單純皰疹病毒感染引起的角膜炎癥稱為單純皰疹病毒性角膜炎(Herpes simplex keratitis，HSK)。HSV-1角膜炎是常見、嚴(yán)重的角膜病，居角膜病發(fā)病率和致盲原因的首位。單純皰疹病毒性角膜炎是目前最嚴(yán)重的常見角膜病，近幾年來(lái)有明顯上升和加劇趨勢(shì)。由于抗生素和皮質(zhì)類固醇的廣泛應(yīng)用，其發(fā)病率有上升趨勢(shì)。往往因反復(fù)發(fā)作而嚴(yán)重危害視功能，臨床尚無(wú)有效控制復(fù)發(fā)的藥物，因而成為一種世界性的重要致盲原因。

單純皰疹病毒性角膜炎是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

皰疹病毒包括單純皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒、EB病毒和巨細(xì)胞病毒。單純皰疹病毒的結(jié)構(gòu)復(fù)雜，其中心是1個(gè)由雙鏈DNA和病毒染色質(zhì)磷蛋白所組成的核，核被直徑100nm的20面體核殼所包圍，核殼被糖蛋白、碳水化合物及脂質(zhì)所構(gòu)成的包膜包繞。包膜的所有蛋白質(zhì)由病毒自身合成或者由宿主的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化而來(lái)，脂質(zhì)則主要來(lái)自于宿主細(xì)胞核膜的磷酸脂質(zhì)。包膜包繞后的病毒直徑約為180nm。成熟的病毒顆粒含有70%的蛋白質(zhì)、22%的脂質(zhì)、7%的核酸、2%的碳水化合物。

根據(jù)病毒特異性抗原的不同，可以將HSV分為兩大類型：Ⅰ型病毒和Ⅱ型病毒。Ⅰ型病毒通常引起腰以上部位的感染，而Ⅱ型病毒引起腰以下部位的感染。但這并不是絕對(duì)的。HSV分為兩個(gè)血清型：Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型的感染部位是頭頸部，大多數(shù)眼部皰疹感染是由此型病毒引起;Ⅱ型的感染部位是生殖器，偶或也引起眼部感染。人是HSV惟一的自然宿主。單孢病毒對(duì)人的傳染性很強(qiáng)，人群中的絕大多數(shù)均被它感染過(guò)，血清抗體陽(yáng)性率約為90%，用分子生物學(xué)方法在55%～94%的人三叉神經(jīng)節(jié)可發(fā)現(xiàn)病毒的潛伏。Ⅰ型的常見傳播途徑是帶毒成人親吻子女或與子女密切接觸，青少年或成人間的接吻，偶可因性交而致生殖器感染。Ⅱ型則以性接觸為主，同樣也可因性交而致眼部感染，新生兒可經(jīng)產(chǎn)道感染。新生兒的Ⅱ型感染除累及眼部還可波及皮膚、血液、內(nèi)臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并可致命。兩型病毒感染的潛伏期相似，為2～12天，通常為3～9天。

HSV對(duì)人的傳染性很強(qiáng)。20歲以上的成年人中，血清抗體陽(yáng)性率達(dá)90%，而出現(xiàn)臨床臨床者只占1～10%。原發(fā)感染僅見于對(duì)本病毒無(wú)免疫力的兒童，多為6個(gè)月至5歲的小兒。原發(fā)感染后病毒終生潛伏于體內(nèi)待機(jī)再發(fā)。繼發(fā)感染多見于5歲以上兒童和成人。一些非特異性刺激如感冒、發(fā)熱、瘧疾、感情刺激、月經(jīng)、日曬、應(yīng)用皮質(zhì)類固醇、退翳及創(chuàng)傷等都可能成為復(fù)發(fā)的誘因。按照Nesbarn和Green等的意見本病的發(fā)病情況大致如下：

1、顯性或隱性感染 HSV從淚液中擴(kuò)散至角膜、結(jié)膜、眼深部組織及附屬器。

2、神經(jīng)潛伏感染 HSV從三叉神經(jīng)末梢沿神經(jīng)索行至三叉神經(jīng)節(jié)細(xì)胞核內(nèi)，并在此潛伏。病毒從周圍組織中消失。

3、神經(jīng)元內(nèi)HSV的活化 在各種挑撥動(dòng)因的作用下，破壞了病人全身穩(wěn)定狀態(tài)，處于潛伏感染過(guò)程的病毒發(fā)生活化，并沿神經(jīng)軸索回到周圍組織。

4、在周圍組織繁殖 病毒在周圍組織內(nèi)繁殖，并擴(kuò)散到淚液中。

5、角膜炎復(fù)發(fā)。

6、再次潛伏于神經(jīng)元。

(二)發(fā)病機(jī)制

原發(fā)感染是指病毒第1次侵犯人體，僅見于對(duì)本病無(wú)免疫力的兒童，多為6個(gè)月～5歲的小兒。在此之后，病毒終身潛伏在三叉神經(jīng)節(jié)(trigeminal ganglion，TG)的感覺神經(jīng)原內(nèi)，在一些非特異刺激(感冒、發(fā)熱、瘧疾、感情刺激、月經(jīng)、日曬、應(yīng)用皮質(zhì)類固醇、退翳治療及外傷等)下誘發(fā)。

近年的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)角膜病變靜止后，單純皰疹病毒既可潛伏在三叉神經(jīng)節(jié)的感覺神經(jīng)原內(nèi)，也可潛伏在角膜內(nèi)。HSK復(fù)發(fā)的詳細(xì)機(jī)制尚不清楚。復(fù)發(fā)時(shí)，HSV可能來(lái)源于潛伏在神經(jīng)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的病毒再活化，通過(guò)軸漿運(yùn)輸?shù)竭_(dá)角膜，或是潛伏在角膜內(nèi)的病毒再活化。

HSK的發(fā)生、復(fù)發(fā)以及疾病在臨床的表現(xiàn)類型主要與感染機(jī)體的HSV株有關(guān)，同時(shí)與機(jī)體的免疫狀態(tài)也有一定的關(guān)系，因而HSK的復(fù)發(fā)常與機(jī)體的免疫功能狀態(tài)發(fā)生變化有關(guān)。

淺層型的發(fā)病是HSV直接感染角膜上皮細(xì)胞，在細(xì)胞內(nèi)增殖導(dǎo)致細(xì)胞變性壞死，脫落形成上皮缺損，形成典型的樹枝狀角膜炎(dendritic keratitis)，如進(jìn)一步擴(kuò)大加深，則可形成地圖狀角膜炎(geographic keratitis)。

深層型的發(fā)病并非病毒的持續(xù)增殖，而主要是一種宿主對(duì)單孢病毒抗原的免疫反應(yīng)，是以細(xì)胞免疫為主的遲發(fā)性超敏反應(yīng)。HSV由上皮或內(nèi)皮進(jìn)入角膜實(shí)質(zhì)后，炎癥細(xì)胞、抗原抗體復(fù)合物或角膜實(shí)質(zhì)內(nèi)不斷復(fù)制的病毒，致膠原板層溶解，產(chǎn)生不同類型的深層炎癥，主要有免疫型和基質(zhì)壞死性角膜炎。

關(guān)于其復(fù)發(fā)機(jī)理還不十分清楚，除了和HSV本身的因素(型和株)及潛伏感染有關(guān)外，宿主方面至少還和下列因素有關(guān)。

1、細(xì)胞免疫 近來(lái)較多的資料表明，基質(zhì)型患者在復(fù)發(fā)過(guò)程中，體液免疫似乎不起什么作用，因?yàn)槿眢w液滴度IgM、IgG無(wú)明顯改變;而細(xì)胞免疫卻低于正常水平。Easty報(bào)道基質(zhì)型患者的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)明顯低于上皮型患者和正常人群。Centifan報(bào)道復(fù)發(fā)患者的白細(xì)胞移動(dòng)抑制試驗(yàn)也較正常人群低下。加藤富子(1979)采用五種非特異性抗原作皮下注射，觀察遲發(fā)性皮內(nèi)反應(yīng)來(lái)判斷細(xì)胞免疫狀態(tài)，結(jié)果三種以上抗原陽(yáng)性者，正常人群為98%，基質(zhì)型患者為71%，二者有顯著差異。此外，臨床上還常見到長(zhǎng)期應(yīng)用皮質(zhì)激素、免疫抑制劑的患者或淋巴細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤患者容易發(fā)生嚴(yán)重的HSV性角膜炎，從另一個(gè)側(cè)面證實(shí)細(xì)胞免疫功能低下，是導(dǎo)致本病復(fù)發(fā)的一個(gè)主要因素。

