多發(fā)性骨髓瘤是以克隆性漿細(xì)胞無(wú)節(jié)制增生為特點(diǎn)的惡性腫瘤，增生的漿細(xì)胞浸潤(rùn)及其所生成的產(chǎn)物(M-蛋白、腫瘤壞死因子、漿細(xì)胞因子等)引起一系列器官功能障礙。

老年人多發(fā)性骨髓瘤是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

多發(fā)性骨髓瘤的病因尚不清楚，可能的發(fā)病危險(xiǎn)因素有電離輻射和某些化學(xué)品的應(yīng)用，如殺蟲劑和除草劑等。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)電離輻射是最有證據(jù)的MM危險(xiǎn)因素，DNA和DNA上的特殊的原癌基因可能是致癌電離輻射的主要靶位。在原子彈爆炸后的較大劑量輻射幸存者中，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期潛伏后，MM的發(fā)病增加，而放射線工作者的MM發(fā)生與長(zhǎng)期低劑量受照射有關(guān)，MM的發(fā)生危險(xiǎn)較正常人群增加2倍。

化學(xué)品如殺蟲劑、苯和其他有機(jī)溶劑與MM發(fā)病亦有一定的關(guān)系，吸煙、飲酒現(xiàn)認(rèn)為與MM發(fā)病無(wú)關(guān)。

已有雙胞胎和家庭MM發(fā)病的報(bào)道，但尚無(wú)證據(jù)證明MM。是一種遺傳性疾病?，F(xiàn)許多研究集中于HLA、染色體異常、癌基因和與MM有關(guān)的環(huán)境變化上，有研究表明HLA-B5，HLA-C點(diǎn)的一些抗原，如：HLA-CS、C2也可能與MM有關(guān)。在染色體異常方面，較有特異性的14q+的異常，約占MM病的32%，其他一些染色體異常均為非特異性。另外，癌基因如N-ras、c-myc等的激活，以及抑癌基因如Rb、P53等缺陷或丟失與：MM的發(fā)病有一定的關(guān)系，尤其是近年來(lái)對(duì)抗凋亡的基因bcl-2的研究，使對(duì)MM的發(fā)病有了進(jìn)一步的了解。

免疫系統(tǒng)的慢性抗原刺激如細(xì)菌、病毒感染等在MM發(fā)病中可能起重要作用，但各種研究結(jié)果不一致，需做進(jìn)一步的流行病學(xué)研究。在AIDS高危人群中亦有MM發(fā)病的報(bào)道，但兩者的關(guān)系不清。

(二)發(fā)病機(jī)制

近年來(lái)的研究指出，約有80%的患者存在非整倍體骨髓瘤細(xì)胞群，表達(dá)前B普通急性淋巴細(xì)胞白血病抗原(CMLLA)，Ruiz Angulles報(bào)道2例多發(fā)性骨髓CALLA陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá)早期到晚期的B細(xì)胞相關(guān)抗原，如HL-A-DR、CD20、CD21.以及OKT10表面免疫球蛋白;用直接骨髓標(biāo)本和培養(yǎng)骨髓標(biāo)本研究發(fā)現(xiàn)，骨髓瘤患者前B惡性腫瘤細(xì)胞群共同表達(dá)胞漿µ、CMLLA、末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶(TDT)和漿細(xì)胞抗原(PCA-2，PC-1)，重鏈和輕鏈免疫球蛋白基因重排證實(shí)這些細(xì)胞的單克隆性，經(jīng)免疫表型及標(biāo)記指數(shù)雙標(biāo)記表明此前B惡性細(xì)胞的增殖活性超過(guò)骨髓瘤細(xì)胞，可能代表骨髓瘤的干細(xì)胞，以上結(jié)果提示所有血液系腫瘤起源于一種共同的腫瘤性祖細(xì)胞。

現(xiàn)已知許多生長(zhǎng)因子與B細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化有關(guān)，白細(xì)胞介素4(IL-4)刺激休止期B細(xì)胞進(jìn)入DNA合成，IL-5促使細(xì)胞增殖，IL-6誘導(dǎo)B細(xì)胞最后分化成熟到分泌免疫球蛋白的漿細(xì)胞，IL-6是骨髓瘤細(xì)胞的最重要的生長(zhǎng)因子，在進(jìn)展期的患者中IL-6水平升高，C反應(yīng)蛋白的含量受IL-6調(diào)節(jié)，故可間接反映IL-6的量，且測(cè)定方法簡(jiǎn)單，便于觀察。

