糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)為糖尿病性微血管病變所引起，早期表現(xiàn)為尿中排出微量白蛋白。繼之出現(xiàn)臨床蛋白尿，最后發(fā)展為慢性腎功能不全。終末期腎病是老年人糖尿病引起死亡的主要原因。

老年人糖尿病腎病是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

現(xiàn)已明確，糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展是多種因素縮合作用所致。糖代謝紊亂，腎血流動力學(xué)異常，多種活性細(xì)胞因子以及遺傳因素等在本病的發(fā)生中均有重要作用。

(二)發(fā)病機(jī)制

1.發(fā)病機(jī)制

(1)遺傳：長期以來，人們在注意到血糖長期失控易并發(fā)腎臟病變等各種慢性并發(fā)癥的同時(shí)亦發(fā)現(xiàn)以下一些事實(shí)，提示可能存在著遺傳因素的影響。

盡管40%～50%的IDDM患者最終可發(fā)生明顯的臨床腎病，但仍有半數(shù)以上的患者不管血糖控制如何終身不發(fā)生腎病，這種異質(zhì)性不能用代謝調(diào)節(jié)的差異來解釋。IDDM新病例年發(fā)病率在病程20年左右達(dá)到最高峰，而病程30年后呈急劇下降態(tài)勢。

DN的發(fā)生和發(fā)展與病程及代謝控制程度缺乏一致性。部分糖尿病病人盡管長期血糖失控從不會發(fā)生腎病，而約5%的糖尿病病人在發(fā)病短期盡管血糖控制良好，卻發(fā)生嚴(yán)重的DN。

①ACE基因遺傳多態(tài)與DN：已經(jīng)明確血管緊張素I轉(zhuǎn)換酶(ACE)基因第16內(nèi)含子上一段287bp插入/缺失(I/D)多態(tài)與冠心病發(fā)病有關(guān)，基因型DD是冠心病心肌梗死的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子。近年少數(shù)研究開始注意ACE基因I/D多態(tài)與DN等微血管病變的關(guān)系。已經(jīng)證實(shí)ACE基因I/D多態(tài)變化可通過影響血管緊張素Ⅱ和血管舒張肽緩激肽而影響系統(tǒng)性和腎內(nèi)的血管舒縮及血流動力學(xué)改變，這可能增加腎灌注壓及GFR，從而促使腎病的發(fā)生。

②紅細(xì)胞膜Na+/Li+逆轉(zhuǎn)運(yùn)(SLC)活性：紅細(xì)胞膜上SLC活性增高是原發(fā)性高血壓遺傳易感性的標(biāo)志。不少研究報(bào)道，DN患者紅細(xì)胞膜上SLC活性明顯高于不伴腎病的糖尿病患者。Carr等報(bào)道IDDM患者于出現(xiàn)腎病以前即發(fā)現(xiàn)細(xì)胞膜SLC活性增高，還發(fā)現(xiàn)SLC活性增高者的腎小球?yàn)V過率明顯升高，而腎病早期表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過率增高。故紅細(xì)胞SLC是早期檢測NIDDM患者并發(fā)腎病的一個有用指標(biāo)。

③N-乙酰轉(zhuǎn)移酶(NAT2)基因：硫酸肝素蛋白多糖(HS-PG)系腎小球毛細(xì)血管基底膜、系膜及血管壁葡萄胺聚糖的主要成分，在維護(hù)其結(jié)構(gòu)完整性上起重要作用。NAT2是HS-PG硫酸化的關(guān)鍵酶。NAT2有遺傳多態(tài)現(xiàn)象，有的對高血糖的反應(yīng)敏感，活性易受抑制，從而抑制HS-PG的合成，影響腎小球基膜的完整性，易出現(xiàn)蛋白尿。另一些NAT2基因表達(dá)的NAT2不易受高血糖等因素的影響，因而不易出現(xiàn)蛋白尿。有報(bào)道NAT2基因的點(diǎn)突變可引起乙酰化過程變慢，與IDDM患者的微量白蛋白尿有關(guān)聯(lián)。