2、組織相容性抗原(HLA) 最近研究表明本病與HLA抗原存在癥一定的關(guān)系。Zimmermann等發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)患者的群體中HLA-B4的出現(xiàn)頻率較正常人顯著升高。是孤寡國(guó)際皰討論會(huì)指出基質(zhì)型的群體中DRW3出現(xiàn)率為48%，而對(duì)照群體為24%，二者有顯著差異。Foster的報(bào)道指出頻率復(fù)發(fā)的患者HLA-A3顯著增多，B8、B27輕度增多，而非復(fù)發(fā)者80%為HLA-A2。因此認(rèn)為A3、B8、B27可能是一病復(fù)發(fā)的一個(gè)因素，而A2是抵抗復(fù)發(fā)的因素?？傊P(guān)于這方面的研究還僅僅是開始，病例尚少，有待進(jìn)一步證明。

3、特應(yīng)性 特應(yīng)性是一種與家族血統(tǒng)及反應(yīng)素(主要是IgE)有關(guān)的變態(tài)反應(yīng)。Blndi、Michel、Denis等的統(tǒng)計(jì)表明患者中37%具有特應(yīng)性，而正常人僅有10～15%具有特應(yīng)性，兩者有顯著差異?；颊卟捎梦菁狻⒈谑忍崛∥镞M(jìn)行脫敏療法，經(jīng)過(guò)1～5年觀察，結(jié)果臨床癥狀和復(fù)發(fā)均有所減輕。

單純皰疹病毒性角膜炎有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

1、臨床診斷

⑴原發(fā)感染的診斷依據(jù) 多發(fā)生于幼兒時(shí)期，成人較少見。出現(xiàn)眼部癥狀者僅占1%左右。主要表現(xiàn)為皰疹性水泡，急性濾泡性結(jié)膜炎及點(diǎn)狀角膜炎。愈后不留疤痕，偶見樹枝狀角膜炎。其診斷主要依靠血清學(xué)檢查。

⑵復(fù)發(fā)感染的診斷依據(jù)

①典型的角膜病灶形態(tài)(樹枝、地圖及盤狀)。

②多次復(fù)發(fā)的病史。

③病程緩慢，抗生素治療無(wú)效，皮質(zhì)激素使病情惡化。

④角膜感覺遲鈍或消失。

⑤口角、眼瞼、鼻翼部出現(xiàn)皮膚皰疹。

⑥特定的復(fù)發(fā)誘因。

2、實(shí)驗(yàn)室診斷

⑴熒光抗體染色技術(shù) 取病變區(qū)的感染細(xì)胞或房水細(xì)胞，直接用熒光抗體染色檢查，在被感染的細(xì)胞漿或細(xì)胞核內(nèi)可以找到特異的顆粒熒光染色，能在1～2小時(shí)作出快速診斷。由于標(biāo)記熒光抗體有型的特異性，故在熒光顯微鏡下還可區(qū)分出Ⅰ型或Ⅱ型病毒。

⑵病毒分離 是本病最可靠的病因診斷，采用的方法有：

①小鼠腦內(nèi)接種 最常用：最敏感。小白鼠在2～3天內(nèi)患皰疹性腦炎死亡。

②雞胚絨毛尿囊膜接種、Hela、VERO、FL、Hepz等各種傳代細(xì)胞培養(yǎng)，均適于皰疹病毒繁殖，24～48小時(shí)發(fā)生細(xì)胞病變，出現(xiàn)明顯的腫脹圓細(xì)胞灶。

⑶刮取物接種兔角膜，有一定診斷價(jià)值，但經(jīng)濟(jì)代價(jià)較高。

⑷細(xì)胞學(xué)檢查 取角膜、結(jié)膜或眼瞼水泡的刮取物作HE染色檢查可發(fā)現(xiàn)有多核巨細(xì)胞，核內(nèi)包涵體及風(fēng)般樣上皮細(xì)胞。此法僅能證實(shí)病毒感染，而不能區(qū)分是否HSV感染。

⑸電鏡檢查 可在感染的細(xì)胞內(nèi)查到病毒顆粒。本法快速簡(jiǎn)便，但不能與帶狀皰疹病毒相區(qū)別。

⑹血清學(xué)檢查 取急性期及恢復(fù)期雙份血清作中和抗體效價(jià)的測(cè)定，若上升4倍以上即可確診。本法僅適用于原發(fā)感染者，繼發(fā)感染者在發(fā)病前血中已有較高的中和抗體，故臨床應(yīng)用價(jià)值不大。

⑺免疫功能狀態(tài)的檢查 包括體液免疫血清(免疫球蛋白)和細(xì)胞免疫的檢查，尤其是后者越來(lái)越受到重視。采用的方法有：玫瑰花結(jié)試驗(yàn)、淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)和白細(xì)胞移動(dòng)抑制試驗(yàn)。也有人利用非特異性抗原如植物血凝素(PHA)、純化蛋白衍生物(PPD)、鏈激酶-鏈道酶(SK-SD)、念菌素、腮腺素等做皮內(nèi)注射，觀察其遲發(fā)性皮膚過(guò)敏反應(yīng)。此法雖非特異性，但方法簡(jiǎn)便，具有一定價(jià)值。

⑻其它方法 熒光素通透系統(tǒng)數(shù)是一種新的診斷方法，將熒光素電離子導(dǎo)入眼后18小時(shí)，用熒光計(jì)測(cè)量房水內(nèi)含量，對(duì)了解角膜上皮及內(nèi)皮的功能有一定價(jià)值，特別是對(duì)變性皰疹更具有診斷意義。

本病臨床表現(xiàn)復(fù)雜，除了典型的樹枝、地圖及盤狀角膜病灶形態(tài)外，還有一些不典型的臨床改變，因此給診斷和治療帶來(lái)很大困難。各型不僅具有獨(dú)特的臨床特征，而其發(fā)病機(jī)理及治療原則也不盡相同，染色各型之間是可以相互轉(zhuǎn)化的。決定這種轉(zhuǎn)化的因素非常復(fù)雜，除了與HSV的型和毒株及宿主的免疫功能(主要是細(xì)胞免疫)有關(guān)外，還與治療方法有關(guān)(特別是皮質(zhì)固醇的應(yīng)用)。

1、原發(fā)感染 原發(fā)感染僅發(fā)生血清抗體陰性者，多見于兒童。6個(gè)月以內(nèi)嬰兒可通過(guò)胎盤從母體獲得抗單皰病毒抗體，因素發(fā)生感染者少見，以后隨著這種抗體逐漸消失。1～3歲最易感染，至5歲時(shí)已有60%感染，15歲時(shí)有90%以上感染。

原發(fā)感染主要表現(xiàn)為全身發(fā)熱和耳前淋巴結(jié)腫痛，眼部損害極為少見，主要有：

⑴皰疹性眼瞼炎 眼瞼皮疹的族一周后小泡干涸，結(jié)痂脫落不留痛疤。

⑵急性濾泡性結(jié)膜炎 結(jié)膜充血、腫脹，濾泡增生，甚至出現(xiàn)假膜。

⑶點(diǎn)狀或樹枝狀角膜炎 出現(xiàn)上述兩種癥狀的患者大約有2/3的病例可出現(xiàn)點(diǎn)狀角膜炎或樹枝狀角膜炎的改變。

2、復(fù)發(fā)感染 既往已有皰疹病毒感染，血清中存在抗體，在挑撥因子作用下，第一次發(fā)病或復(fù)發(fā)病例均屬?gòu)?fù)發(fā)感染。其感染來(lái)源多為內(nèi)源性(即病毒存在于角膜、淚腺、結(jié)膜系三叉神經(jīng)節(jié)內(nèi))，少數(shù)亦可為外源性。

