鎮(zhèn)痛劑腎病(analgesic nephropathy，AN)是由于長期濫用鎮(zhèn)痛藥物，其累積量超過1～2kg時引起的慢性小管間質(zhì)損害和(或)腎乳頭壞死，此種疾病被稱為鎮(zhèn)痛劑腎病或鎮(zhèn)痛劑所致慢性小管間質(zhì)性腎炎。

鎮(zhèn)痛劑腎病是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

由于風(fēng)濕熱、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、痛經(jīng)等疾病而長期濫用止痛藥物所致止痛藥成癮。當(dāng)服用止痛藥和非甾體類抗炎藥數(shù)年至數(shù)十年，累積量超過1～2kg時，即可患病。累積量超過6kg者腎臟受累可達50%～80%。

(二)發(fā)病機制

鎮(zhèn)痛劑腎病發(fā)病機制主要是復(fù)方鎮(zhèn)痛藥中部分成分如乙酰氨基酚在腎髓質(zhì)中堆積，并在由細胞色素P-450系統(tǒng)參與的代謝過程中生成過多的活性氧成分，同時抑制前列腺素合成。鎮(zhèn)痛藥的前述生物化學(xué)效應(yīng)可導(dǎo)致以下變化：

1.腎血流量減少 止痛藥作為前列腺素合成酶(環(huán)氧化酶)抑制劑，它可使腎臟合成前列腺素減少，腎小血管收縮，尤以髓質(zhì)的小血管收縮為甚，引起腎血流量減少，腎小球濾過率下降導(dǎo)致腎缺血性腎乳頭壞死。

2.對腎小管的直接毒性作用 長期大劑量服用止痛藥，可抑制腎小管上皮細胞酶的活動，對腎小管上皮細胞直接產(chǎn)生毒性作用。

3.過敏反應(yīng) 服用止痛藥可能會引起腎組織的局部過敏反應(yīng)，從而導(dǎo)致腎損害。

4.腎小血管硬化 止痛藥可引起腎髓質(zhì)的小血管硬化，可能導(dǎo)致腎乳頭壞死。本病慢性間質(zhì)性腎炎的皮質(zhì)病變，繼發(fā)于髓質(zhì)壞死區(qū)小管的阻塞，在部分病例可不依賴于腎乳頭壞死。細胞程序死亡(apoptosis)可能參與本病慢性間質(zhì)性腎炎的發(fā)生。

在臨床前瞻性研究中已肯定了含非那西丁的復(fù)方制劑尚具有致癌作用。

鎮(zhèn)痛劑腎病有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

1.腎臟表現(xiàn) 本病好發(fā)于40～60歲神經(jīng)質(zhì)女性，女性與男性的比例為3∶1～6∶1。起病較隱匿，早期多無明顯癥狀，可有多尿和夜尿增多，隨著病情的發(fā)展可出現(xiàn)失鈉性腎病或腎小管性酸中毒。有50%～75%的病人有高血壓，并可表現(xiàn)為惡性高血壓，可能與髓質(zhì)抗高血壓物質(zhì)的減少和腎素、血管緊張素、交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性增高有關(guān)。

本病的顯著特點是無菌性膿尿和腎乳頭壞死。急性腎乳頭壞死表現(xiàn)為突發(fā)性肉眼血尿、腎絞痛及嚴重氮質(zhì)血癥，慢性腎乳頭壞死可無明顯的臨床表現(xiàn)。約60%病人伴發(fā)尿路感染。持續(xù)或反復(fù)發(fā)作尿感者可并發(fā)腎結(jié)石。晚期出現(xiàn)慢性腎功能不全，有顯著的腎小管功能減退，少數(shù)病人表現(xiàn)為少尿型腎衰。如繼續(xù)用藥，則腎臟病變繼續(xù)發(fā)展，導(dǎo)致尿毒癥。約8%病人可發(fā)生尿路移行上皮癌，表現(xiàn)為持續(xù)或間歇性無痛性鏡下或肉眼血尿。