④醛糖還原酶基因：高血糖導(dǎo)致多元醇活性通路上的第1個關(guān)鍵酶為醛糖還原酶(AR)。在相同高血糖條件下，伴高AR活性的糖尿病患者對包括DN在內(nèi)的慢性并發(fā)癥易感。Hamado等報(bào)道糖尿病患者紅細(xì)胞內(nèi)AR活性變異很大。短期內(nèi)發(fā)生糖尿病微血管并發(fā)癥的糖尿病患者紅細(xì)胞內(nèi)AR活性明顯高于病程>25年卻不伴明顯糖尿病并發(fā)癥的患者。AR基因表達(dá)水平可部分地影響多元醇產(chǎn)物的生成速率。故推測因AR基因異常而造成AR活性差異可能與DN等微血管病變的發(fā)生有一定聯(lián)系。

⑤其他遺傳因素：除以上一些遺傳因素或基因以外，學(xué)者們尚對其他一些遺傳因素進(jìn)行了探索。Ronningen研究114例病程大于15年的IDDM患者的HLA-DR、-DQ基因和胰島素基因，并未發(fā)現(xiàn)微量白蛋白尿與HLAⅡ類抗原基因區(qū)有任何關(guān)聯(lián)，亦未見到與胰島素基因多態(tài)有關(guān)。個別研究報(bào)道了膠原(collagen)IVla基因HindⅢ酶切多態(tài)與NIDDM伴發(fā)腎病菌和視網(wǎng)膜并發(fā)癥有一定關(guān)聯(lián)。Mimura在NIDDM中研究紅細(xì)胞Na+/K+-ATPase活力與DN的關(guān)系，

發(fā)現(xiàn)伴微量白蛋白尿組的紅細(xì)胞Na+/K+-ATPase顯著低于未合并微量白蛋白尿組。近年有人在5例糖尿病伴有肌萎縮、腎病或慢性腎衰患者中發(fā)現(xiàn)有線粒體基因5778bp的缺失，并認(rèn)為這可能是因機(jī)體有關(guān)組織氧化磷酸化障礙所造成。

DN的遺傳機(jī)制并未最后闡明，學(xué)者們從各個角度以及從腎臟病變病理生理過程的各個可能環(huán)節(jié)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)了一些遺傳因素，因?yàn)樘悄虿【推浣^大多數(shù)而言是多基因、多因子疾病，故其腎臟病變的遺傳問題亦可能是多基因、多因素綜合影響的結(jié)果。尋找出主要的影響基因、發(fā)現(xiàn)遺傳易感性并加以早期干預(yù)才能進(jìn)一步改善糖尿病的預(yù)后。

(2)生化代謝紊亂：

①多元醇途徑：近20年來大量的研究證明糖代謝的多元醇途徑激活是糖尿病慢性并發(fā)癥的重要發(fā)病機(jī)制之一。醛糖還原酶(AR)和山梨醇脫氫酶組成多元醇的代謝途徑，在此通路中，AR以NADPH作為輔酶，將葡萄糖還原為糖醇-山梨醇，再經(jīng)山梨醇脫氫酶作用將其氧化