⑴淺層型 病變波及上皮及淺基質(zhì)層，是本病最基本的類型，也是臨床上最常見，最易診斷的類型。包括樹枝狀角膜炎和地圖狀角膜潰瘍。

①樹枝狀角膜炎 本型是HSV直接感染上皮細(xì)胞的結(jié)果。病毒侵入上皮細(xì)胞后，引起細(xì)胞增殖變性，隨之壞死脫落形成上皮缺損，病損區(qū)邊緣部的上皮細(xì)胞顯示病毒增殖活躍(即上皮細(xì)胞內(nèi)浸潤(rùn))，因此病毒分離率可達(dá)90%～100%。點(diǎn)狀、樹枝狀和地圖狀角膜炎：在誘因之后的數(shù)天內(nèi)，眼部出現(xiàn)刺激癥狀，根據(jù)病變的部位可影響視力或?qū)σ暳τ绊戄^少。角膜上皮層出現(xiàn)灰白色、近乎透明、稍隆起的針尖樣小皰，可表現(xiàn)為點(diǎn)狀或排列成行或聚集成簇，是為角膜皰疹。此期為時(shí)甚短，一般僅數(shù)小時(shí)至數(shù)十小時(shí)，因此常被忽略，有些患者在就診時(shí)已改變。有時(shí)誤診為“結(jié)膜炎”。如及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理，痊愈后幾乎不留痕跡。排列成行的皰疹，不久即擴(kuò)大融合，中央上皮脫落，形成條狀潰瘍，并伸出分枝，末端每有分叉，形成典型的樹枝狀潰瘍。在潰瘍的邊緣，水腫的角膜上皮細(xì)胞內(nèi)有活的病毒存在。炎癥繼續(xù)發(fā)展，亦可形成邊緣蜿蜒迂曲的地圖樣或星芒狀潰瘍。有時(shí)潰瘍可有多個(gè)，排列成島嶼狀。但不論形態(tài)如何，一般只作面的擴(kuò)展，位于淺層。熒光素染色可清楚看到角膜潰瘍上皮缺損處染成深綠色，而周圍則被淡綠色滲透邊緣所包圍，說(shuō)明這部分的上皮存在水腫、疏松現(xiàn)象，是為本病的特征。角膜感覺減退是皰疹性角膜炎的一個(gè)典型體征。感覺減退的分布取決于角膜病損的范圍、病程和嚴(yán)重程度。病變部的角膜感覺常減低或消失，但其周圍角膜的敏感性卻相對(duì)增加，故主覺上有顯著疼痛、摩擦感和流淚等刺激癥狀。多數(shù)淺層潰瘍病例經(jīng)積極治療后，可在1～2周內(nèi)愈合，但淺層實(shí)質(zhì)的浸潤(rùn)需歷時(shí)數(shù)周及至數(shù)月才能吸收，留下極薄的云翳，一般對(duì)影響視力較小。

樹枝狀或地圖狀潰瘍愈合后，有時(shí)可見不透明的上皮細(xì)胞呈線條樣或分枝狀堆積。這種假樹枝是在愈合過(guò)程中，更多的上皮細(xì)胞先后從不同方向向病損區(qū)伸延并最終匯合的結(jié)果，此處的角膜上皮輕度隆起，但熒光素染色一般為陰性。隨著時(shí)間推移，假樹枝可變光滑并消失。不要誤認(rèn)為感染而繼續(xù)應(yīng)用抗病毒藥物，因?yàn)樗幬锏亩拘钥墒怪又?。事?shí)上，長(zhǎng)期抗病毒藥物的應(yīng)用本身就可產(chǎn)生假樹枝和角膜炎。

少數(shù)未經(jīng)控制的病例，病變可繼續(xù)向深部發(fā)展，導(dǎo)致角膜實(shí)質(zhì)層發(fā)生混濁。混濁主要是角膜實(shí)質(zhì)的水腫和浸潤(rùn)，一般從潰瘍底部開始，逐漸向深部蔓延，直至后彈力層。其色灰白，半透明，有時(shí)略帶灰黃色調(diào)。由于水腫和細(xì)胞浸潤(rùn)，角膜可明顯增厚。后彈力層及內(nèi)皮層可腫脹粗糙或出現(xiàn)條狀皺紋。常伴有虹膜炎反應(yīng)，由于角膜、房水混濁和KP，常不能滿意觀察到。少數(shù)病例尚伴有前房積膿，此時(shí)瞳孔必須充分散大，防止后粘連。潰瘍波及深部的病例，雖經(jīng)積極治療，潰瘍愈合仍需2～4周時(shí)間。至于實(shí)質(zhì)水腫及浸潤(rùn)的吸收，可長(zhǎng)達(dá)數(shù)月。角膜長(zhǎng)期處于炎癥狀態(tài)，可逐漸變薄，甚至潰瘍穿孔。在潰瘍階段，極少數(shù)病例尚可繼發(fā)細(xì)菌或真菌感染，應(yīng)該引起注意。

由HSV感染引起的邊緣上皮性角膜炎(marginal epithelial keratitis)的潰瘍?cè)钆c樹枝狀角膜潰瘍相似，只是病灶位于角膜邊緣，表現(xiàn)為相應(yīng)處角膜緣充血，角膜基質(zhì)浸潤(rùn)，并可有新生血管形成。病人的癥狀較重且對(duì)治療的反應(yīng)不理想。

形態(tài)呈樹枝狀。病灶大小不一，可單枝也可多支，其末端或分枝處呈結(jié)節(jié)狀膨大，病灶寬1毫米，中央微凹陷，邊緣部呈灰白色增殖性隆起。裂隙燈后部映照法檢查，該隆起緣是由細(xì)小的灰白色顆粒所組成。病灶區(qū)熒光素染色陽(yáng)性，并可由此逐漸彌散到周圍上皮下。作業(yè)樹枝狀角膜炎的初期或不典型改變，有小泡性角膜炎、點(diǎn)狀角膜炎、星芒狀角膜炎和卷絲狀角膜炎等改變。

臨床上與本型極相似的是帶狀皰疹病毒引起的樹枝狀角膜炎，其主要鑒別參考第二節(jié)。

②地圖狀角膜潰瘍 由樹枝狀角膜炎進(jìn)一步擴(kuò)大加深發(fā)展而來(lái)。潰瘍邊緣部的上皮細(xì)胞顯示病毒增殖活躍，病毒分離陽(yáng)性率僅次于樹枝角膜炎。

呈擴(kuò)大的樹枝或不規(guī)則的地圖狀形成，邊緣不齊，成鋸齒狀，周圍有明顯的灰白色隆起邊緣。潰瘍底部的基質(zhì)層混濁水腫，常合并有后彈力膜皺褶及前房閃光現(xiàn)象。

需與地圖狀角膜潰瘍鑒別的是流行性結(jié)膜角膜炎和其它眼病所引起的上皮糜爛癥。裂隙燈后部反射檢查法可見前者邊緣部上皮內(nèi)浸潤(rùn)(+)，后者為(-)。

治愈后多數(shù)遺留斑翳。若繼續(xù)向深部發(fā)展，可演變成深部潰瘍;上皮愈合，病情遷延可發(fā)展成盤狀角膜炎;治療不當(dāng)可發(fā)展成營(yíng)養(yǎng)障礙性潰瘍。

⑵深層型 病變波及基質(zhì)深層和內(nèi)皮層，是本病的復(fù)雜類型，包括盤狀角膜炎、基質(zhì)壞死性角膜炎、深部潰瘍及角膜葡萄膜炎。

①盤狀角膜炎 淺層型病變上皮愈合后，基質(zhì)層仍有慢性水腫及浸潤(rùn)，即可發(fā)展成盤狀角膜炎。少數(shù)也可起病后直接患病。關(guān)于其確切的發(fā)病機(jī)理，至今還不十分清楚，有病毒直接感覺學(xué)說(shuō)，抗原抗體反應(yīng)學(xué)說(shuō)及內(nèi)皮損害學(xué)說(shuō)。目前多傾向抗原抗體反應(yīng)學(xué)說(shuō)?；|(zhì)及內(nèi)皮細(xì)胞屬中胚組織，對(duì)單皰病毒的易感性不如上皮細(xì)胞，因此所引起的病理改變不是細(xì)胞的增殖和變性，而是對(duì)病毒抗原的遲發(fā)性超敏反應(yīng)的結(jié)果。盤狀角膜炎表現(xiàn)為基質(zhì)層的水腫多于浸潤(rùn)，基質(zhì)壞死型則由于免疫復(fù)合物在基質(zhì)層的不斷沉積，激活補(bǔ)體，吸引大量中性粒細(xì)胞，引起基質(zhì)浸潤(rùn)重于水腫，導(dǎo)致組織的損傷和溶解。以上兩型病毒分離很難成功，但電鏡檢查，基質(zhì)細(xì)胞內(nèi)可發(fā)現(xiàn)有病毒顆粒存在。