其他生長(zhǎng)因子通過(guò)IL-6的途徑影響骨髓瘤細(xì)胞，如粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)增加瘤細(xì)胞對(duì)IL-6的反應(yīng)，從而提高增殖率，IL-1α、IL-1β及腫瘤壞死因子(TNF)能誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞自身分泌IL-6增多的機(jī)制，刺激骨髓瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。能抑制骨髓瘤細(xì)胞的因子有γ干擾素。

溶骨性損害是本病的重要表現(xiàn)之一，目前認(rèn)為骨髓瘤的溶骨損害并非腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)引起，而是因瘤細(xì)胞分泌破骨細(xì)胞激活因子(osteoclast activating factor;OAF)使破骨細(xì)胞激活，在骨髓瘤浸潤(rùn)病灶的附近刺激局部骨吸收，同時(shí)抑制成骨活性，OAF的活性為IL-1.淋巴毒素、TNF所介導(dǎo)。皮質(zhì)激素或γ干擾素可阻止這些細(xì)胞因子的生成。

導(dǎo)致腎臟病變的原因是綜合性的，有高鈣血癥、瘤細(xì)胞直接浸潤(rùn)，游離輕鏈以及其他蛋白成分引起腎淀粉樣變，尿酸產(chǎn)生增多，間質(zhì)內(nèi)尿酸結(jié)晶沉淀，大量輕鏈和尿酸可阻塞腎小管管腔，以致腎單位阻塞性萎縮;輕鏈還可直接損傷腎小管上皮細(xì)胞影響濃縮功能，導(dǎo)致氨基酸、糖、磷、鉀及其他電解質(zhì)的丟失增多，即成人Fanconi綜合征。個(gè)別病例可伴腎病綜合征，以上眾多的因素中以高鈣血癥及輕鏈損傷腎小管最為重要。

老年人多發(fā)性骨髓瘤有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

1.骨痛是本病最常見的癥狀，發(fā)生率占70%～80%，腰背部和肋骨痛為最多，可因活動(dòng)而加劇，持續(xù)性局部痛或壓痛提示可能有病理性骨折，溶骨損害多見于椎骨、顱骨、肋骨、鎖骨、肩胛骨及骨盆，X線表現(xiàn)為多發(fā)性穿鑿樣損害，骨質(zhì)稀疏與病理性骨折。

本病的骨質(zhì)破壞很少伴有新骨形成，故放射性核素骨掃描的檢出率低。若有骨痛癥狀而X線無(wú)異常的患者，可進(jìn)行CT或磁共振影像檢查，有助于提高檢出率。溶骨損害可能致高鈣血癥。骨髓瘤浸潤(rùn)骨質(zhì)明顯時(shí)可能局部隆起，形成腫塊。

2.免疫缺陷 本病的感染發(fā)病率明顯增高，常見的病源菌包括肺炎球菌、葡萄球菌、大腸埃希桿菌及流感嗜血桿菌。免疫缺陷的機(jī)制是多方面的，如抗體生成減少，粒細(xì)胞溶酶體減低、粒細(xì)胞移動(dòng)低于正常以及補(bǔ)體功能異常，此外一些患者的T細(xì)胞功能雖然正常，但CD4+細(xì)胞亞群降低，CD4/CD8比值減低。感染可伴C反應(yīng)蛋白升高(IL-6升高)，引起腫瘤細(xì)胞增生，促使疾病進(jìn)展，故感染是本病死亡的主要原因。

病毒感染也有所增多，常見的有帶狀皰疹。

3.腎臟損害 90%的患者可出現(xiàn)蛋白尿，特點(diǎn)為不伴高血壓，幾乎全為輕鏈，僅含少量白蛋白，用免疫電泳或免疫固定電泳檢測(cè)本周蛋白尿的陽(yáng)性率為80%，約有50%患者診斷時(shí)有血清肌酐含量升高，上海市綜合分析130例多發(fā)性骨髓瘤，其中伴有不同程度的腎臟損害者共86例，占66.2%，有32例系慢性腎功能不全。急性腎功能不全的發(fā)生率1%～2%，可發(fā)生在腎功能正常的情況下，促發(fā)因素有脫水、急性感染、靜脈腎盂造影、高血鈣以及應(yīng)用腎毒性藥物。