。 AR是多元醇通路中的主要限速酶，AR廣泛存在于多種組織和細(xì)胞(如肝臟、視網(wǎng)膜、晶體及腎上腺等)，腎臟多種組織細(xì)胞如腎小球基膜、系膜細(xì)胞、上皮細(xì)胞及足細(xì)胞等亦擁有豐富的AR。體內(nèi)通過NADPH/NADP+比例和周圍葡萄糖濃度調(diào)節(jié)，控制AR活性而影響山梨醇和果糖的產(chǎn)生速度。AR催化反應(yīng)時(shí)需要NADPH提供氫，NADP+對AR活性有抑制作用，高血糖時(shí)，NADPH增高>NADP+，AR活性增加。正常情況下，血糖正常時(shí)，AR與己糖激酶競爭葡萄糖的代謝，因己糖激酶對葡萄糖的親和力(Km=0.1mmol/L)遠(yuǎn)高于AR(Km=70mmol/L)，AR活性抑制，山梨醇生成很少，葡萄糖主要經(jīng)糖酵解通路代謝。糖尿病高血糖時(shí)，己糖激酶趨于飽和，AR活性升高致山梨醇生成增多。糖尿病易損害組織(如晶體、神經(jīng)、視網(wǎng)膜和腎臟等)的一個共同特點(diǎn)就是其細(xì)胞內(nèi)葡萄糖水平不受胰島素調(diào)控，在高血糖時(shí)，這些組織細(xì)胞內(nèi)葡萄糖濃度與血糖水平相平行，高血糖致AR活性增高，多元醇代謝通路活化。

多元醇通路活化通過多種機(jī)制加速糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生：①組織細(xì)胞內(nèi)山梨醇濃度增加，山梨醇是一極性很強(qiáng)的化合物，不能自由進(jìn)出細(xì)胞，于是造成它在細(xì)胞內(nèi)堆積，一方面造成細(xì)胞滲透性水腫，另一方面破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的完整性，肌醇攝取減少，丟失增加，從而影響磷脂酰肌醇的代謝，肌醇二磷酸轉(zhuǎn)變成三磷酸肌醇不足，致Na+/K+-ATPase活性下降，進(jìn)一步加重細(xì)胞代謝和功能的損害，產(chǎn)生病變。②山梨醇途徑活化，NADPH消耗增加，體內(nèi)還原型谷胱甘肽的生成亦需NADPH提供氫，AR與谷胱甘肽還原酶競爭利用NADPH，一旦NADPH不能滿足需要，還原型谷胱甘肽生成減少，細(xì)胞內(nèi)氧化還原失平衡，機(jī)體抗氧化能力降低，自由基清除減少，損害組織和細(xì)胞功能;③細(xì)胞內(nèi)增多的山梨醇在山梨醇脫氫酶作用下進(jìn)一步還原為果糖，組織蛋白果糖化增加危害其功能。動物實(shí)驗(yàn)報(bào)道糖尿病動物腎組織ARmRNA表達(dá)增加，山梨醇含量明顯高于對照組，肌醇減少和Na+/K+-ATPase活性下降，而AR抑制藥可預(yù)防和糾正上述變化。有作者應(yīng)用AR抑制藥——Sorbinil治STZ糖尿病大鼠可明顯降低尿蛋白排泄，防止或減輕GBM增厚。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為多元醇通路活化在DN的發(fā)生發(fā)展中起著相當(dāng)重要的作用，早期應(yīng)用AR抑制藥對糖尿病慢性并發(fā)癥有一定的防治作用，一旦并發(fā)癥已經(jīng)發(fā)生，組織細(xì)胞常已發(fā)生不可逆損害，則效果不佳。國內(nèi)有學(xué)者報(bào)道一些中藥，如槲皮素及水飛薊賓等亦可抑制AR。

