遺傳導(dǎo)致的上述系統(tǒng)任一組分的缺陷即可使酶系統(tǒng)活力受損、造成糖原貯積?、裥?，依次定名為Ⅰa、ⅠaSP、Ⅰb、Ⅰc和Ⅰd型。糖原貯積?、裥褪怯捎诟巍⒛I等組織中葡萄糖-6-磷酸酶系統(tǒng)活力缺陷所造成，是糖原貯積病中最為多見者，約占總數(shù)的25%，本節(jié)以敘述其中常見的Ⅰa型為主。

在正常人體中，由糖原分解或糖原異生過程所產(chǎn)生的6-磷酸葡萄糖都必須經(jīng)由葡萄糖-6-磷酸酶系統(tǒng)水解以獲得所需的葡萄糖，該酶系統(tǒng)可以提供由肝糖原分解所得的90%葡萄糖，在維持血糖穩(wěn)定方面起主導(dǎo)作用。當(dāng)酶缺乏時(shí)，糖代謝即發(fā)生紊亂：機(jī)體僅能獲得由脫支酶分解糖原1，6糖苷鍵所產(chǎn)生的少量葡萄糖分子(約8%)，所以必然造成嚴(yán)重空腹低血糖。正常人在血糖過低時(shí)，其胰高糖素分泌隨即增高以促進(jìn)肝糖原分解和葡糖異生過程、生成葡萄糖使血糖保持穩(wěn)定。GSDⅠ型患兒則由于葡萄糖-6-磷酸酶系統(tǒng)的缺陷，6-磷酸葡萄糖不能進(jìn)一步水解成葡萄糖。因此由低血糖刺激分泌的胰高糖素不僅不能提高血糖濃度，卻使大量糖原分解所產(chǎn)生的部分6-磷酸葡萄糖進(jìn)入糖酵解途徑。同時(shí)，由于6-磷酸葡萄糖的累積，大部分1-磷酸葡萄糖又重新再合成糖原。而低血糖又不斷使組織蛋白分解，向肝臟輸送葡糖異生原料。這些異常代謝都加速了肝糖原的合成。糖代謝異常同時(shí)還造成了脂肪代謝紊亂：亢進(jìn)的葡糖異生和糖酵解過程不僅使血中丙酮酸和乳酸含量增高導(dǎo)致酸中毒，還生成了大量乙酰輔酶A，為脂肪酸和膽固醇的合成提供了原料，同時(shí)還產(chǎn)生了合成脂肪酸和膽固醇所必需的還原型輔酶Ⅰ(煙酰胺腺嘌呤二核苷酸，NADH)和還原型輔酶Ⅱ(煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，NADPH);此外，低血糖還使胰島素水平降低，促進(jìn)外周脂肪組織分解，使游離脂肪酸水平增高;這些代謝改變最終造成了三酸甘油酯和膽固醇等脂質(zhì)合成旺盛，臨床表現(xiàn)為高脂血癥和肝脂肪變性(圖2)。

GSD-Ⅰ型GSD常伴有高尿酸血癥，這是由于患兒嘌呤合成代謝亢進(jìn)所致：6-磷酸葡萄糖的累積促進(jìn)了戊糖旁路代謝，生成過量的5-磷酸核糖，并進(jìn)而合成磷酸核糖焦磷酸(phosphoribosylpyrophosphate，PRPP)，再在谷氨酰胺磷酸核糖焦磷酸氨基轉(zhuǎn)移酶(glutamine PRPP amidotransferase)作用下轉(zhuǎn)化為1-氨基-5-磷酸核糖苷(5-phosphoriboside-1-amine)，從而促進(jìn)嘌呤代謝并使其終末代謝產(chǎn)物尿酸增加。

本癥病理變化為肝細(xì)胞染色較淺，漿膜明顯，因胞漿內(nèi)充滿糖原而腫脹且含有中等或大的脂肪滴，其細(xì)胞核亦因富含糖原而特別增大。細(xì)胞核內(nèi)糖原累積、肝脂肪變性明顯但無纖維化改變是本型的突出病理變化，有別于其他各型糖原累積病。

小兒糖原貯積病Ⅰ型有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

本型患兒臨床表現(xiàn)輕重不一：重癥在新生兒期即可出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖、酸中毒、呼吸困難和肝臟增大等癥狀;輕癥病例則常在嬰幼兒期因生長(zhǎng)遲緩、腹部膨脹等而就診。由于慢性乳酸酸中毒和長(zhǎng)期胰島素/胰高糖素比例失常，患兒身材明顯矮小，骨齡落后，骨質(zhì)疏松。腹部因肝臟持續(xù)增大而顯著膨隆;肌肉松弛，四肢伸側(cè)皮下常有黃色瘤可見;但身體各部比例和智能等都正常。患兒時(shí)有低血糖發(fā)作和腹瀉發(fā)生。少數(shù)嬰幼兒在重癥低血糖時(shí)尚可伴發(fā)驚厥，但亦有血糖降至0.56mmol/L(10mg/dl)以下而無明顯癥狀者，隨著年齡的增長(zhǎng)，低血糖發(fā)作次數(shù)可以減少。由于血小板功能不良，患兒常有鼻出血等出血傾向。

病史、體征和血生化檢測(cè)可供做出初步臨床診斷。糖代謝功能試驗(yàn)可能有助于診斷，如：糖耐量試驗(yàn)中因患兒胰島素分泌不足，呈現(xiàn)典型糖尿病特征;胰高糖素或腎上腺素試驗(yàn)亦不能使患兒血糖明顯上升，注射胰高糖素后，血乳酸明顯增高;由于患兒不能使半乳糖或果糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖，因此在半乳糖或果糖耐量試驗(yàn)中血葡萄糖水平不見升高。這類功能試驗(yàn)雖有避免肝臟活組織檢查的優(yōu)點(diǎn)，但由于本病患兒對(duì)此類試驗(yàn)反應(yīng)的個(gè)體變異較大，故仍應(yīng)以肝組織的糖原定量和葡萄糖-6-磷酸酶活性測(cè)定作為確診依據(jù)。