2.腎外表現(xiàn) 長期服用止痛藥不僅可致腎損害還可造成其他臟器的損害，主要表現(xiàn)如下。

(1)消化道癥狀：患者可出現(xiàn)食欲減退，嚴重者出現(xiàn)胃及十二指腸球部潰瘍，可引起消化道出血、胃穿孔及幽門梗阻等并發(fā)癥。

(2)心血管系統(tǒng)：可出現(xiàn)心臟擴大，心力衰竭及由高血壓所致的心血管癥狀，如頭暈、頭痛、胸悶、心悸、端坐呼吸等。

(3)皮膚改變：由于非那西汀的代謝產(chǎn)物3-氨基-7-乙氧基非那宗沉積在皮膚，可使皮膚呈青銅色。

(4)早衰表現(xiàn)：面部皮膚皺紋增多，皮膚色素沉著，頭發(fā)灰白。

(5)精神、神經(jīng)癥狀：多見于40～60歲女性，表現(xiàn)為精神緊張、抑郁、心理障礙。

對于長期服用鎮(zhèn)痛藥，有多種身體不適主訴的慢性腎功能衰竭患者，都應(yīng)考慮鎮(zhèn)痛劑腎病。如臨床上有長期濫用止痛藥史，累積量大于1～2kg者，出現(xiàn)間質(zhì)性腎炎和腎乳頭壞死的臨床表現(xiàn)，即多尿、夜尿增多、失鈉性腎炎、腎小管性酸中毒、無菌性膿尿伴腎功能不全;尿中找到脫落的壞死腎乳頭組織;靜脈腎盂造影見腎乳頭壞死的環(huán)形影;伴有發(fā)熱、血尿、急性腰痛、尿路絞痛和尿路梗阻;腎活檢提示慢性小管間質(zhì)性炎癥伴小球硬化者，超聲檢查發(fā)現(xiàn)圍繞腎竇有典型的花環(huán)樣腎乳頭鈣化時即可診斷為鎮(zhèn)痛劑腎病。

鎮(zhèn)痛劑腎病應(yīng)該做哪些檢查？

1.尿液檢查 尿常規(guī)檢查可有白細胞，呈無菌性膿尿，有明顯鏡下血尿或肉眼血尿，血尿常提示有結(jié)石、尿路上皮腫瘤、間質(zhì)性膀胱炎、腎乳頭壞死或惡性高血壓，異型紅細胞提示小球損害。一般可見輕度蛋白尿，24h尿蛋白定量<2g，以低分子蛋白尿為主，有時可達腎病程度，蛋白尿可達3.0g/d，常為混合性、小球性、小管性和β2-微球蛋白尿，后者是小管蛋白尿的標志。尿細胞學(xué)檢查有利于發(fā)現(xiàn)尿路腫瘤。尿糖可呈陽性。

2.腎小管功能檢查 尿濃縮稀釋試驗功能差，尿中氨基酸、碳酸氫鹽增多，尿pH>6，尿可滴定酸降低。尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(NAG)濃度升高，尿視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)濃度升高。

1.腎活檢檢查 病理改變以慢性間質(zhì)性腎炎表現(xiàn)為主，鏡下可見腎間質(zhì)彌漫性淋巴細胞和單核細胞浸潤，伴有纖維化，腎小管變性、萎縮，腎小動脈內(nèi)膜增厚，管腔狹窄，小血管硬化，腎小球缺血性萎縮，小球周圍纖維化，可發(fā)生腎乳頭壞死和鈣化灶。止痛藥腎病的特異性病理改變是尿路黏膜表淺毛細血管硬化，用過碘酸席夫(Schiff)染色，可見毛細血管基底膜均勻增厚。

2.影像檢查 尿路X線檢查早期表現(xiàn)為腎盂增寬，腎盞杯口變鈍，晚期出現(xiàn)腎乳頭壞死的典型表現(xiàn)，腎盂、腎盞充盈缺損，使造影劑進入腎實質(zhì)，并包圍著腎乳頭而形成典型的環(huán)形影。靜脈腎盂造影還可顯示腎臟縮小、皮質(zhì)萎縮，部分病例可見腎乳頭壞死。腹部平片可見腎鈣化。