②蛋白質(zhì)非酶糖化：葡萄糖分子和蛋白質(zhì)的非酶促糖化反應(yīng)已被人們普遍認(rèn)識，它在糖尿病多種慢性并發(fā)癥的病因?qū)W方面起相當(dāng)重要的作用。蛋白質(zhì)非酶促糖化系糖類(主要為葡萄糖，其他尚有果糖、半乳糖及丙糖等)、醛基與各種蛋白質(zhì)N端游離氨基酸或賴氨酸殘基的ε-氨基團(tuán)間的親核添加聚合過程，亦稱添加反應(yīng)或Maillard反應(yīng)。葡萄糖分子先與蛋白質(zhì)氨基酸形成不穩(wěn)定的糖化產(chǎn)物(Schiff反應(yīng))，其形成速率(K1)=離解速率(K-1)，幾小時(shí)就可達(dá)到平衡。在早期，蛋白質(zhì)非酶促糖化量隨血糖升高及蛋白質(zhì)和葡萄糖接觸時(shí)間的延長而增加，血糖恢復(fù)正常時(shí)可逆轉(zhuǎn)，但在持續(xù)高血糖情況下，早期糖化產(chǎn)物進(jìn)一步經(jīng)過緩慢的化學(xué)結(jié)構(gòu)重排(一般數(shù)周)，形成一種比較穩(wěn)定的糖-蛋白質(zhì)產(chǎn)物，即Amadori產(chǎn)物(酮胺化合物)，Amadori產(chǎn)物也是可逆平衡的，一般經(jīng)過4周達(dá)平衡。所形成的Amadori產(chǎn)物大部分再經(jīng)過脫水和分子重排，形成復(fù)雜和生理轉(zhuǎn)損率低的大分子糖化終末產(chǎn)物(advanced glycation and products AGEs)而堆積在半衰期長的蛋白質(zhì)(如膠原蛋白、晶體蛋白及彈性蛋白等)及血管壁上，并隨著時(shí)間的延長而累積，此時(shí)即使有效地糾正高血糖，被糖化的蛋白質(zhì)亦不能恢復(fù)正常。

蛋白質(zhì)非酶促糖化導(dǎo)致蛋白質(zhì)理化性質(zhì)、功能及結(jié)構(gòu)改變，通過多種途徑促進(jìn)糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生。①蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)功能改變：如血紅蛋白糖化后，致其與2，3-二磷酸甘油結(jié)合力下降、氧離曲線左移、組織缺氧、微血管擴(kuò)張;抗凝血酶Ⅲ糖化后，其抗凝作用降低，致血液呈高凝狀態(tài)，AR糖化后，其活性增加，參與多元醇途徑的活化;低密度脂蛋白(LDL)糖化后，與其受體的親和力下降，LDL清除減少，致血漿中LDL濃度升高，滲入血管壁，經(jīng)巨噬細(xì)胞清道夫途徑清除增加，形成泡沫細(xì)胞，促進(jìn)血管并發(fā)癥發(fā)生。②血管外半衰期長的不可溶性基質(zhì)蛋白(如血管基質(zhì)、腎小球基膜、神經(jīng)髓鞘、晶體蛋白及皮膚膠原蛋白等)可通過AGEs相互交聯(lián)，交聯(lián)后的蛋白質(zhì)對蛋白水解酶的降解作用抵抗，清除減少，這可能與血管壁增厚、彈性降低及GBM增厚有關(guān);交聯(lián)后基膜本身三維結(jié)構(gòu)變形，分子間的交聯(lián)度明顯減少約40%，膜中裂孔增大，通透性增加，蛋白質(zhì)濾出增加。此外，糖化的蛋白質(zhì)與基膜中重要的陰離子蛋白聚糖成分硫酸乙酰肝素的親和力降低，清除增加，一方面損傷基膜的電荷屏障，同時(shí)喪失抑制基膜及系膜增生的作用而致基膜及系膜增生，最終血管腔閉塞和系膜區(qū)擴(kuò)張。③糖化后的血管基質(zhì)蛋白可通過AGEs捕獲滲出血管外的可溶性血漿蛋白，如富含膽固醇的LDL捕獲增加，致LDL在局部堆積，促進(jìn)動脈硬化;捕獲免疫球蛋白，如IgG和白蛋白等增加可引致毛細(xì)血管基膜進(jìn)行性增厚和血管閉塞。④AGEs與特異性AGEs受體結(jié)合，引起細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子(TNF)釋放增加，這些細(xì)胞因子進(jìn)一步刺激附近間皮細(xì)胞合成和釋放膠原酶及其他細(xì)胞外蛋白水解酶，使AGE-蛋白質(zhì)降解清除，但在長期高血糖狀態(tài)下，AGEs在基質(zhì)蛋白質(zhì)上不斷堆積，單核巨噬細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞膜上AGEs特異性受體不斷與AGEs結(jié)合而釋放大量的細(xì)胞因子如IL-1和TNF等，在局部引起一系列代謝變化，如IL-1可使成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、系膜細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞增殖，增加腎小球膠原蛋白合成;TNF與胰島素有協(xié)同促生長作用，并增加靶細(xì)胞對其他生長因子的反應(yīng)性和刺激血小板釋放血小板衍生的生長因子等。上述細(xì)胞因子尚可損傷內(nèi)皮細(xì)胞及促進(jìn)多陰離子蛋白多糖降解，致血管壁通透性增加。⑤最后蛋白質(zhì)非酶糖化尚可促進(jìn)自由基產(chǎn)生增加，參與糖尿病氧化應(yīng)激，此亦加速慢性并發(fā)癥發(fā)生。