4.單克隆免疫球蛋白(M-蛋白) 血清蛋白電泳顯示M峰者約占80%，可能是最早發(fā)現(xiàn)的異常，10%表現(xiàn)為低丙種球蛋白血癥，10%電泳無(wú)異常發(fā)現(xiàn)。收集國(guó)內(nèi)部分醫(yī)院近10年共440例多發(fā)性骨髓瘤M-蛋白分型的分布如下：IgG型占49.3%、IgA型占20.5%、輕鏈型(BJ型)占17.5%、IgD型占6.6%、雙克隆型占1%，另有3%的患者診斷時(shí)未檢出M-蛋白，其余2.1%的患者未定型。免疫電泳及濃縮尿標(biāo)本檢測(cè)M-蛋白陽(yáng)性率80%，κ∶λ之比為2∶1，IgG與IgA型患者中2/3可出現(xiàn)本周蛋白尿。由于M-蛋白的類型不同，臨床表現(xiàn)也有所不同，如IgG、IgA型的M-蛋白有較高的黏稠度，高濃度時(shí)可出現(xiàn)高黏滯綜合征;輕鏈型病程短、預(yù)后差、腎功能不全者多;IgD骨髓瘤的發(fā)病年齡較其他類型輕，多見于50歲以下，尿輕鏈以λ占優(yōu)勢(shì)，生存期短，以及易合并骨漿細(xì)胞瘤或髓外漿細(xì)胞瘤，據(jù)報(bào)道我國(guó)IgD骨髓瘤明顯高于西方國(guó)家(1%～3%)。

5.貧血和血小板減少 80%的本病患者可伴貧血，一般為正細(xì)胞正色素性，也可出現(xiàn)血小板減少，貧血和血小板減少系由于正常骨髓被增生的瘤細(xì)胞所替代，但二者不成比例，迄今未證實(shí)造血抑制物的存在。近期研究提示骨髓瘤貧血患者的紅細(xì)胞生成素水平明顯低下，導(dǎo)致紅細(xì)胞生成不良，給予重組人紅細(xì)胞生成素治療有效，粒細(xì)胞減少極為少見;凝血障礙可因血小板功能不良或M-蛋白與凝血因子的相互作用所致。

6.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀僅見于少數(shù)患者 如脊髓壓迫所致的癱瘓、神經(jīng)根疼痛及排便障礙;淀粉樣變浸潤(rùn)周圍神經(jīng)引起腕管綜合征(carpal tunnel syndrome);高黏滯度導(dǎo)致頭痛、無(wú)力、視力障礙及視網(wǎng)膜病變。

7.其他 若M-蛋白形成冷球蛋白，則可出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象、循環(huán)障礙及壞疽。淀粉樣變的發(fā)生率我國(guó)僅占7%左右，表現(xiàn)為巨舌、心臟擴(kuò)大心功能不全、心律失常、腎功能不全。淋巴結(jié)或肝脾腫大均不多見。

8.臨床分期 目前均采用Durie&Salmon于1975年提出的分期法，根據(jù)治療前與預(yù)后有關(guān)的各種因素(血紅蛋白、鈣、M-蛋白量以及骨骼受累程度)估計(jì)全身腫瘤負(fù)荷程度：低度負(fù)荷(Ⅰ期)：<0.6×1012細(xì)胞/m2;中度負(fù)荷(Ⅱ期)：(0.6～1.2)×1012細(xì)胞/m2;高度負(fù)荷(Ⅲ期)：>1.2×1012細(xì)胞/m2。每期根據(jù)腎功能區(qū)分為：“A”血清肌酐<177µmol/L(2mg/dl);“B”血清肌酐>177µmol/L(2mg/dl)。Ⅰ期的中位生存期>60個(gè)月，Ⅱ、Ⅲ期的中位生存期分別為43個(gè)月及23個(gè)月，ⅠA的患者一般不需治療，應(yīng)密切觀察，判定是否為進(jìn)展性骨髓瘤，可根據(jù)明顯的臨床癥狀和漸進(jìn)性M-蛋白升高和本周蛋白尿的出現(xiàn)或增多(表1)。

9.臨床分型

(1)一般分型：一般分5型：①孤立型;②多發(fā)型;③彌漫型;④髓外型;⑤白血病型。各型間可互相轉(zhuǎn)化，如孤立型可能變成多發(fā)型，多發(fā)型可進(jìn)展至白血病型。臨床所謂的多發(fā)性骨髓病主要屬第2型。

(2)根據(jù)免疫球蛋白分型可有以下幾種：

①IgG型骨髓瘤多見，占50%～60%，常因正常免疫球蛋白量明顯減少而易合并感染。血清M蛋白可很高，腫瘤生長(zhǎng)相當(dāng)緩慢，其瘤細(xì)胞倍增時(shí)間為10.1個(gè)月。高血鈣與淀粉樣變較少見。

②IgA型骨髓瘤占25%，高鈣血癥明顯，合并感染者比其他型少見;合并淀粉樣變，出現(xiàn)凝血異常及出血傾向機(jī)會(huì)較多;瘤細(xì)胞倍增時(shí)間為6.3個(gè)月，預(yù)后較差。