由于角膜循環(huán)的特點(diǎn)，位于角膜中央或旁中央有一近似圓盤狀的灰白色混濁區(qū)，春輪廓由于基質(zhì)層水腫而模糊不清，周圍有一個(gè)不完全透明區(qū)，混濁區(qū)新生血管較少，光切而明顯增厚，幾乎全部病例都伴有后彈力層皺褶。熒光素染色為陰性?；顒?dòng)期可伴有皮皮性浮腫及上皮性角膜炎。除盤狀混濁外，還可表現(xiàn)為多種形態(tài)如彌漫性、局限性、環(huán)形、馬蹄形等。

在盤狀角膜炎中，90%為單皰病毒所致，此久10%可能發(fā)生于帶狀皰前、牛痘及腮腺炎等病毒引起的角膜改變，必須根據(jù)病史、病毒分離等加以區(qū)別。

盤狀角膜炎預(yù)后較好。少數(shù)病例基質(zhì)水腫消退后，可殘留環(huán)形可馬蹄形混濁。慢性經(jīng)過(guò)或長(zhǎng)期局部使用皮質(zhì)類固醇可導(dǎo)致變性皰疹的發(fā)生。

②基質(zhì)壞死性角膜炎 臨床較少見。最初在混濁水腫的基質(zhì)層中，出現(xiàn)致密的灰白色斑塊及團(tuán)塊狀混濁，以后逐漸擴(kuò)大并互相事融合，發(fā)生組織的溶解。其臨床及病理改變與角膜移植術(shù)后的排斥反應(yīng)極為相似。

角膜基質(zhì)炎雖然只占HSK初發(fā)病例的2%，但占復(fù)發(fā)病例的20%～48%。角膜基質(zhì)可被多種因素影響，角膜上皮及內(nèi)皮的病毒感染均會(huì)影響到角膜基質(zhì)，引起角膜基質(zhì)的水腫。對(duì)由于角膜上皮及內(nèi)皮引起的角膜基質(zhì)改變，其治療主要是針對(duì)角膜上皮及內(nèi)皮。角膜基質(zhì)炎在臨床的表現(xiàn)主要有兩種類型，一種是由于病毒的直接感染引起的基質(zhì)壞死性角膜炎(necrotizing interstitial keratitis)，另一種主要為基質(zhì)內(nèi)的免疫反應(yīng)(有些患者可能合并病毒的作用)引起的免疫性角膜基質(zhì)炎(immune stromal keratitis)。

基質(zhì)壞死性角膜炎常見于那些先前多次復(fù)發(fā)的樹枝狀角膜炎以及正在局部應(yīng)用皮質(zhì)類固醇治療的盤狀角膜炎。角膜表現(xiàn)為嚴(yán)重的基質(zhì)炎癥，伴有炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、壞死、新生血管、瘢痕，偶爾變薄和穿孔。同時(shí)發(fā)生虹膜睫狀體炎，偶爾出現(xiàn)繼發(fā)性青光眼。它的自然病程是2～12個(gè)月，病情重，目前尚無(wú)有效治療方案，預(yù)后極差。

免疫性角膜基質(zhì)炎的臨床表現(xiàn)多種多樣，主要表現(xiàn)為角膜基質(zhì)的浸潤(rùn)及水腫，一般角膜上皮完整，可伴有免疫環(huán)，免疫環(huán)是抗原抗體復(fù)合物的沉積，對(duì)于反復(fù)復(fù)發(fā)病例會(huì)出現(xiàn)新生血管。由于一些病例的角膜基質(zhì)病變表現(xiàn)為圓盤形，所以許多作者將此型稱為盤狀角膜炎(disciform keratitis)。根據(jù)其病理生理機(jī)制，盤狀角膜炎主要是由于角膜內(nèi)皮的病變導(dǎo)致的角膜基質(zhì)水腫。

基質(zhì)壞死性角膜炎是本病最嚴(yán)重的類型之一。預(yù)后極差，?？稍斐珊髲椓δづ虺觥⒋┛缀秃缒っ摮?。

③深部潰瘍 由淺層病變治療不當(dāng)月，惡化加重演變而來(lái)，特別是皮質(zhì)類固醇的濫用，使原來(lái)已經(jīng)低下的細(xì)胞免疫水平更為低下，同時(shí)抑制了纖維母細(xì)胞、膠原和粘多糖的合成，致使深部潰瘍形成。該型潰瘍邊緣雖然也有活動(dòng)性病變(上皮細(xì)胞內(nèi)浸潤(rùn))，但一般病毒分離陽(yáng)性率較低。免疫功能的檢查多顯示細(xì)胞免疫功能低下。

潰瘍位于角膜中央或旁中央，深達(dá)1/2基質(zhì)以后。睫狀充血明顯。其形成已失去樹枝狀或地圖狀的典型外觀，而近似圓形或橢圓形。潰瘍周圍有放射狀皺褶形成。潰瘍底部有灰白色壞死組織，嚴(yán)重者合并后彈力膜膨出、前房積膿、穿孔甚至混合感染。

本型臨床上極易和細(xì)菌性所引起的匐行性角膜潰瘍及真菌性前房積膿性角膜潰瘍相混淆(尤其是混合感染者)，必須根據(jù)病史、?片及培養(yǎng)檢查加以區(qū)別。

本型預(yù)后極差，若任其自然轉(zhuǎn)歸，則往往有發(fā)生廣泛前粘連、繼發(fā)青光眼、眼內(nèi)炎等。乃至喪失眼球的危險(xiǎn)，即使勉強(qiáng)瘢痕愈合，也將成為盲目。

④角膜葡萄膜炎 上述兩種類型常合并有虹膜睫狀體炎的發(fā)生，故稱為角膜葡萄膜炎，可先有淺層損害，而后累及深層組織，亦可開始于深層(虹膜炎或內(nèi)皮炎)，然后波及整個(gè)角膜。現(xiàn)已證實(shí)部分病例在發(fā)作時(shí)，可從房水中查到病毒存在。長(zhǎng)期局部應(yīng)用皮質(zhì)類固醇可能是導(dǎo)致本型增多的一個(gè)原因。

除了相應(yīng)的角膜改變外，裂隙燈檢查，角膜后壁可出現(xiàn)羊脂狀或大塊的色素性KP、前房積膿(偶有積血)及眼壓升高。虹膜及瞳孔緣常有結(jié)節(jié)形成，消退后要?dú)埩艋野咨拿撋匕摺?

單純的泡疹性虹膜炎是否存在，目前尚有爭(zhēng)議，此型以流感流行時(shí)較為多見。

同盤狀角膜炎或深部潰瘍。

⑶變性皰疹型 病變雖可波及全層，但以淺層為主，包括慢性表層角膜炎及營(yíng)養(yǎng)障礙性潰瘍。

由淺層病變和單純盤狀角膜炎發(fā)展而來(lái)，呈慢性經(jīng)過(guò)?？赡芘c角膜感覺的減退、淚腺的異常、前彈力膜的損傷、基質(zhì)層的炎癥有關(guān)。近來(lái)多強(qiáng)調(diào)與上皮基底細(xì)胞再生過(guò)程不穩(wěn)定、抗病毒藥物的毒性反應(yīng)以及內(nèi)皮功能的紊亂更直接有關(guān)。因此局部長(zhǎng)期濫用皮質(zhì)激素及抗單皰藥物和反復(fù)使用腐蝕及退翳療法，都是形成本型的直接原因。本型病毒分離很難成功。免疫功能檢查多在正常范圍。

①慢性表層角膜炎 形態(tài)多變，表現(xiàn)為多發(fā)性上皮糜爛，絲狀角膜炎及小水皰性角膜炎。

②營(yíng)養(yǎng)障礙性角膜潰瘍 上皮糜爛經(jīng)久不愈，反復(fù)脫落進(jìn)一步發(fā)菜成營(yíng)養(yǎng)障礙性角膜潰瘍。該潰瘍邊緣鮮明，無(wú)上皮內(nèi)浸潤(rùn)的隆起邊緣。呈圓形或橢圓形，刺激癥狀輕微，故又有惰性潰瘍(indolent ulcer)之稱。

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜炎：神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜炎可能由感染病毒或免疫反應(yīng)引起，此種類型患者常伴有角膜的神經(jīng)功能障礙或淚膜異常，一般不是病毒感染的活動(dòng)期。有些患者表現(xiàn)為無(wú)菌性潰瘍(indolent ulcer)。病灶可局限于角膜上皮表面及基質(zhì)淺層，也可向基質(zhì)深層發(fā)展。潰瘍一般呈圓形，有光滑的卷邊，長(zhǎng)時(shí)間變化不大。處理不正確可能會(huì)引起角膜穿孔。它的形成是多因素的，包括基底膜損傷、基質(zhì)內(nèi)活動(dòng)性炎癥、淚液功能紊亂及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)的影響。抗病毒藥物的毒性作用常是此種潰瘍持續(xù)存在的原因。無(wú)菌性潰瘍難以愈合，它的治療首先是保護(hù)角膜上皮，最簡(jiǎn)單的方法是包扎患眼(或用治療性軟鏡)，停用所有藥物，包括含有毒性防腐劑的各種人工淚液。必要時(shí)需要手術(shù)治療。

