隱球菌病是由隱球菌屬中的新生隱球菌引起的一種亞急性或慢性深部真菌病?？汕址溉梭w的皮膚、肺部、骨骼等全身各臟器，但以侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見，約占隱球菌感染的80%。預(yù)后嚴重，病死亡率高。近年來由于艾滋病的出現(xiàn)和蔓延，隱球菌感染的發(fā)生呈明顯上升的趨勢。

隱球菌病是由什么原因引起的？

【病因】

新型隱球菌在組織中呈圓形或卵圓形，直徑5～12μm，能保留革蘭染色;菌體為寬厚的莢膜所包裹(圖11-21)，不形成菌絲和孢子，賴出芽生殖。新形隱球菌在室溫或37℃時易在各種培養(yǎng)基上生長，在沙保培養(yǎng)基上數(shù)天內(nèi)即可長出菌落，呈乳白色，日久呈粘液狀。

根據(jù)其莢膜抗原性的不同，新型隱球菌有A、B、C和D四個血清型。國內(nèi)以A型居多，次為B型和D型，未見C型。莢膜抗原能溶解在腦脊液、血清及尿中，可用特異性血清檢測。研究發(fā)現(xiàn)B/C型菌株耐5FC者較A/D型菌株為強。

【發(fā)病機制】

存在于土壤及鴿糞中的隱球菌，可隨塵埃一起被人吸入呼吸道內(nèi)。干燥的隱球菌直徑僅1μm，能進入肺泡。隱球菌在體外無莢膜包裹，進入體內(nèi)后很快形成莢膜，帶莢膜的隱球菌具有致病力。侵入人體的隱球菌并不一定致病，細胞免疫在防止隱球菌感染中起主要作用。

隱球菌侵入肺部后，少數(shù)形成肉芽腫，并出現(xiàn)癥狀。隱球菌可由肺部經(jīng)血而進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。該菌常侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)的原因可能為：①腦脊液中缺乏抗體;②腦脊液中缺乏補體激活系統(tǒng);③腦脊液中的多巴胺有利于隱球菌生長。

隱球菌腦膜炎對顱底軟腦膜病變較顯著。蛛網(wǎng)膜下腔有廣泛的滲出物積聚，內(nèi)含單核細胞、淋巴細胞及隱球菌等。也可形成局限性肉芽腫，后者是機體反應(yīng)較強的表現(xiàn)，由組織細胞、巨細胞、淋巴樣細胞及纖維母細胞組成;隱球菌較少發(fā)現(xiàn)，大多存在于巨細胞及組織細胞內(nèi)。病原菌還可沿血管周圍鞘膜侵入腦實質(zhì)內(nèi)，引起腦干的血管炎，導(dǎo)致局部腦組織缺血和軟化，腦實質(zhì)內(nèi)亦可形成肉芽腫。隱球菌也可在血管周圍間隙中增殖并在灰質(zhì)內(nèi)形成許多肉眼可見的囊腫，囊腫內(nèi)充滿隱球菌。

皮膚病變有肉芽腫及膠質(zhì)性損害兩種類型，后者的組織反應(yīng)較少，內(nèi)含大量隱球菌。

隱球菌病有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

盡管多數(shù)隱球菌感染具有一個自限性,亞急性或慢性過程,但艾滋病病人感染隱球菌則可表現(xiàn)為嚴重的進行性肺炎,伴有急性呼吸困難,其肺部X線征象類似肺孢子蟲感染.彌散性皮膚受累可發(fā)生于任何被感染者,引起膿皰丘疹樣小結(jié),或潰瘍形成,有時像痤瘡,傳染性軟疣或基底細胞癌.播散病灶也可發(fā)生在皮下結(jié)節(jié),長骨末端,關(guān)節(jié),肝,脾,腎,前列腺及其他組織.典型的受累組織含有膠胨狀的酵母菌囊塊,此乃由隱球菌囊膜多糖堆積而成,但僅有輕微的或無急性炎癥的變化,尤其是位于腦部的病變.

肺部原發(fā)性病變通常無癥狀,呈自限性.具有正常免疫功能的患者,臨床上典型而單一的肺部病變有時可自愈而不發(fā)生播散,甚至不需要進行抗真菌治療.肺炎通常引起咳嗽和其他非特異的呼吸道癥狀.在罕見的情況下,可發(fā)生伴有腎乳頭壞死的腎盂腎炎.除皮膚病變外,骨,腹部臟器或其他組織局限性病變幾乎無任何臨床癥狀.