③IgD型骨髓瘤很少見，僅占1.5%。60%在診斷成立時(shí)年齡<60歲;骨外播散、高鈣血癥、淀粉樣變、嚴(yán)重貧血、氮質(zhì)血癥多見;血漿總蛋白通常不高，而本周蛋白尿幾乎每例都有，且90%患者為λ型;骨髓瘤細(xì)胞分化較差，形態(tài)較惡，較易并發(fā)漿細(xì)胞性白血病;生存期短，平均僅9個(gè)月。

④輕鏈型骨髓瘤占患者的20%：腫瘤生長(zhǎng)最快，瘤細(xì)胞倍增時(shí)間為3.4個(gè)月;80%～100%有本周蛋白尿，60%以上有溶骨性損害和高鈣血癥;比IgG或IgA型更易合并腎功能衰竭和淀粉樣變性，預(yù)后很差。

⑤IgE型骨髓瘤很罕見：其特點(diǎn)有明顯貧血，血沉塊，易并發(fā)漿細(xì)胞性白血病，2/5病人有骨硬化。破骨活性加強(qiáng)，血清堿性磷酸酶可升高。

⑥非分泌型骨髓瘤占1%以下：血中無(wú)M蛋白，尿中無(wú)本周蛋白;腎功能衰竭較少見;其他臨床表現(xiàn)與分泌型相同。如臨床表現(xiàn)不典型，可用免疫組化方法以顯示胞質(zhì)內(nèi)有無(wú)免疫球蛋白，如胞質(zhì)中無(wú)免疫球蛋白，則為不產(chǎn)生型;如有免疫球蛋白則為無(wú)分泌型。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：骨髓漿細(xì)胞浸潤(rùn)>10%或組織活檢證實(shí)為漿細(xì)胞瘤，加以下各項(xiàng)中任何一項(xiàng)：①血清M-蛋白>30g/L;②尿檢出M-蛋白;③溶骨損害。必須除外骨轉(zhuǎn)移癌、結(jié)締組織病、慢性感染或淋巴瘤。

對(duì)本病診斷的新觀點(diǎn)：多發(fā)性骨髓瘤早期診斷困難，極易誤診。常被誤診為骨科疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及腎臟病等，多數(shù)病人于晚期方被確診，失去了早期治療的時(shí)機(jī)。

如有不明原因的乏力、貧血、血沉增快、背痛、骨質(zhì)疏松或溶骨性損害或病理性骨折、免疫球蛋白異常、高鈣血癥、本周蛋白尿、腎病綜合征或腎功能不全、反復(fù)不愈的感染、周圍神經(jīng)病、腕管綜合征、肝大而硬及難治性充血性心力衰竭等均應(yīng)想到本病的可能。

老年人多發(fā)性骨髓瘤應(yīng)該做哪些檢查？

1.周圍血象 貧血一般為中度，屬正常細(xì)胞、正常色素型，可見紅細(xì)胞大小不一。血中可有少量幼粒、幼紅細(xì)胞。白細(xì)胞及血小板早期多正常，淋巴細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞稍增多。晚期常有全血細(xì)胞減少，多系骨髓浸潤(rùn)和化療藥物抑制的結(jié)果。由于血漿球蛋白顯著增高，涂片上紅細(xì)胞常排列成緡錢狀。紅細(xì)胞沉降率顯著增快，魏氏法可高達(dá)100～150mm/h，此在其他疾病少見，并為紅細(xì)胞計(jì)數(shù)及血型鑒定帶來(lái)困難。

2.骨髓檢查 具有特異診斷的意義。在疾病初期，骨髓病變可呈局灶性、結(jié)節(jié)性分布，因此，一次檢查陰性不能排除本病，宜作多部位穿刺。由于胸骨易累及，必要時(shí)胸骨穿刺應(yīng)是重要診斷步驟。在骨壓痛或X線片發(fā)現(xiàn)有病變的部位穿刺，陽(yáng)性機(jī)會(huì)較多。骨髓有核細(xì)胞多呈增生活躍或明顯活躍。當(dāng)漿細(xì)胞在10%以上，伴有形態(tài)異常，應(yīng)考慮骨髓瘤的可能。骨髓瘤細(xì)胞雖與漿細(xì)胞相類似，但細(xì)胞大小形態(tài)不一，成熟度也不同，直徑一般為15～30µm，圓形至橢圓形;核直徑為5～7µm大小，偏于一旁，有1～2個(gè)核仁。核染色質(zhì)較細(xì)致、疏松，極少排列成輪軸樣，核周圍淡染環(huán)多消失。胞質(zhì)豐富或中等量，呈嗜堿性、深藍(lán)色、不透明的泡沫狀。有的漿內(nèi)可有少量嗜苯胺藍(lán)顆粒、嗜酸球狀包涵體(russell體)、大小不等的空泡(如桑葚狀細(xì)胞，morula cell或Mott cell)或棒狀大小體。如果細(xì)胞質(zhì)內(nèi)充滿大而淺藍(lán)色空泡，并具有立體感，則稱為葡萄狀細(xì)胞(grape cell)。在IgA的骨髓瘤中還可見到火焰狀漿細(xì)胞和貯積細(xì)胞(thesaurismosis)，胞質(zhì)多而呈網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，并可見到2個(gè)核、3個(gè)核及少數(shù)多核的骨髓瘤細(xì)胞。骨髓瘤細(xì)胞在涂片中分布不均勻，常成小堆集積。