過(guò)去曾把該型稱為晚期變性皰疹，實(shí)際上該型不是本病發(fā)展的最后結(jié)果，只要診斷明確，局部盡可能減少一切刺激(包括各種藥物)，促使上皮修復(fù)，不少病例還是可望得到較好的轉(zhuǎn)歸。

單純皰疹病毒性角膜炎應(yīng)該做哪些檢查？

1.血清學(xué)診斷 血清學(xué)檢查作為回顧性診斷，雖可用于臨床，但因病毒抗原具有多種不同的抗原決定簇，致使血清中多種抗體混合存在，檢測(cè)時(shí)非特異性增強(qiáng)，常易存在假陽(yáng)性結(jié)果。且中和抗體及補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)，往往不適合復(fù)發(fā)病例，因90%的成年人血清中均有一定水平的抗HSV抗體。即使在復(fù)發(fā)感染階段，其抗體水平也未必升高，故實(shí)用意義不大。

2.檢測(cè)包涵體及多核巨細(xì)胞 病灶刮片和組織切片用普通染色法檢測(cè)嗜酸性核內(nèi)包涵體和多核巨細(xì)胞。如陽(yáng)性則對(duì)臨床診斷有很大支持。此法僅能證實(shí)病毒感染而不能區(qū)分是否HSV感染。電鏡技術(shù)雖然可以更好地看到病毒顆粒的存在，但其取材繁瑣，對(duì)病毒顆粒濃度要求高，常需106～107顆粒/ml，而且電鏡設(shè)備昂貴，需一定經(jīng)驗(yàn)、特殊培養(yǎng)的人員，診斷價(jià)值較低，不宜廣泛采用。

3.病毒培養(yǎng) 刮取角膜潰瘍邊緣組織，進(jìn)行小白鼠接種或雞胚囊膜培養(yǎng)或組織培養(yǎng)，不但可分離出病毒，而且還可鑒定出病毒類型。但病毒培養(yǎng)并非易事，且僅適用于上皮型HSK，對(duì)于基質(zhì)型、內(nèi)皮型HSK都很難培養(yǎng)出病毒。

4.免疫技術(shù)

(1)免疫熒光法：又稱熒光素抗體抗體法，是一種抗原抗體結(jié)合反應(yīng)與形態(tài)學(xué)相結(jié)合的方法。即把抗體標(biāo)記上熒光素，使與相應(yīng)的抗原相結(jié)合，然后在熒光顯微鏡下觀察顯示熒光的抗原-抗體復(fù)合物。此法能快速地將組織或細(xì)胞內(nèi)的病原體或其他抗原成分加以鑒別和定位。

(2)免疫酶染色法(immunoenzymatic staining)：其基本原理和過(guò)程與免疫熒光法基本相似，不同之處是用酶來(lái)標(biāo)記抗體球蛋白。常用的是辣根過(guò)氧化物酶，分子量40000Da，為一種酶蛋白，與底物發(fā)生組織化學(xué)反應(yīng)后，可產(chǎn)生有顏色的沉淀物質(zhì)。由于其是電子致密物質(zhì)，用其代替熒光素來(lái)標(biāo)記抗體球蛋白，不僅能在普通光學(xué)顯微鏡下觀察，也可用電子顯微鏡進(jìn)行分子水平的觀察。此法簡(jiǎn)單，從刮片到觀察結(jié)果僅需3h左右，普通光學(xué)顯微鏡即可檢測(cè)，因此具有迅速、簡(jiǎn)便易行的優(yōu)點(diǎn)。

(3)放射免疫測(cè)定法：是一發(fā)展迅速的免疫學(xué)檢查方法，又稱核素標(biāo)記法。其原理是用放射性核素(如125I或131I)標(biāo)記抗體(或抗原)，再使抗體抗原相結(jié)合，以達(dá)檢測(cè)抗原(或抗體)的目的。

5.聚合酶鏈反應(yīng)(PCR) 是一種在體外將特異性DNA序列進(jìn)行高效擴(kuò)增的方法。應(yīng)用PCR法檢測(cè)生物標(biāo)本中病毒的特點(diǎn)有：

(1)可以從極少拷貝數(shù)的病毒DNA序列擴(kuò)增需要的片段，從而大大提高檢測(cè)的靈敏度。

(2)整合入細(xì)胞內(nèi)的病毒基因，往往處于潛伏期，它并不表達(dá)，因此不能用免疫方法查到，但PCR可以使這一基因片段中的特定部分?jǐn)U增到易于檢測(cè)的程度。

PCR技術(shù)具有特異性強(qiáng)、靈敏度高、自動(dòng)化操作等優(yōu)點(diǎn)，因此在臨床疾病的病因診斷方面顯示出極大的優(yōu)勢(shì)，對(duì)HSK檢測(cè)HSV DNA有良好的應(yīng)用前景。

6.免疫組織化學(xué)檢查 使用HSV-1的單克隆抗體診斷藥盒，進(jìn)行包括免疫熒光染色和酶免疫測(cè)定，能在少于4h內(nèi)對(duì)上皮刮片作病原學(xué)快速診斷，結(jié)果極為可靠。

7.其他

(1)樹枝狀角膜炎：2%熒光素染色，呈明顯樹枝狀淡綠色著色，故稱樹枝狀角膜炎。

(2)地圖狀角膜炎：病變潰瘍邊緣不整齊，呈灰白色地圖狀或阿米巴形。

(3)盤狀角膜炎：角膜表面粗糙，呈顆粒狀水腫或上皮完整。而基質(zhì)層則由于浸潤(rùn)、水腫而增厚，呈毛玻璃樣灰色混濁。病變區(qū)多位于角膜中央，呈盤狀，境界清楚。有時(shí)可表現(xiàn)為基質(zhì)的彌漫性浸潤(rùn)。后彈力層出現(xiàn)皺襞，內(nèi)皮有水腫;有較多灰色帶色素斑點(diǎn)狀角膜后沉降物(K、P)。

無(wú)其他特殊輔助檢查手段。

單純皰疹病毒性角膜炎容易與哪些疾病混淆？

樹枝狀角膜炎是HSK所具有的特征性改變，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)即可確定診斷。但臨床需與下列假性樹枝狀角膜炎(pseudodendritic keratitis)相鑒別。

1.水痘-帶狀皰疹病毒所引起的假性樹枝狀角膜炎 病灶細(xì)小，分叉或末端無(wú)結(jié)節(jié)樣膨大。

2.棘阿米巴引起的假性樹枝狀角膜炎 睫狀充血及眼疼較劇，由角膜中央沿神經(jīng)分布向角膜周邊部呈放射狀細(xì)胞浸潤(rùn)，稱為放射狀角膜神經(jīng)炎(radial keratoneuritis)。

3.復(fù)發(fā)性角膜糜爛 具有復(fù)發(fā)傾向，早晨起床時(shí)發(fā)生，眼病加重，下午和晚上緩解，病灶周圍無(wú)灰白色隆起的上皮浸潤(rùn)緣。

4.配戴角膜接觸鏡所引起的假性樹枝狀角膜炎 雙眼發(fā)生，上皮缺損病灶多位于角膜周邊部鏡片緣與角膜交叉接觸的部位。

還應(yīng)與其他原因如牛痘、流行性腮腺炎等引起的盤狀角膜炎相鑒別。

單純皰疹病毒性角膜炎可以并發(fā)哪些疾病？

常并發(fā)局限性大泡性角膜病變，虹膜睫狀體炎，可出現(xiàn)前房積膿。亦可繼發(fā)青光眼。愈合遺留永久性角膜瘢痕。

單純皰疹病毒性角膜炎應(yīng)該如何預(yù)防？

嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，養(yǎng)成良好的衛(wèi)生習(xí)慣，嚴(yán)格遵守鏡片的摘戴及消毒處理。