蛋白質(zhì)非酶促糖化通過多種途徑促進(jìn)糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展，因此良好的血糖控制或應(yīng)用一些化合物阻斷非酶促糖化過程則可逆轉(zhuǎn)上述病理過程。最近研究發(fā)現(xiàn)氨基胍為一無毒親核肼類化合物，可競爭性抑制AGEs形成，同時(shí)亦進(jìn)一步證實(shí)蛋白質(zhì)非酶促糖化在DN發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

③脂質(zhì)代謝紊亂：糖尿病患者除主要表現(xiàn)為糖代謝紊亂外，常存在脂質(zhì)代謝的異常，血膽固醇、TG、LDL及APOB升高，HDL和APOA1水平降低或正常。伴DN時(shí)，上述變化更加明顯。脂質(zhì)代謝異常可損害腎臟，促進(jìn)腎小球硬化發(fā)生發(fā)展。

血脂異常損傷腎臟，促進(jìn)腎小球硬化的可能機(jī)制一般認(rèn)為如下：①腎小球脂質(zhì)沉著，滲入腎小球的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞吞噬脂質(zhì)增加，變成泡沫細(xì)胞;②腎組織膽固醇及膽固醇酯含量絕對增加;③腎內(nèi)脂肪酸結(jié)構(gòu)改變(必需脂肪酸相對缺乏)，致腎內(nèi)縮血管活性物質(zhì)釋放增加，升高腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓;④高脂血癥增加血漿黏度和紅細(xì)胞剛性，改變腎小球血液流變學(xué);⑤最近有關(guān)富含膽固醇LDL，尤其是氧化修飾(Ox-LDL)和糖化LDL，在腎小球硬化中的作用受到很大重視。經(jīng)氧化和糖化修飾的LDL，其代謝途徑發(fā)生改變，它似與APOB/APOE受體結(jié)合能降低，血漿中LDL清除降解隨之減少，致LDL血濃度升高，結(jié)果經(jīng)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等清道夫途徑清除增加。實(shí)驗(yàn)報(bào)道腎小球系膜細(xì)胞有LDL、Ox-LDL及糖化LDL受體表達(dá)，而且系膜細(xì)胞對Ox-LDL及糖化LDL的攝取強(qiáng)于LDL。LDL不僅刺激系膜細(xì)胞增殖，同時(shí)刺激系膜細(xì)胞產(chǎn)生胞外基質(zhì)及單核細(xì)胞趨化因子，直接招致單核巨噬細(xì)胞浸潤，通過清道夫途徑吞噬LDL、Ox-LDL及糖化LDL等后變成泡沫細(xì)胞，并釋放多種細(xì)胞因子和生長因子，如血小板衍生的生長因子CPDGF、IL-1及轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)等，促進(jìn)系膜細(xì)胞進(jìn)一步增殖和合成基質(zhì)，參與腎小球硬化。糖尿病患者除LDL增高，常伴有Ox-LDL和糖化LDL水平增加。⑥此外，有報(bào)道血糖控制不佳或伴白蛋白尿的IDDM患者，血LP(α)常增高，LP(α)是一大分子糖蛋白，與纖維蛋白溶酶有相似的同源性，能與纖維蛋白溶酶競爭結(jié)合纖維蛋白和纖維蛋白原，從而抑制纖溶酶活性，導(dǎo)致凝血和血栓形成。糖尿病患者通過良好的血糖控制可明顯改善脂質(zhì)代謝異常或使其恢復(fù)正常。