少數(shù)患者骨髓穿刺困難，因?yàn)楣撬杞M織呈膠凍狀，黏滯度很大。且由于骨髓組織中夾雜有瘤細(xì)胞極度增生及造血細(xì)胞貧乏的區(qū)域，如果穿刺針恰好位于增生不良的地區(qū)，即不易取得骨髓組織。

電鏡下發(fā)現(xiàn)骨髓瘤細(xì)胞的粗糙內(nèi)質(zhì)網(wǎng)十分豐富，具有多形性;核糖體普遍減少，高爾基體發(fā)達(dá);線粒體一般較大，數(shù)目增多，嵴高而膨脹。骨髓瘤細(xì)胞胞質(zhì)中含有很多形態(tài)變異的有界膜的包涵體，細(xì)胞核內(nèi)可見有單層膜包圍的包涵體，或細(xì)絲狀平行排列的棒束狀小體，可能系貯藏蛋白的堆積。

3.異常球蛋白

(1)高球蛋白血癥和M蛋白出現(xiàn)：約95%患者，血清總蛋白超過(guò)正常，球蛋白增多，白蛋白正常或減少，白/球蛋白比例倒置。在紙上或醋酸纖維薄膜電泳上可見一異常電泳圖形，即M球蛋白，主要為一染色濃而密集的單峰突起的免疫球蛋白區(qū)帶，少數(shù)有雙峰，可與正常人多株細(xì)胞免疫球蛋白淡染均勻圖形相區(qū)別。在紙上電泳分析中，單克隆IgG型M球蛋白移動(dòng)速度可與γ蛋白相等，單克隆IgA型在β區(qū)，單克隆IgM、IgE型在γ與β區(qū)之間。由于正常IgD和IgE濃度都很低，它們的單克隆免疫球蛋白要超正常濃度10倍以上，電泳中才出現(xiàn)單株峰移動(dòng)在γ或β區(qū)。應(yīng)用免疫電泳，按M成分的不同，可分為下列各型：①IgG型占50%～60%;②IgA型占20%～25%;③凝溶蛋白或輕鏈型占20%;④IgD型占1.5%，常伴有λ輕鏈;⑤IgE型和IgM型則甚為罕見，分別僅占0.5%和<0.1%。此外，尚有1%的多發(fā)性骨髓瘤患者血清中不能分離出M蛋白，稱“非分泌型”骨髓瘤。少數(shù)患者血清中尚存在冷球蛋白，后者在4℃低溫自行沉淀，但在37℃又重新溶解。

(2)本周(凝溶)蛋白：本周蛋白是多余輕鏈所構(gòu)成，分子量小，可通過(guò)腎小球膜而從尿中排出，50%～80%的骨髓瘤患者可陽(yáng)性。當(dāng)尿液逐漸加溫至45～60℃時(shí)，本周蛋白開始凝固，繼續(xù)加熱至沸點(diǎn)時(shí)重新溶解;再冷至60℃以下則又出現(xiàn)沉淀。蛋白電泳可在β區(qū)或介于β與γ區(qū)之間出現(xiàn)1～2條本周蛋白區(qū)帶。本周蛋白來(lái)自血液，由于尿中大量漏出，所以在血清蛋白電泳中反而不能測(cè)得波峰。在本病初期，本周蛋白常間歇出現(xiàn)，晚期才經(jīng)常出現(xiàn)，故本周蛋白陰性，不能排除本病，應(yīng)反復(fù)查尿，最好查24h尿或?qū)⒛蛞簼饪s300倍，方可提高本周蛋白檢測(cè)陽(yáng)性率。此外，本周蛋白并非本病所特有，如慢性白血病、骨骼轉(zhuǎn)移癌、多發(fā)性肉瘤、紅細(xì)胞增多癥、老年性骨質(zhì)軟化癥以及纖維囊性瘤等，亦可呈現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)。