隱球菌性腦炎的癥狀多為腦水腫引起,通常無特異性,包括頭痛,視覺模糊,精神錯亂,抑郁,煩躁不安以及其他行為變化.除眼或面部麻痹外,灶性體征在病程的較晚期時才出現(xiàn).失明可由腦水腫或視覺傳導(dǎo)束直接受累引起.可有低熱或不發(fā)熱.艾滋病病人可有輕微癥狀或無癥狀,腦脊液除有許多酵母菌外其他參數(shù)可完全正常.但腦脊液蛋白增加和單核細胞淋巴細胞增多常見,也可見嗜中性白細胞顯著增多.葡萄糖常偏低,多數(shù)病例的腦脊液涂片印度墨染色可見成孢酵母菌形成的窄基芽孢.90%以上的腦膜炎病人的腦脊液和/或血清中,可檢測到隱球菌被膜多糖抗原.

隱球菌侵入人體的部位不同，臨床表現(xiàn)亦不相同。

1.皮膚黏膜隱球菌病 10%～15%的隱球菌病患者出現(xiàn)皮膚損害。原發(fā)型較為少見，繼發(fā)型多由系統(tǒng)性感染經(jīng)上行播散而來。

(1)皮膚損害：表現(xiàn)為丘疹、水泡、膿皰、傳染性軟疣樣丘疹、痤瘡樣膿皰;皮下組織腫塊、浸潤性結(jié)節(jié)、膿腫、蜂窩組織炎、水痘樣皮疹、癤腫樣損害、紫斑、疣狀增殖、潰瘍等,無特征性，表面可覆以粘性滲出性薄膜(圖1)。

(2)黏膜損害：常發(fā)生在軟腭、硬腭、舌扁桃體、牙齦、鼻中隔或咽部、上頜竇等處。由血行播散而來，或自皮膚擴展引起。表現(xiàn)為結(jié)節(jié)、肉芽腫或慢性潰瘍等。

2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌病 隱球菌侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見，臨床上可分4型。

(1)腦膜炎型：最常見?？沙始毙浴喖毙曰蚵赃^程。表現(xiàn)為腦膜炎的癥狀、體征，起病多較緩。開始可為上呼吸道感染癥狀，輕度頭痛、低熱，體溫波動在37.5℃～38℃。以后頭痛逐漸加重。少數(shù)也可開始即現(xiàn)劇烈頭痛、高熱，伴惡心、嘔吐。腦膜刺激征一般較明顯，錐體束征多較輕且出現(xiàn)較晚。

(2)腦膜腔炎型：除腦膜受累外，尚有腦實質(zhì)受累，故稱為隱球菌性腦膜腦炎。隱球菌可侵犯大腦、小腦、橋腦或延腦，因腦實質(zhì)受累部位的不同而有相應(yīng)的腦灶性損害征象性癲癇發(fā)作等(圖2)。

(3)肉芽腫型：較少見，是新生隱球菌侵犯腦實質(zhì)后形成的一種炎癥性肉芽腫病變。好發(fā)于大腦、小腦和腦干的脊髓部位。位于腦實質(zhì)內(nèi)的肉芽腫，可表現(xiàn)為腦部占位性病變的癥狀體征。

(4)囊腫型：由隱球菌刺激腦膜形成囊腫所致。蛛網(wǎng)膜可明顯增厚，蛛網(wǎng)膜腔內(nèi)可形成單個或多個囊腫，囊腫內(nèi)為無色透明的液體，表現(xiàn)為顱內(nèi)占位性病變。

3.肺隱球菌病 肺部是隱球菌侵入的門戶 原發(fā)性肺部感染一般癥狀較輕、約有1/3病例無癥狀，又有自愈傾向。初發(fā)常有上呼吸道感染的癥狀，繼而表現(xiàn)為支氣管肺炎、可有咳嗽、咳痰、胸部隱痛，痰中可有多量菌體。

4.其他部位的隱球菌病 包括骨和關(guān)節(jié)以及前列腺、肝、脾、淋巴結(jié)等組織器官均可累及。但都較為少見，或常伴發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌病及肺隱球菌病。

根據(jù)臨床表現(xiàn)，真菌學(xué)檢查—般可確診。對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)性隱球菌病，采用膠乳凝集試驗等方法檢查隱球菌多糖抗原對早期診斷有較大參考意義。