(3)腎小球血流動力學(xué)改變：

①腎小球血流動力學(xué)改變對腎病發(fā)生發(fā)展的影響：糖尿病患者早期腎小球?yàn)V過率(GFR)顯著升高，尤其是新診斷的IDDM患者其GFR可較正常人增高25%～40%;在新診斷的NIDDM患者中亦可見相似現(xiàn)象。近年來大量的動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制藥，降低腎小球內(nèi)高壓，改善腎小球血流動力學(xué)可明顯防止糖尿病腎小球硬化，有力提示了腎小球血流動力學(xué)改變對DN的發(fā)生發(fā)展具有重要作用，甚至可能是DN的始發(fā)因素?，F(xiàn)一般認(rèn)為持續(xù)腎小球高濾過，尤其是持續(xù)腎小球內(nèi)高壓，主要通過以下兩方面對腎小球產(chǎn)生損害作用：①持續(xù)腎小球高濾過和腎小球內(nèi)高壓可損害腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，致濾過膜通透性增加，血漿大分子物質(zhì)滲出系膜區(qū)增加，而且糖尿病時(shí)系膜細(xì)胞清除大分子物質(zhì)的能力降低，致系膜區(qū)阻塞。另外，大分子物質(zhì)在系膜區(qū)積聚過多可刺激系膜細(xì)胞增殖，促進(jìn)系膜基質(zhì)產(chǎn)生增加，以致系膜區(qū)擴(kuò)大，加速腎小球硬化。②持續(xù)腎小球毛細(xì)血管內(nèi)高壓可刺激腎小球?yàn)V過膜上皮細(xì)胞膠原蛋白合成增加，致GBM增厚，同時(shí)亦刺激系膜區(qū)系膜細(xì)胞基質(zhì)產(chǎn)生增加，最終促進(jìn)腎小球硬化，腎小球功能喪失，殘存腎小球代償性高濾過，形成惡性循環(huán)，最后發(fā)生腎功能衰竭。

②腎小球高濾過的原因與機(jī)制：

A.高血糖：糖尿病代謝紊亂主要由于胰島素絕對或相對缺乏所致的糖代謝紊亂，動物實(shí)驗(yàn)和臨床研究均顯示輸注葡萄糖致高血糖可使GFR增高，嚴(yán)格控制血糖可使高濾過的糖尿病動物及糖尿病患者GFR降低，增大的腎臟恢復(fù)正常。糖尿病高血糖除直接致紅細(xì)胞內(nèi)血紅蛋白糖化增加、2，3-二磷酸葡萄糖產(chǎn)生減少、血紅蛋白與氧的親和力增強(qiáng)，引起組織缺氧、腎血管擴(kuò)張、RPF增加、GFR增高以外，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為尚可能通過以下途徑發(fā)揮作用。