4.其他 由于骨質(zhì)廣泛破壞，大量的鈣進(jìn)入血液循環(huán)，出現(xiàn)高鈣血癥。血磷主要由腎臟排出，故腎功能正常時(shí)，血磷正常，但晚期病人尤其是腎功能不全時(shí)，血磷可顯著升高。由于骨髓瘤主要是骨質(zhì)破壞，而無(wú)新骨形成，因此血清堿性磷酸酶大多正?；蜉p度增高，此與骨轉(zhuǎn)移癌有顯著區(qū)別。由于瘤細(xì)胞的分解，核蛋白破壞，可出現(xiàn)高尿酸血癥，嚴(yán)重時(shí)引起尿酸結(jié)石。約70%患者因本周蛋白與游離鈣在腎小管內(nèi)結(jié)合、沉淀及腎小球毛細(xì)血管中蛋白淤積而引起腎單位的破壞及腎功能減退，可出現(xiàn)蛋白尿、管型尿及血尿。血清尿素氮和血肌酐增高。部分患者血膽固醇顯著降低，治療后可上升。

影像學(xué)檢查：多發(fā)性骨髓瘤好發(fā)于脊柱、肋骨、顱骨、胸骨和骨盆等含紅骨髓的部分，為成年人造血最活躍之處，所以脊柱累及的機(jī)會(huì)最多。長(zhǎng)骨如股骨和肱骨的近端，通常僅在晚期時(shí)受累，膝和肘以下累及者很罕見。約10%患者骨骼可有X線陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)。

骨骼X線表現(xiàn)可有以下3種類型：

1.彌漫性骨質(zhì)疏松 早期病人在脊柱、肋骨和骨盆等處容易見到彌漫性骨質(zhì)疏松，如用顯微X線攝影，已可見骨小梁變薄和破壞。個(gè)別有骨質(zhì)硬化。

2.溶骨破壞 可見多個(gè)圓形、邊緣清楚、如鉆鑿狀或鼠咬狀骨質(zhì)缺損陰影，常見于顱骨、骨盆、脊柱、股骨、肱骨頭和肋骨。

3.病理性骨折 常位于肋骨和脊柱，脊柱可呈壓縮性骨折。

老年人多發(fā)性骨髓瘤容易與哪些疾病混淆？

1.骨轉(zhuǎn)移癌 多發(fā)性骨髓瘤的骨損害以典型的溶骨破壞為特點(diǎn)，多見于造血活躍的扁骨，成骨活性低下，骨轉(zhuǎn)移癌表現(xiàn)為溶骨，成骨混合性骨結(jié)構(gòu)破壞，故放射性核素骨掃描顯示多數(shù)在放射性濃集區(qū);骨髓穿刺或活檢發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞。

2.無(wú)癥狀性骨髓瘤(smoldering multiple myeloma;SMM) M-蛋白>30g/L，骨髓漿細(xì)胞>10%，無(wú)臨床癥狀，無(wú)溶骨損害，3H-TDR標(biāo)記指數(shù)<0.4%，穩(wěn)定5年無(wú)發(fā)展。

3.反應(yīng)性漿細(xì)胞增多 見于慢性肝炎肝硬化、結(jié)締組織病、慢性感染性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、惡性腫瘤等、漿細(xì)胞一般不超過(guò)10%，形態(tài)較成熟，病因去除后可減少。

老年人多發(fā)性骨髓瘤可以并發(fā)哪些疾??？

并發(fā)癥有貧血、感染、高鈣血癥、腎功能衰竭等。

老年人多發(fā)性骨髓瘤應(yīng)該如何預(yù)防？

多發(fā)性骨髓瘤在老年人發(fā)病率較高，具體病因不十分清楚，但有許多危險(xiǎn)因素需要預(yù)防。以降低發(fā)病率。

1.電離輻射 是最重要的危險(xiǎn)因素。例：在日本廣島原子彈爆炸區(qū)的幸存者幾乎1/3的人以后死于多發(fā)性骨髓瘤。應(yīng)對(duì)核設(shè)施及一些放射性物質(zhì)嚴(yán)密防護(hù)，防止泄漏，

2.環(huán)境因素 大氣中的有害氣體，接觸苯及有機(jī)溶劑的生活、工作環(huán)境均為本病的高危因素。

3.某些慢性炎性刺激，會(huì)導(dǎo)致B-淋巴細(xì)胞的增殖變異或突變，導(dǎo)致發(fā)病。故應(yīng)積極控制感染，提高機(jī)體的免疫能力，及時(shí)清除外來(lái)的抗原。

老年人多發(fā)性骨髓瘤治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

1.常規(guī)治療 約90%的患者需采取積極治療，10%表現(xiàn)為病情緩慢，歷經(jīng)多年無(wú)進(jìn)展，不需立即治療。治療包括2個(gè)方面，一是支持療法，二是全身化療。