隱球菌病應(yīng)該做哪些檢查？

(一)腦脊液常規(guī)檢查70%的患者腦脊液壓力增加，一般為1.96～3.92kPa(200～400mmH2O)，慢性病例可在正常范圍內(nèi)，外觀清澈、透明或微混。97%病例的白細胞計數(shù)輕至中度增多，平均約180/mm3，少數(shù)可超過500/mm3，常以淋巴細胞占優(yōu)勢。90%以上病例的蛋白含量呈輕至中度增高，個別可達400mg/dl以上。糖定量大多減低，少數(shù)病例可降至0。氯化物含量輕至中度減低。艾滋病人合并隱球菌腦膜炎時，腦脊液檢查可正常，但病原檢查陽性。

(二)病原檢查

1.涂片 早期腦膜炎腦脊液涂片陽性率可達85%以上，取3～5ml腦脊液，離心沉淀，沉淀物加等量上海墨汁，顯微鏡下檢查。菌體直徑4～6μm，外圈有一透光厚壁，厚度一般為5～7μm，厚膜是致病性隱球菌的標(biāo)志。以10%氫氧化鉀液處理或直接涂片作鏡檢，則只見菌體而不見厚膜，常誤認為淋巴細胞。

2.培養(yǎng) 將標(biāo)本接種于葡萄糖蛋白胨瓊脂培養(yǎng)基上，室溫(25℃)或37℃培養(yǎng)2～5日即可生長。非致病性隱球菌在37℃時不生長。培養(yǎng)無生長時需保留3～4周。痰培養(yǎng)陽性率僅20%，腦膜炎病人腦脊液培養(yǎng)陽性率較高。

3.動物接種 以小白鼠最敏感，將腦脊液或其他標(biāo)本行腹腔內(nèi)、尾靜脈或顱內(nèi)注射，小白鼠在2～8周內(nèi)死亡，腦內(nèi)可發(fā)現(xiàn)大量隱球菌。

(三)免疫學(xué)試驗

1.抗體檢測 隱球菌的厚莢膜內(nèi)含特異抗原性的多糖體，約90%隱球菌腦膜炎患者的血清或腦脊液中可檢出這一抗原或相應(yīng)抗體。

2.抗原檢測 以隱球菌抗體包被乳膠，則可用來檢測抗原。腦膜炎病人腦脊液抗原的陽性率達92%，血清的陽性率為75%。而非腦膜炎病人的陽性率為20%～50%?；颊唧w內(nèi)若存在類風(fēng)濕因子，則可出現(xiàn)假陽性，須設(shè)立類風(fēng)濕因子陽性對照。腦脊液含抗原而無抗體者提示病變?nèi)栽诨顒?，反之則說明病情在好轉(zhuǎn)中。腦脊液涂片陰性患者的抗原檢測可為陽性。

X線攝片：疑為肺隱球菌病應(yīng)做X檢查(圖3)。肺隱球菌病X線檢查無特異性，可見有彌漫性炎性浸潤、支氣管周圍浸潤或類似粟粒結(jié)核陰影。肺門及縱隔很少被侵犯。

骨累及時，X線檢查示邊緣清楚的溶骨性損害。

隱球菌病容易與哪些疾病混淆？

新形隱球菌較其他病原微生物容易被發(fā)現(xiàn)，腦脊液的墨汁涂片及真菌培養(yǎng)極為重要。鑒于結(jié)核性腦膜炎、腦膿腫、部分治療的化膿性腦膜炎、顱內(nèi)腫瘤、其他真菌體腦膜炎的腦脊液改變均與隱球菌腦膜炎相似，故是鑒別診斷的重點。隱球菌腦膜炎和結(jié)核性腦膜炎及腦腫瘤的鑒別見表1。

表1 隱球菌腦膜炎與結(jié)核性腦膜炎及腦腫瘤的鑒別

    
        
            病 名
            隱球菌腦膜炎
            結(jié)核性腦膜炎
            腦腫瘤
        
        
            起病
            多緩慢，可呈亞急性
            多呈亞急性
            慢性
        
        
            發(fā)熱
            早期不明顯，以后多不規(guī)則
            病程中較早出現(xiàn)發(fā)熱
            多無發(fā)熱
        
        
            顱神經(jīng)受累
            視神經(jīng)病變及乳頭水腫多見
            視神經(jīng)乳頭水腫少見外展神經(jīng)受累多見，脈絡(luò)膜上可見結(jié)核結(jié)節(jié)
            以外展神經(jīng)為多
        
        
            腦脊液細胞數(shù)
            輕、中度增多，200／mm3以下多見
            中度增多，200～500／mm3
            正?；蜉p度增多
        