3.超聲檢查可以發(fā)現(xiàn)圍繞腎竇有典型的花環(huán)樣腎乳頭鈣化。

鎮(zhèn)痛劑腎病容易與哪些疾病混淆？

本病應(yīng)與以下疾病相鑒別。

1.巴爾干腎病 本病是一種原因不明的地區(qū)流行病，多發(fā)生于南斯拉夫、保加利亞等國，多見于30歲以上成人，常無水腫、高血壓和眼底改變。

2.慢性梗阻性腎病 本病由多種原因造成，臨床表現(xiàn)為腎功能不全，泌尿系感染或腎外體征，B超及X線檢查可發(fā)現(xiàn)有尿路積水或腫瘤。

3.急性腎盂腎炎 患者往往有發(fā)熱，尿路刺激征明顯，腎區(qū)叩痛陽性，中段尿培養(yǎng)細菌陽性等。

4.糖尿病腎病 患者有糖尿病病史多年，腎臟表現(xiàn)以蛋白尿為主，嚴重者可表現(xiàn)為腎病綜合征及腎功能不全，眼底檢查有微動脈瘤，腎活檢可幫助鑒別。

5.鎮(zhèn)痛劑腎病腎乳頭壞死應(yīng)與反流性腎病(RN)腎乳頭壞死進行鑒別(表2)，本病還需與結(jié)核、髓質(zhì)海綿腎和其他引起髓質(zhì)鈣化的疾病作出鑒別。

鎮(zhèn)痛劑腎病可以并發(fā)哪些疾病？

1.腎結(jié)石和慢性腎功能不全 本病約60%病人伴發(fā)尿路感染。如持續(xù)或反復(fù)發(fā)作可并發(fā)腎結(jié)石。晚期出現(xiàn)慢性腎功能不全，少數(shù)病人有顯著的腎小管功能減退，表現(xiàn)為少尿型腎衰。

2.消化道主要并發(fā)癥為胃及十二指腸球部潰瘍，消化道出血、胃穿孔及幽門梗阻等。

3.心血管系統(tǒng)主要并發(fā)癥是心臟擴大，心力衰竭及惡性高血壓等。

另外，可使皮膚呈青銅色以及精神緊張、抑郁、心理障礙。

鎮(zhèn)痛劑腎病應(yīng)該如何預(yù)防？

本病的關(guān)鍵在于早期發(fā)現(xiàn)，及時停藥及積極對癥治療，方可保護腎功能并改善預(yù)后。一旦發(fā)現(xiàn)感染和其他并發(fā)癥，應(yīng)積極選用低毒性或無毒性抗生素治療，控制疾病發(fā)展和加重，以免引起腎功能衰竭。

鎮(zhèn)痛劑腎病治療前的注意事項

(一)治療

本病治療的關(guān)鍵在于早期診斷，及時停藥，保護腎功能。

1.保持一定尿量 應(yīng)保證患者的補液量，使尿量維持在2000ml/d以上，從而使藥物排泄增加，降低藥物在腎髓質(zhì)的濃度，減輕腎損害。

2.預(yù)防和治療感染 應(yīng)注意預(yù)防感染的發(fā)生，以免加重腎損害，一旦發(fā)現(xiàn)感染應(yīng)積極選用低毒性或無毒性抗生素。

3.慢性腎功能不全的處理 對于已有慢性腎功能不全者應(yīng)給予飲食控制及藥物治療，采用非透析療法，如包醛氧化淀粉、必需氨基酸靜脈滴注、大黃制劑等，必要時進行透析治療或腎移植。

4.糾正水電解質(zhì)紊亂及酸中毒 對于有水、電解質(zhì)紊亂及酸中毒者應(yīng)及時給予5%碳酸氫鈉(Sodium Bicarbonate)125～250ml/d，用1～3天，并注意補充血容量。

5.對癥支持療法 應(yīng)積極抗高血壓，選用轉(zhuǎn)換酶抑制劑，如卡托普利(Captopril)25mg，3次/d，口服。依那普利(Enalapril)，10mg，1次/d，口服;或貝那普利(洛汀新)，5～10mg，1次/d，口服等，盡量避免或慎用利尿藥。發(fā)生腎乳頭壞死引起尿路梗阻時，應(yīng)給予解痙、補液等處理，無效時需手術(shù)取出壞死組織。

6.尿路梗阻的處理 應(yīng)及時去除梗阻原因，如由血塊阻塞所致，可給予堿性藥物治療(5%碳酸氫鈉250ml靜脈滴注)，由結(jié)石所致者，應(yīng)行超聲波碎石或外科手術(shù)治療。在緊急情況下，應(yīng)在梗阻以上行造瘺手術(shù)。梗阻合并感染時應(yīng)選擇有效的抗生素治療。若尿路梗阻已造成腎功能衰竭甚至無尿時，可給予透析治療，使患者情況好轉(zhuǎn)后，再解除梗阻因素。

(二)預(yù)后

本病如早期發(fā)現(xiàn)，及時停藥，積極治療預(yù)后較好。如已發(fā)生慢性腎功能不全則難以逆轉(zhuǎn)。