(1)支持療法：疾病活動(dòng)期應(yīng)多飲水，每天2～3L，保持尿量>1500ml/d，有利于輕鏈、鈣、尿酸的排泄，有高鈣血癥者應(yīng)緊急處理，可用腎上腺皮質(zhì)激素及靜脈輸注生理鹽水，促進(jìn)鈣的清除，有效的化療也可降低血清鈣的水平，如以上方法無(wú)效，可用、骨膦、降鈣素及硝酸鎵?；熎陂g配合用別 嘌醇300mg/d以治療高尿酸血癥。

貧血的糾正，可酌情輸注壓積紅細(xì)胞及合并使用雄性激素，根據(jù)病情需要補(bǔ)充鐵劑，葉酸或維生素B12，但療效有限，伴有紅細(xì)胞生成素水平低下者，可應(yīng)用紅細(xì)胞生成素，化療有效的病例血紅蛋白可隨之上升。

血漿置換用于高黏滯綜合征或急性腎功能不全，由于M-蛋白的減少致使腎功能改善。慢性透析應(yīng)在取得化療反應(yīng)后開始，積極控制感染至關(guān)重要，因感染是骨髓瘤患者死亡的主要原因。出現(xiàn)下肢神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、嚴(yán)重背痛、排便障礙者，應(yīng)急行脊髓造影及磁共振影像以明確診斷，若能在發(fā)生癱瘓前及時(shí)診斷，早期放療，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或能恢復(fù)。

(2)全身化療：凡屬Ⅱ、Ⅲ期或Ⅰ期伴有本周蛋白尿者均需進(jìn)行化療。標(biāo)準(zhǔn)的化療方案是烷化劑氧芬胂(馬法蘭)加潑尼松(強(qiáng)的松)(MP方案)間歇脈沖式應(yīng)用，服藥4～7天，間歇4～6周。常用劑量如下：氧芬胂(馬法蘭)8mg/(m2·d);潑尼松(強(qiáng)的松)25mg/(m2·d)，劑量應(yīng)按個(gè)體骨髓耐受性調(diào)整。血清和(或)尿M-蛋白量可作為腫瘤負(fù)荷的指標(biāo)，M-蛋白減少50%為有效，完全緩解以M-蛋白消失、骨髓恢復(fù)正常為標(biāo)準(zhǔn);本方案有效率50%～60%，完全緩解占3%，治愈極為罕見，近年的研究表明，采用MP方案治療，生存期與潑尼松(強(qiáng)的松)的劑量有關(guān)，較大劑量的潑尼松(強(qiáng)的松)明顯可延長(zhǎng)生存期。腫瘤細(xì)胞殺傷量的估計(jì)是根據(jù)血清M-蛋白量的檢測(cè)。血清M-蛋白一般在治療后3個(gè)月下降，故3個(gè)月以后要全面評(píng)價(jià)血、尿、骨髓，若無(wú)血清或尿M-蛋白減少，應(yīng)考慮采用補(bǔ)救治療，化療緩解者，骨痛、高鈣血癥、貧血、乏力改善，感染減少。療程通常為1年，取得腫瘤細(xì)胞減少75%者，緩解期多數(shù)可保持2～3年，緩解期的殘存瘤細(xì)胞增生低下，休止在GO/G1期，對(duì)化療不敏感，故可停止化療定期監(jiān)測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)，復(fù)發(fā)的患者約80%可取得二次緩解。

聯(lián)合化療至20世紀(jì)70年代初引入，M2方案被國(guó)內(nèi)外臨床醫(yī)生廣泛采用，有效率87%。Goldie等提出交替使用不同作用方式組成的聯(lián)合方案VMCP/VBAP。目前認(rèn)為聯(lián)合化療作為誘導(dǎo)緩解優(yōu)于MP方案，提高了緩解率及明顯減少耐藥細(xì)胞數(shù)量，然而遺憾的是并未觀察到生存期的延長(zhǎng)。

VAD是復(fù)發(fā)及難治性多發(fā)性骨髓瘤最好的治療方案，有效率70%。對(duì)原發(fā)耐藥者可能有效。

今將文獻(xiàn)介紹療效較好的聯(lián)合化療方案列表2。

(3)維持治療：干擾素α(IFN-α)具有抑制細(xì)胞增殖及調(diào)節(jié)癌基因表達(dá)的作用，抑制效應(yīng)主要針對(duì)非周期腫瘤細(xì)胞(GO-G1)，還可增加NK細(xì)胞活性，減少M(fèi)蛋白生成，減少克隆形成及標(biāo)記指數(shù)，目前最有希望的維持治療方法是用干擾素α(IFN-α)。