        
            糖
            明顯減低
            多數(shù)在20～40mg/dl
            正常
        
        
            蛋白質(zhì)
            輕、中度增加
            明顯增加
            稍有增高，有蛋白細胞分離現(xiàn)象
        
        
            氯化物
            減低
            減低
            正常
        
        
            涂片查菌
            新形隱球菌
            結(jié)核桿菌
            無
        
        
            隱球菌抗原檢測
            陽性
            陰性
            陰性
        
        
            腦電圖
            彌漫性異常
            彌漫性異常
            多有定位性改變
        
        
            頭顱CT及腦血管造影
            無特殊改變
            無特殊改變
            可有特殊改變
        

皮膚隱球菌病借損害特征、病理及真菌培養(yǎng)而與粉刺、傳染性軟疣、皮膚結(jié)核、孢子絲菌病或惡性腫瘤相鑒別。

2.肺部隱球菌病 應(yīng)與肺炎雙球菌引起的大葉性肺炎、肺結(jié)核及肺念珠菌病、肺曲霉病等肺部感染疾病相鑒別。

3.其他隱球菌病 皮膚隱球菌病應(yīng)與孢子絲菌病、著色芽生菌病及各種慢性潰瘍相鑒別，骨隱球菌病應(yīng)與骨腫瘤相鑒別。隱球菌性敗血癥應(yīng)與細菌性敗血癥相鑒別。

隱球菌病可以并發(fā)哪些疾??？

可發(fā)生伴有腎乳頭壞死的腎盂腎炎.除皮膚病變外,骨,腹部臟器或其他組織局限性病變幾乎無任何臨床癥狀.可并發(fā)肉芽腫，囊腫。少數(shù)重癥患者可并發(fā)腦膜炎，腦水腫，甚至腦疝，敗血癥等。

隱球菌病應(yīng)該如何預(yù)防？

免疫未受損患者,如果僅有局灶性肺受累,確認腦脊液參數(shù)正常,腦脊液和尿培養(yǎng)陰性,沒有皮膚,骨或其他肺外組織病變跡象,可不需治療.在無腦膜炎時,皮膚,骨和其他部位的局限性病變需要全身性抗真菌治療,但最佳的治療方案仍未從對比試驗中確定.已在多數(shù)病例中證明,兩性霉素B與氟胞嘧啶合用或兩性霉素B單獨使用有效,但近來已有口服兩性霉素B治療成功的報道.

1.積極治療基礎(chǔ)病，增強病人機體免疫力。

2.長期應(yīng)用免疫抑制劑者應(yīng)主動給予預(yù)防性抗真菌藥物，或免疫增強劑。

3.對危重病人加強保護性隔離，注意保持環(huán)境的清潔、干燥，控制出入人員的流動。

4.積極治療皮膚黏膜的真菌感染，防止血源性播散。

隱球菌病治療前的注意事項

(一)治療

1.抗真菌藥物治療 根據(jù)病變部位和患者的免疫狀態(tài)的不同，隱球菌病的抗病原治療有差異。無明顯免疫缺陷的肺隱球菌病患者通常無需抗真菌治療而很快自愈。其他部位的隱球菌病，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌病和有免疫缺陷的肺隱球病患者，如艾滋病等，或同時有肺外隱球菌病，以及肺隱球菌病進行性加重時，均應(yīng)進行抗真菌治療。

(1)兩性霉素B：仍是治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌病的首選藥物，靜脈滴注須從小劑量開始，以后每日遞增。對于危重病人還可采用鞘內(nèi)注射治療，以提高腦脊液內(nèi)的藥物濃度。常見兩性霉素B毒副作用：

①即刻反應(yīng)：如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、惡心、嘔吐及食欲不振。

②重要臟器損害：如腎功能損害，可見于半數(shù)患者。尿中出現(xiàn)蛋白，紅、白細胞及管型。若血尿素氮超過正常1倍、血清肌酐高于265.2μmol/L時，應(yīng)減量或停藥;肝功能及心肌損害亦較常見，曾有出現(xiàn)心室纖顫而死亡的報道。部分患者出現(xiàn)貧血，偶有血小板及白細胞減少。

③電解質(zhì)紊亂：其中低鉀血癥最多。

④靜脈炎：見于多次注射后的靜脈。孕婦禁用本藥。

(2)兩性霉素B脂質(zhì)體：減少了與人體細胞膜上膽固醇的結(jié)合，卻增加了對真菌外膜上麥角固醇的結(jié)合，且脂質(zhì)體中的兩性霉素B緩慢釋放進人體內(nèi)，故降低了兩性霉素B的毒副作用，特別是降低了對腎的毒性作用。