目前角膜病中病毒感染已超過(guò)細(xì)菌感染。單純皰疹性角膜炎病程長(zhǎng)，易復(fù)發(fā)。平時(shí)應(yīng)注意增加體質(zhì)，一旦患病，應(yīng)頻繁滴用抗病毒滴眼液，同時(shí)用抗菌素滴眼液預(yù)防細(xì)菌感染。在潰瘍活動(dòng)期不能為了緩解癥狀而濫用皮質(zhì)類固醇滴眼液，以免引起病情加重甚至角膜穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。

注意幼兒防護(hù)，防止原發(fā)性感染。注意提高自身免疫力。

單純皰疹病毒性角膜炎治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

不同的病變階段，采用不同的治療方法。在角膜皰疹或淺層炎癥早期階段，應(yīng)迅速控制炎癥，防止病變擴(kuò)展到實(shí)質(zhì)深層，深層炎癥可用抗病毒藥物聯(lián)合激素。對(duì)單純依靠藥物和保守療法難以奏效者，可據(jù)病情選用不同的手術(shù)治療方法。

1、病灶清創(chuàng)術(shù) 主要適用于淺層型病例。其原理是通過(guò)物理或化學(xué)的方法來(lái)清除感染細(xì)胞和病毒。常用的方法有：

⑴機(jī)械清創(chuàng) 局部點(diǎn)表面麻醉劑后，用白多鏟、刀片、棉棒、恢復(fù)器或異物針，在裂隙燈下，將潰瘍同其周圍0.5毫米健康上皮一同清除后，加壓包括48小時(shí)。本法只能將感染的細(xì)胞清除，而不能阻止病毒繼續(xù)繁殖，所以還必須配合滴用抗病毒藥物治療，才能取得更好的治療效果。

⑵化學(xué)清創(chuàng) 點(diǎn)表面麻醉后，用棉簽蘸入乙醚、乙醇、碘酒、石炭酸、硫酸鋅、硝酸銀等化學(xué)滅毒劑，然后涂片于潰瘍區(qū)，用生理鹽水沖洗。目的在于通過(guò)化學(xué)冷飲使感染的上皮細(xì)胞脫落，本法因有可能損傷角膜上皮基底膜及基質(zhì)層，影響修復(fù)，促使病變向深部發(fā)展，故必須慎用!

⑶冷凍清創(chuàng) 用直徑2毫米的冷凍頭，以很輕的壓力先冷凍潰瘍邊緣，繼冷凍潰瘍中央，溫度一般-60℃至80℃。每點(diǎn)冷凍6～8秒，然后以生理鹽水解凍，必要時(shí)可反復(fù)多次。冷凍對(duì)HSV的活力雖無(wú)影響，但對(duì)角膜上皮細(xì)胞的破壞作用較上述二種方法好。Amoil認(rèn)為角膜上皮細(xì)胞破裂而釋放出的病毒顆粒，可為淚液沖走或?yàn)闇I液聽抗體中和。冷凍角膜病灶，可暫時(shí)抑制病毒DNA的活性，也可迅速降低供給病毒復(fù)制所需要的能量三磷酸腺苷。

⑷光滅活療法 以0.1%中性紅或0.01%普魯黃滴入眼內(nèi)，然后距患眼15厘米距離接受普通熒光燈照射15分鐘，染米即與病毒DNA結(jié)合并使其斷裂，從而達(dá)到滅活病毒的作用。

2、抗病毒藥物

⑴碘苷(5-lodo-2′-deoxyuridine，簡(jiǎn)稱IDU。國(guó)產(chǎn)商品名“皰疹凈”)碘苷與其它抗病毒藥物均非殺病毒藥，它們僅能在限制和組成特殊的核苷酸變?yōu)镈NA的過(guò)程中直到與酶競(jìng)爭(zhēng)作用。碘苷的作用機(jī)理就是利用它與胸腺嘧啶核苷化結(jié)構(gòu)相似的特點(diǎn)，通過(guò)部分性抑制胸腺嘧啶核苷的攝取，使自己摻入病毒DNA中產(chǎn)生假的DNA以抑制病毒繁殖。

自Kautman(1962)首先使用碘苷治療本病獲得滿意療效以來(lái)，國(guó)內(nèi)外已有較多的報(bào)道，對(duì)其療效評(píng)價(jià)可概括如下：①碘苷對(duì)上皮型樹枝狀角膜炎90%有效，10%無(wú)反應(yīng)或復(fù)發(fā)。②平均治愈時(shí)間為6～8天，治愈后1～2周原病灶處上皮下殘留一層薄而暫時(shí)的“毛玻璃樣幻影”。③單獨(dú)使用對(duì)單純型盤狀角膜炎效果差，聯(lián)合皮質(zhì)激素使用有效。但如有皮損傷則不應(yīng)使用皮質(zhì)激素。④對(duì)變性皰疹、深部潰瘍、基質(zhì)壞死性角膜炎及角膜葡萄膜炎無(wú)論是單獨(dú)或與皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用均無(wú)效。

碘苷的主要缺點(diǎn)有：①容易產(chǎn)生耐藥性(約有16～32%耐藥)，臨床使用若超過(guò)10天無(wú)效，即應(yīng)考慮改換其它藥物。②溶解度及角膜透性差。故需用0.1%溶液頻繁點(diǎn)眼才能使組織達(dá)到有效濃度(50～100微克/毫升);目前推薦的方法是白天每小時(shí)點(diǎn)眼一次，睡前加0.1%眼膏一次或0.1眼膏每天5次點(diǎn)眼。③局部滴用對(duì)眼組織有一定毒性，表現(xiàn)為眼瞼過(guò)敏反應(yīng)，上皮性點(diǎn)狀角膜炎、急性濾泡性結(jié)膜炎、上瞼下垂、淚點(diǎn)狹窄。④在組織內(nèi)不穩(wěn)定，迅即脫鹵化基而失效，并能抑制角膜多種酶的活性及蛋白合成，影響角膜上皮修復(fù)及延遲潰瘍愈合。⑤0.1%溶液點(diǎn)眼可引起孕兔產(chǎn)生畸胎，人類雖尚未見有報(bào)告，值得警惕。

⑵阿糖腺苷(adenine arabinoside，簡(jiǎn)稱Ara-A) Ara-A是一種抗癌藥物，其后發(fā)現(xiàn)有廣譜抗DNA病毒作用。能有效地拮抗HSV、水痘病毒、巨細(xì)胞病毒、牛痘病毒、腺病毒等。它的代謝物三磷酸鹽阻斷3～3.3%Ara-A眼膏每天5次點(diǎn)眼治療淺層HSV角膜炎、療效與0.5%IDU眼膏每天5次點(diǎn)眼相當(dāng)。Abel報(bào)告靜脈滴注(20毫克/公斤/日)對(duì)合并色素膜炎的基質(zhì)型病例505有效。

綜合國(guó)外文獻(xiàn)，對(duì)其療效評(píng)價(jià)有：①對(duì)碘苷耐藥的無(wú)效病例，地碘苷過(guò)敏或因霉性不能耐受者，應(yīng)用Ara-A可能有效。反這亦然。②局部應(yīng)用毒性低，免疫抑制作用少。③因使用皮質(zhì)炎固醇加重的病例，碘苷治療無(wú)效，改用Ara-A仍然有效。④對(duì)深層基質(zhì)型和角膜葡萄膜炎病例，靜洋(20毫克/公斤/日)有效，療程1～3個(gè)月。Ara-A的缺點(diǎn)主要是溶解度低(最大溶解度0.5毫克/毫升)。局部?jī)H能配成眼膏或混懸劑應(yīng)用。全身注射用藥液體負(fù)荷量大，混懸液作肌注或結(jié)膜下注射、刺激性大，易產(chǎn)生肉芽腫，口服無(wú)效。因此，臨床應(yīng)用受到很大限制。

⑶三氟胸腺嘧啶核苷(trifluorothymidine，簡(jiǎn)稱F3T)是一種新的抗病毒藥物，其結(jié)構(gòu)與作用機(jī)理與碘苷近似。不但對(duì)淺層病例前效，對(duì)深層及角膜葡萄膜炎病例也有一定效果。Wellings與Pavan-Langston報(bào)道采用F3T治療淺層病例療效優(yōu)于碘苷。Jones報(bào)道治療地圖狀角膜潰瘍療效優(yōu)于Ara-A，被認(rèn)為是目前治療本病最好的藥物。