(4)緩解后行異基因或自身骨髓移植仍有爭(zhēng)議，因本病患者年齡大，不能耐受骨髓移植所致的嚴(yán)重合并癥。自身骨髓移植比異基因安全，但多數(shù)患者在誘導(dǎo)緩解后仍殘存較多的瘤細(xì)胞，移植后復(fù)發(fā)率高。總之骨髓移植的療效，還需積累病例，長(zhǎng)期隨訪觀察。

(5)其他藥物治療的研究趨勢(shì)：IL-6是骨髓瘤細(xì)胞重要的生長(zhǎng)因子。Klein等應(yīng)用抗IL-6抗體治療一線藥物失敗的患者，取得病情暫時(shí)穩(wěn)定，在抗體治療期間，進(jìn)入DNA合成的骨髓瘤細(xì)胞百分率明顯減少，雖療效低微而短暫，然而細(xì)胞因子的應(yīng)用可能是今后治療本病的基礎(chǔ)。

近年國(guó)外的研究證實(shí)維A酸(維甲酸)通過(guò)對(duì)IL-6受體負(fù)調(diào)控的作用，抑制骨髓瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，Sloan-Kettering癌癥中心在Ⅱ期臨床試用中，評(píng)價(jià)了維A酸(維甲酸)單藥及聯(lián)合干擾素α的效應(yīng)，也得到同樣結(jié)論，可能維A酸(維甲酸)適用于血清IL-6含量升高的患者。

(6)沙利度胺(反應(yīng)停)：沙利度胺(反應(yīng)停)目前作為免疫抑制劑，用于難治、復(fù)發(fā)性骨髓瘤的治療。1999年9月larkin報(bào)道了國(guó)際骨髓瘤工作組公布的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，沙利度胺(反應(yīng)停)的劑量是50～400mg/d，療程至少8周，有33%的患者對(duì)治療有反應(yīng)。其作用機(jī)理可能有以下機(jī)制：

①抑制腫瘤壞死因子TNF-α的生成。

②抑制Tb細(xì)胞亞群細(xì)胞因子的生成。

③抑制新生物生成。對(duì)于沙利度胺(反應(yīng)停)在發(fā)MM患者上的療效以及與化療聯(lián)合使用的結(jié)果尚有待進(jìn)一步的研究。

化療方案選擇原則：多數(shù)主張屬低危的患者不必選用強(qiáng)烈化療，預(yù)后差的高?；颊邞?yīng)采用強(qiáng)烈聯(lián)合化療，預(yù)后因素對(duì)確定治療方式和強(qiáng)度極為重要。

2.擇優(yōu)方案

(1)對(duì)初治病人，應(yīng)首先M2方案：(具體見前頁(yè)治療)本方案有效率及緩解率相對(duì)較高。并且副作用較少。病人易于接受。間隔3～4周開始下1個(gè)療程。連續(xù)6次，如果病情有變化再更換方案。

(2)化療同時(shí)加用干擾素α：可抑制骨髓異常漿細(xì)胞的增殖，延長(zhǎng)緩解期及生存時(shí)間?？捎酶蓴_能(進(jìn)口)或干擾素(國(guó)產(chǎn))。每次300萬(wàn)U，3次/周，皮下注射。需治療1年以上方可評(píng)價(jià)療效。國(guó)外多用NP方案+1FIV(a-2b聯(lián)合方案。

(3)對(duì)已發(fā)生骨病的患者，如溶骨性損害、病理性骨折、骨質(zhì)疏松、高鈣血癥等。在用有效的化療同時(shí)，合用雙磷酸鹽制劑治療。雙磷酸鹽可抑制破骨細(xì)胞，防止破骨形成。促進(jìn)鈣的吸收，并有直接抗腫瘤作用。對(duì)于緩解骨痛也有顯著的效果。

(4)對(duì)于難治性、復(fù)發(fā)性骨髓瘤，可用沙利度胺(反應(yīng)停)或異基因造血干細(xì)胞移植。

(二)預(yù)后

不經(jīng)治療的進(jìn)展性多發(fā)性骨髓瘤患者的中位生存期為6個(gè)月，顯然化療可明顯延長(zhǎng)生存期，提高生活質(zhì)量。有關(guān)預(yù)后因素已進(jìn)行了大量的研究，肯定臨床分期、免疫分型、貧血、腎功能不全等與預(yù)后有關(guān)。近年的研究表明血清β2微球蛋白的量是單一最可靠的預(yù)后因素，β2微球蛋白>4µg/ml者，生存期僅12月，<4µg/ml者生存期43個(gè)月，其他如標(biāo)記指數(shù)>3%，LDH>300U/L，骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)為原漿細(xì)胞型，外周血檢出骨髓瘤細(xì)胞，IL-6水平增高(C反應(yīng)蛋白升高)均與預(yù)后差有關(guān)。