小兒糖原貯積?、裥蛻?yīng)該做哪些檢查？

1.空腹血生化檢測(cè) 生化異常包括低血糖、酮癥酸中毒、乳酸血癥及高脂血癥。重癥低血糖常伴有低磷血癥。血清丙酮酸、三酸甘油酯、磷脂、膽固醇和尿酸等均增高。

2.糖耐量試驗(yàn) 呈現(xiàn)典型的糖尿病特征。

3.腎上腺素試驗(yàn) 皮下注射1∶1000腎上腺素0.02ml/kg，注射前和注射后10，20，30，40，50，60min，分別測(cè)血糖，正常者血糖上升40%～60%;糖原累積病患者血糖無明顯上升。

4.胰高血糖素試驗(yàn) 肌注胰高血糖素30μg/kg(最大量1mg)，于注射后0，15，30，45，60，90，120min分別取血測(cè)血糖。正常時(shí)15～45min內(nèi)血糖升高1.5～2.8mmol/L，糖原貯積病葡萄糖-6-磷酸酶缺乏時(shí)在空腹或餐后均無血糖升高。

5.活檢 確診最好肝組織活體檢查，糖原染色見糖原增多，特異性酶活性降低。

6.基因檢測(cè) 可通過外周血白細(xì)胞DNA分析進(jìn)行基因檢測(cè)。

7.其他 血小板膜釋放ADP能力減低，因此其黏附率和聚集功能低下。多數(shù)患兒肝功能正常。

1.X線檢查 可見骨質(zhì)疏松和腎臟腫大。

2.B超和CT掃描 可發(fā)現(xiàn)肝、腎腫大，少數(shù)病程較長(zhǎng)患兒肝臟并發(fā)有單個(gè)或多個(gè)腺瘤。

小兒糖原貯積?、裥腿菀着c哪些疾病混淆？

正常人注射胰高血糖素30min之內(nèi)，血糖至少增高3.9mmol/L;而此種病人血糖增高卻<1.7mmol/L?？崭购瓦M(jìn)食后皆如此，依此可與GSD-Ⅲ相鑒別，后者如在進(jìn)餐后2h給予胰高血糖素，血糖濃度將明顯增高。腎上腺素耐量試驗(yàn)并不優(yōu)于胰高血糖素耐量試驗(yàn)，并可能引起不良副作用。給此型病人進(jìn)食半乳糖或果糖不導(dǎo)致血糖水平增高，此種耐量試驗(yàn)當(dāng)盡量不做，因可導(dǎo)致嚴(yán)重酸中毒。

小兒糖原貯積病Ⅰ型可以并發(fā)哪些疾??？

重癥可出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖、酸中毒、呼吸困難，可伴發(fā)驚厥，常有鼻出血等出血傾向;生長(zhǎng)遲緩、骨齡落后、骨質(zhì)疏松等。

小兒糖原貯積?、裥蛻?yīng)該如何預(yù)防？

可通過胎兒肝活檢測(cè)定葡萄糖-6-磷酸酶活力，通常在孕18～22周進(jìn)行。以做成產(chǎn)前診斷，必要時(shí)終止妊娠。

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(一)治療

如前所述，本病的病理生理基礎(chǔ)是：在空腹低血糖時(shí)，由于胰高糖素的代償機(jī)制促進(jìn)了肝糖原分解，導(dǎo)致患兒體內(nèi)6-磷酸葡萄糖累積和由此生成過量的乳酸、三酸甘油酯和膽固醇等一系列病理生化過程。因此，從理論上講，任何可以保持正常血糖水平的方法即可阻斷這種異常的生化過程并減輕臨床癥狀。以往曾應(yīng)用門-腔靜脈吻合術(shù)使腸道吸收的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)直接進(jìn)入體循環(huán)，但對(duì)于低血糖發(fā)作嚴(yán)重的患兒效果欠佳，同時(shí)因?yàn)槲呛峡谌菀组]塞亦不適應(yīng)于年幼患兒。

自從Folkman等在1972年首次證實(shí)全靜脈營(yíng)養(yǎng)(TPN)療法可以糾正本病的異常生化改變和改善臨床癥狀以來，一種日間多次少量進(jìn)食和夜間應(yīng)用鼻飼管持續(xù)點(diǎn)滴高碳水化合物液的治療方案曾被廣泛使用。通常以維持血糖水平在4～5mmol/L為宜。這種治療方法不僅可以消除臨床癥狀，并且還使患兒獲得正常的生長(zhǎng)發(fā)育。為了避免長(zhǎng)期鼻飼的困難，現(xiàn)已改用每4～6小時(shí)口服生玉米淀粉(2g/kg)的替代方法，亦可獲得良好效果。

(二)預(yù)后

未經(jīng)正確治療的本病患兒因低血糖和酸中毒發(fā)作頻繁常有體格和智能發(fā)育障礙。伴有高尿酸血癥患者常在青年期并發(fā)痛風(fēng)?；颊咴诔扇似诘男难芗膊?、胰腺炎和肝腺瘤(或腺癌)的發(fā)生率高于正常人群;少數(shù)患者可并發(fā)進(jìn)行性腎小球硬化癥。

自從應(yīng)用上述飲食療法以來，已有不少患者在長(zhǎng)期治療后獲得正常生長(zhǎng)發(fā)育，即使在成年后停止治療亦不再發(fā)生低血糖等癥狀，但更長(zhǎng)期的追蹤隨訪仍屬必要。