目前對(duì)該藥的評(píng)價(jià)是：①溶液治療淺層病例與0.1%碘苷溶液和3%Ara-A眼膏相比，具有療效快、治愈率高的優(yōu)點(diǎn)。②局部點(diǎn)眼無(wú)角膜毒性、局部過(guò)敏等不良反應(yīng)。③對(duì)碘苷耐藥或無(wú)效的病例仍然有效。④溶解度大，角膜透過(guò)性好，是目前治療深層及角膜葡萄膜炎最有希望的局部用藥之一。

⑷環(huán)胞苷(cyclocytidine，簡(jiǎn)稱CC) 屬胞嘧啶類抗代謝藥物。環(huán)胞苷進(jìn)入體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榘⑻前詹牌鹱饔谩Ｎ宜?972年最早發(fā)現(xiàn)其細(xì)胞培養(yǎng)管內(nèi)有良好抑制HSV作用。隨后經(jīng)臨床觀察采用 0.05%溶液和眼膏治療各型病例217例，取得較好效果。其中淺層型58例，與碘苷治療組無(wú)明顯區(qū)別，深層型159例明顯優(yōu)于碘苷治療組。本劑與碘苷相比具有溶解度高、毒性小、滲透性好、在組織中能低抗脫氨酶的分離、療效穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，是目前國(guó)內(nèi)應(yīng)用最廣泛的抗病毒藥物之一。雖然臨床上也遇到耐藥無(wú)效的情況，但其中一些病例增加點(diǎn)眼次數(shù)或采用結(jié)膜下注射(1～5毫克/0.1～0.5毫升/日)而趨于好轉(zhuǎn)治愈，這和我所在實(shí)驗(yàn)室所見耐CC毒株在加大藥物濃度時(shí)仍能產(chǎn)生顯著換毒作用的結(jié)果相符。

⑸無(wú)環(huán)鳥苷(acycloguanosine,簡(jiǎn)稱ACG) ACG系英美最新共同研究制成的含嘌呤核的抗病毒藥物。組織培養(yǎng)中證明對(duì)HSV(Ⅰ、Ⅱ型)具有明顯的抑制作用，此外對(duì)帶狀皰疹、EB病毒和巨細(xì)胞病毒均有抑制作用，對(duì)腺病毒、牛痘病毒無(wú)效。其對(duì)HSV的作用強(qiáng)于其它抗病毒制劑，約為CC的2倍，IDU的10倍，Ara-A的160倍，F(xiàn)3T的15倍。其作用機(jī)理還不十分清楚，但據(jù)初步研究可概述如下：ACG作用被HSV感染的細(xì)胞后，被病毒特異性胸腺嘧啶核苷激酶磷酸化，變成一磷酸ACG，更進(jìn)一步變?yōu)槿姿酇CG，從而被壞病毒DNA多聚酶，抑制病毒復(fù)制，它對(duì)病毒DNA多聚酶抑制作用很強(qiáng)，約為對(duì)正常細(xì)胞DNA多聚酶的10～30倍，故是一種能選擇性地抑制病毒DNA的合成，而毒性又小的抗病毒藥物。

自Tones等首次報(bào)道用3%ACG眼膏治療24例樹枝狀角膜炎取得顯著療效以來(lái)，Wilhelmus、日隈等(1981年)相繼也有報(bào)道，他們采用3%ACG眼膏治療樹枝狀角膜炎，不但療效卓著，平均治愈天數(shù)短，而且停藥后復(fù)發(fā)率也較其它抗病毒藥物低。孫秉基等(1983年)采用不同濃度，不同劑型的ACG治療71例各型病例，其中淺層型42例，即使采用低濃度的眼液(0.1%)其療效也與IDU、CC相仿，并認(rèn)為通過(guò)增加藥物的濃度或到目前為止，ACG治療本病的結(jié)果令人鼓舞的，這具有對(duì)感染細(xì)胞高度的選擇性，對(duì)角膜無(wú)明顯毒性，停藥后復(fù)發(fā)率低，和與其它抗病毒藥物無(wú)交叉耐藥現(xiàn)象優(yōu)點(diǎn)，為臨床治療本病提供了一種高效、低毒、既能局部使用又能全身應(yīng)用的新藥物。

3、皮質(zhì)類固醇的應(yīng)用問(wèn)題

⑴皮質(zhì)類固醇對(duì)本病的有害作用

①損害機(jī)體的免疫機(jī)制 ⒈抑制B淋巴細(xì)胞從區(qū)域淋巴結(jié)釋放到靶器官，抑制或阻斷小或中淋巴細(xì)胞內(nèi)RNA和NDA或蛋白的合成，使抗體形成減少。⒉抑制巨噬細(xì)胞的吞噬功能，使巨噬細(xì)胞對(duì)HSV抗原的處理能力減弱，HSV能繼續(xù)繁殖。⒊毒害未成熟的T淋巴并封閉成熟T淋巴再循環(huán)，使血液中成熟T淋巴細(xì)胞大為減少，造成對(duì)HSV角膜炎治療具有決定意義的細(xì)胞免疫更大損害，解除了各種淋巴因子(包括巨噬噬細(xì)胞抑制因子、淋巴毒、干擾素等)對(duì)細(xì)胞內(nèi)外病毒的?擊能力，使HSV得以擴(kuò)散繁殖，加重病情。⒋因局部免疫機(jī)制銷蝕可引起真菌或細(xì)菌的雙重感染。

②損害角膜組織 ⒈局部點(diǎn)眼可使角膜膠原酶的活性增強(qiáng)4～5倍，故加快基質(zhì)溶解，促使?jié)兿蚩v深擴(kuò)大。⒉抑制角膜基質(zhì)中纖維母細(xì)胞的再生，抑制膠原纖維及粘多糖的合成，因而妨礙潰瘍的修復(fù)。⒊長(zhǎng)期局部應(yīng)用還會(huì)成癮。角膜淺層損害后，基質(zhì)性角膜炎、葡萄膜炎發(fā)生機(jī)會(huì)增多，甚至引起角膜軟化和穿孔。

⑵皮質(zhì)類固醇對(duì)本病的有利作用 ①由于抑制了組織胺和毒性溶液酶的釋放，因而減輕一系列炎癥反應(yīng)及組織損害，也減少了角膜疤痕形成和血管新生，為角膜透明度的恢復(fù)創(chuàng)造有利條件。②由于抑制了基質(zhì)層的抗原體反應(yīng)，減輕基質(zhì)水腫與浸潤(rùn)，使基質(zhì)炎癥反應(yīng)過(guò)程明顯萎縮。

由此可見，皮質(zhì)類固醇對(duì)本病具有明顯的兩面性，其應(yīng)用必須嚴(yán)格堅(jiān)持下述原則。

1)有上皮損害或潰瘍的病例禁用。

2)診斷不清的角膜疾病暫時(shí)不用。

3)必須同時(shí)配合抗病毒藥物應(yīng)用。

4)以能控制炎癥的最低濃度、最少滴眼次數(shù)為原則。

5)治療中不能驟然停藥而是在炎癥控制后逐漸減量。

6)要隨時(shí)警惕因局部免疫機(jī)制銷蝕引起的真菌或細(xì)菌的雙重感染，酌情配合適當(dāng)?shù)目股丶翱姑咕幬稂c(diǎn)眼。

4、免疫促進(jìn)劑的應(yīng)用 應(yīng)用免疫促進(jìn)劑治療本病，是近幾年逐步發(fā)展起來(lái)的一種新的治療方法，目前尚處于試用階段。文獻(xiàn)報(bào)道應(yīng)用的藥物左旋咪唑、擔(dān)子菌類多糖、干擾素及其誘生劑等。

⑴左旋咪唑(levamisole) 左旋咪唑是四咪唑(tetramisole)的左旋光學(xué)異構(gòu)體，系一種廣譜驅(qū)蟲藥，現(xiàn)經(jīng)證明對(duì)細(xì)胞免疫有調(diào)節(jié)作用，其特點(diǎn)是：①能使受抑制的T淋廠細(xì)胞和吞噬細(xì)胞的的功能恢復(fù)至正常水平，但不會(huì)使之高于正常水平。②能使低下的細(xì)胞免疫指標(biāo)上升。③恢復(fù)和增強(qiáng)遲緩型皮膚超敏反應(yīng)。④促進(jìn)多核白細(xì)胞，單核細(xì)胞的游走能力。左旋咪唑?qū)贵w的影響很小或無(wú)影響。