適應(yīng)證：各種嚴重的系統(tǒng)性真菌病;用傳統(tǒng)兩性霉素B或其他抗真菌藥治療無效的病人;對傳統(tǒng)兩性霉素B不能耐受或有禁忌的真菌感染，如腎功能不全、明顯的貧血患者等;用于器官移植、骨髓移植等真菌感染的治療和預(yù)防。

(3)氟胞嘧啶：對隱球菌的最低抑菌濃度為0.097～78μg/ml，口服吸收良好，易透過血腦屏障，腦脊液的濃度可達血濃度的64%～68%?？煽诜蜢o脈用藥。

主要不良反應(yīng)：食欲不振，惡心、嘔吐等消化道癥狀;肝功能損害，造血系統(tǒng)抑制，對腎功能亦有影響。故主張血藥濃度監(jiān)測，維持在50～100μg/ml的水平為佳。孕婦禁用。

氟胞嘧啶單獨應(yīng)用易產(chǎn)生耐藥，多與兩性霉素B等聯(lián)合使用。

(4)氟康唑：為廣譜三唑類新型抗真菌藥，水溶性好，口服吸收完全，易通過血腦屏障，腦脊液濃度可達血漿濃度的90%。半減期36h，對新型隱球菌的最低抑菌濃度為3.12～6.25μg/m1。一般初用靜脈滴注，病情穩(wěn)定和腦脊液中新型隱球菌陰轉(zhuǎn)后改為口服。本藥副作用較輕，發(fā)生率約10%，有消化道反應(yīng)如惡心、嘔吐等，其次為皮疹和頭痛、頭暈、失眠等。

單用氟康唑治療隱球菌腦膜炎的療效并不理想，且國外近年陸續(xù)有耐藥菌株的出現(xiàn)，故本藥常用于對兩性霉素B和氟胞嘧啶有禁忌、不能耐受或治療失敗者。亦作為長期維持、鞏固療效的用藥。氟康唑可與兩性霉素B或氟胞嘧啶聯(lián)合用藥，但對其療效目前尚未達成共識，有待于積累更多的資料。

(5)伊曲康唑：廣譜三唑類抗真菌藥，口服吸收不佳，不易通過血腦屏障，但在腦組織中的濃度較高。對隱球菌的最低抑菌濃度為0.01～12.5μg/ml。不及氟康唑應(yīng)用廣泛。

2.對癥治療

(1)降低顱內(nèi)壓：常用20%甘露醇，亦可用人體白蛋白、50%葡萄糖加速尿，靜脈用藥。與甘露醇交替應(yīng)用，可加強降壓效果。對頑固性顱內(nèi)高壓內(nèi)科治療無效者，可用腦室引流方法來減壓。

(2)糾正電解質(zhì)紊亂：中樞神經(jīng)隱球菌病患者，由于應(yīng)用兩性霉素B對腎功能的損害，且大量使用脫水利尿藥物，易造成低血鉀癥，亦可出現(xiàn)低鈉和低氯血癥，均應(yīng)及時補充。

3.支持療法

(1)營養(yǎng)支持：中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌病患者體質(zhì)不佳，很難耐受時間長、毒副作用明顯的抗真菌療法，是導(dǎo)致不能完成療程的重要原因。因此，應(yīng)盡力保證病人的營養(yǎng)需要。對清醒患者鼓勵其進食高熱量、高蛋白、高維生素食物。不能進食者，經(jīng)鼻飼或靜脈途徑提供，輔以白蛋白等血制品，以維持體力。

(2)免疫促進劑治療：細胞免疫功能障礙常是新型隱球菌致病的基礎(chǔ)?？蛇x用如腦腺肽(素)、γ-干擾素等細胞免疫促進劑來輔助治療。

4.手術(shù)治療 對局限性的皮膚、肺、骨隱球菌病及腦隱球菌肉芽腫等，在抗真菌藥物治療的同時，可采用手術(shù)切除的方法來清除病灶，達到根治。

(二)預(yù)后

無明顯免疫缺陷的肺隱球菌病者，無需抗真菌治療常能自愈。隱球菌腦病在完成抗真菌治療后，亦有30%左右不能痊愈。艾滋病患者并發(fā)的新型隱球菌性腦膜炎，少有治愈者，通常需終生用藥。