實(shí)驗(yàn)和臨床均證明對(duì)于上皮病例無(wú)效，而對(duì)慢性基質(zhì)型的患者，確有較好的療效。加藤富子等采用間歇口服療法(一療程共6個(gè)月，前3個(gè)月內(nèi)每周連服3天，每天150毫克，分3次服;后3個(gè)月隔周連服3天，用量同上)。治療27例基質(zhì)型病例(治療前通過(guò)遲發(fā)型皮膚試驗(yàn)，證明細(xì)胞免疫狀態(tài)明顯低于正常人)。服藥一療程后檢查，不但細(xì)胞免疫狀態(tài)有了顯著提高，而且臨床上有67%的患者視力提高。92%的患者角膜水腫得到改善，一年內(nèi)復(fù)發(fā)率下降至17%(一般為30%左右)。我所自1979年以來(lái)，也采用上述方法治療基質(zhì)患者，發(fā)現(xiàn)療效并不理想，一些病例在治療過(guò)程中仍有加重或復(fù)發(fā)現(xiàn)象。其原因可能與下面因素有關(guān)：①病例選擇。②其它藥物的干擾，如皮質(zhì)類固醇及CC點(diǎn)眼都有進(jìn)一步使局部細(xì)胞免疫狀態(tài)下降的可能。③治療不正規(guī)，未堅(jiān)持按時(shí)服藥，或進(jìn)一步尋找合理的用藥方法和劑量，是提高療法的關(guān)鍵。長(zhǎng)期服用本劑，除少數(shù)病例在最初服用期間出現(xiàn)蕁麻疹樣皮疹、低熱或偶見白細(xì)胞減少外，無(wú)其它合并平。

⑵擔(dān)子菌類多糖 從擔(dān)子菌類提取出來(lái)的多糖和左旋咪唑一樣，具有活化T細(xì)胞，激活免疫功能的效能。加藤富子等用云芝之糖(polysaccharoidk)治療13例基質(zhì)型患者，方法是每日3克，分3次口服，連服3～14個(gè)月，治療3個(gè)月后，不但細(xì)胞免疫功能有明顯提高，而且有83.3%的患者視力得到改善，87.5%的患者角膜水腫得到改善，1年內(nèi)的復(fù)發(fā)率下降到9%，其結(jié)果和左旋咪唑相近。近來(lái)該氏又采用香菇多糖(lentinan)治療實(shí)驗(yàn)性家兔HSV性角膜基質(zhì)炎，已收到較好的治療效果。

⑶干擾素及其誘生劑 干擾素是一種蛋白質(zhì)，是細(xì)胞受到病毒或其它微生物或非微生物的刺激后所產(chǎn)生的。國(guó)外采用干擾素治療本病已取得較好效果。Fadeeva等用雞胚尿囊干擾素和人白細(xì)胞干擾素局部點(diǎn)眼治療126例，結(jié)合取得12例治愈的好結(jié)果。Furer等用人白細(xì)胞干擾素局部點(diǎn)眼治療37例，也取得34例治愈的效果。特別值得注意的IDU治療無(wú)效的病人，改用干擾素仍然有效。近來(lái)研究干擾素與抗病毒藥物聯(lián)合應(yīng)用取得了更高療效。De Koning采用人白細(xì)胞干擾素聯(lián)合F3T治療樹枝狀角膜炎，平均治療治愈天數(shù)為6.6天，而安慰劑聯(lián)合F3T治療組平均為11.3天，二者有顯著性差異。對(duì)于干擾素而短暫，加之毒性大，因此預(yù)防和治療本病的希望很少，但也有人(Guevra等)采用0.1%聚肌胞點(diǎn)眼治療本病獲得滿意療效的報(bào)告。

5、手術(shù)療法 對(duì)于HSK的手術(shù)治療主要分兩種情況，一是藥物治療效果不明顯、長(zhǎng)時(shí)間不愈合或患者出現(xiàn)角膜明顯變薄或穿孔，要進(jìn)行治療性角膜移植手術(shù)或用相應(yīng)的手術(shù)方法促進(jìn)愈合;二是角膜炎癥已完全愈合，遺留角膜瘢痕影響視力，應(yīng)進(jìn)行光學(xué)性角膜移植手術(shù)恢復(fù)視力。

重癥患者(深部潰瘍、基質(zhì)壞死性角膜炎合并穿孔者)單獨(dú)依靠藥物及保守治療已很難奏效，采用手術(shù)的方法不但可縮短療程減少痛苦，還可達(dá)到較好的治療效果。手術(shù)包括結(jié)膜瓣遮蓋術(shù)、前房穿刺術(shù)、板層或穿透角膜移植術(shù)。

⑴結(jié)膜瓣遮蓋術(shù) 本法不但對(duì)即將穿孔的病例直到預(yù)防和治療作用，而且對(duì)頑固的深部潰瘍也有一定的極積治療價(jià)值。遮蓋的結(jié)膜瓣作為一個(gè)良性的生物源刺激，不僅有利于創(chuàng)面的修復(fù)，還減少了創(chuàng)面與眼瞼的磨擦及外界的刺激。遮蓋的球結(jié)膜以越薄越好(不破裂為度)，固定要牢靠。對(duì)已穿孔前房消失者，術(shù)后尚應(yīng)加壓包括。術(shù)后病例對(duì)爾后角膜移植不利，故對(duì)有條件角膜移植術(shù)者應(yīng)盡量不作結(jié)膜瓣遮蓋。

羊膜覆蓋手術(shù)：適用于病灶位于角膜中央及旁中央的長(zhǎng)時(shí)間不愈合患者，羊膜覆蓋手術(shù)能促進(jìn)此類患者盡快愈合，但對(duì)于伴有細(xì)菌或真菌感染者不能用此方法。

⑵前房穿刺 本法僅適用于深基質(zhì)型及角膜葡萄膜炎的患者，可清除房水中大量毒性物質(zhì)和病毒顆粒，利于新的房水形成，賦與更大防御能力。方法：用Amsler針吸出房水0.2～0.5毫升，然后注入消毒空氣。宜間隔數(shù)天反復(fù)穿刺。術(shù)后數(shù)天即可見角膜基質(zhì)水腫減輕，透明度增加，角膜內(nèi)皮及基質(zhì)壞死灶縮小。

⑶角膜移植術(shù) 用角膜移植治療本病，從50年代起相繼有所報(bào)道，對(duì)其治療價(jià)值評(píng)價(jià)頗高，甚至認(rèn)為是治療重癥病例的最好辦法。如Hogan先后報(bào)道27眼有25眼獲得治愈，只有4眼復(fù)發(fā)。Ormsby報(bào)道25眼均獲成功，無(wú)一例復(fù)發(fā)。Fine報(bào)告38眼有30眼能控制炎癥，只8眼復(fù)發(fā)。國(guó)內(nèi)杜念祖等報(bào)告108眼，總成功率達(dá)到76.8%，其中重癥或穿孔者27眼，也有59.3%成功。我們近幾年來(lái)采用角膜移植的方法也挽救了不少業(yè)已陷入失明或處在十分危險(xiǎn)情況的眼睛。

關(guān)于手術(shù)適應(yīng)癥和手術(shù)方法，參看治療性角膜移植章節(jié)。

6、其它治療方法

⑴親水軟性接觸鏡 主要用于營(yíng)養(yǎng)障礙性角膜潰瘍和即易將穿孔的病例?？杀Ｗo(hù)潰瘍創(chuàng)面，減少刺激，利于上皮再生。對(duì)于早期穿孔的病 例，尚具有閉塞傷口與夾板的作用。若同時(shí)進(jìn)行抗病毒藥物點(diǎn)眼，由于它能吸收藥物，又提供了一種新的給藥方法。

⑵膠原酶抑制劑 局部膠原酶抑制劑滴肯，雖不能對(duì)病毒直接起作用，但由于抑制了膠原酶的活性，可減少或防止?jié)兊陌l(fā)生或發(fā)展。常用的藥物有2%乙酰半胱氨酸、2%依地酸鈉。

⑶粘合劑 對(duì)于進(jìn)行性溶解和可能發(fā)生穿孔的病例，早期局部應(yīng)用粘合劑，可以有效阻止?jié)兊倪M(jìn)行，防止穿孔的發(fā)生。方法是局麻下清潔潰瘍基底，除去壞死組織后涂上一層薄的粘合劑，待干燥后，涂抗生素眼膏包扎或戴親水性軟性接觸鏡。粘合劑最好保留6～8周，待角膜愈合后再將其除去。

(二)預(yù)后

連續(xù)復(fù)發(fā)可以造成角膜瘢痕形成，影響視力。抗病毒藥物長(zhǎng)期點(diǎn)眼并不能防止復(fù)發(fā)。