a.腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)調(diào)節(jié)障礙：RAS包括腎素、血管緊張素原、血管緊張素-Ⅰ(Ang-Ⅰ)、血管緊張素-Ⅱ(Ang-Ⅱ)及ACE等5部分組成。循環(huán)中的腎素主要來源于腎內(nèi)的腎素生成細(xì)胞，常以非活化的前腎素形式存在，約占90%以上，經(jīng)胰蛋白酶處理后形成活化腎素，可直接作用于血管緊張素原而使之轉(zhuǎn)化為Ang-Ⅰ，Ang-Ⅰ再在ACE的作用下水解釋放出一段8肽，即Ang-Ⅱ。Ang-Ⅱ具有強(qiáng)烈縮血管作用，并具促細(xì)胞生長增殖的作用及刺激細(xì)胞生長因子(如內(nèi)皮素表皮生長因子等)合成和分泌。除了上述循環(huán)RAS之外，晚近通過分子生物學(xué)及免疫組織化學(xué)方法發(fā)現(xiàn)許多組織局部亦有RAS，并通過旁分泌和自分泌形式對分泌細(xì)胞自身和周圍鄰近的細(xì)胞發(fā)生作用，尤其是腎臟局部的RAS的作用更引人注意。RAS系統(tǒng)通過全身及局部的作用調(diào)節(jié)腎臟血流動力學(xué)及其他機(jī)制參與多種腎臟疾病的病理生理過程。國內(nèi)有作者報(bào)道糖尿病患者尿腎素及Ang-Ⅱ活性明顯增高，其水平不依賴于循環(huán)中。腎素及Ang-Ⅱ水平，能更好地反映腎組織局部RAS;分子生物學(xué)研究證實(shí)糖尿病大鼠腎組織腎素、血管緊張素原m RNA表述增加，提示糖尿病或高血糖時(shí)，腎內(nèi)局部組織Ang-Ⅱ活性增強(qiáng)。Ang-Ⅱ通過分布于腎血管和系膜細(xì)胞等組織細(xì)胞上的特異性受體發(fā)揮作用：收縮腎小球入球和出球小動脈，尤其相對收縮腎小球出球小動脈，致PGC升高。此外，Ang-Ⅱ可進(jìn)一步促進(jìn)前列腺素合成，相對擴(kuò)張腎小球入球小動脈，共同致腎小球高濾過和腎小球內(nèi)高壓;促進(jìn)系膜細(xì)胞生長增殖及分泌基質(zhì)增加，引致系膜區(qū)擴(kuò)張;系膜細(xì)胞收縮，濾過膜通透性增加，促進(jìn)蛋白尿發(fā)生。從80年代中期開始，大量的動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)ACE抑制藥通過抑制腎內(nèi)Ang-Ⅱ活性可明顯改善糖尿病動物早期腎小球血流動力學(xué)異常，尤其顯著降低PGC，有效防止DN的發(fā)生和發(fā)展，臨床研究亦報(bào)道短期服用卡托普利(開搏通)可明顯降低高濾過糖尿病患者的GFR和濾過分?jǐn)?shù)，其作用不依賴于循環(huán)RAS的作用及系統(tǒng)性血壓的降低，進(jìn)一步提示RAS在介導(dǎo)糖尿病腎小球血流動力學(xué)中的作用。最近有研究報(bào)道糖尿病患者ACE基因多態(tài)性與DN發(fā)生有關(guān)，17號染色體上ACE基因位點(diǎn)DNA的順序不同于IDDM患者，與DN先天易感性相關(guān)。 b.激肽-前列腺素-血栓素系統(tǒng)調(diào)節(jié)障礙：激肽是一組具有生物活性作用的多肽，它們不是由某一特定的器官或內(nèi)分泌腺體所產(chǎn)生和分泌，而是在血漿及一些組織中由激肽釋放酶作用于激肽原，裂解后產(chǎn)生的一類活性多肽，往往在局部產(chǎn)生反應(yīng)后即被相應(yīng)的酶迅速滅活，在腎臟存在組織型激肽釋放酶，作用于激肽原后生成10肽的胰激肽，再經(jīng)氨基肽酶作用生成9肽的緩激肽，緩激肽與其特異性細(xì)胞膜受體結(jié)合，通過磷脂酶C和磷脂酶A2分別產(chǎn)生肌醇三磷酸(IP3)、二酰甘油(DGA)、花生四烯酸及前列腺素衍生物等發(fā)揮作用，其對腎小球血流動力學(xué)的主要影響為：緩激肽作用于腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，使后者釋放內(nèi)皮細(xì)胞舒張因子，再作用于血管平滑肌，使其擴(kuò)張;緩激肽通過與腎髓質(zhì)間質(zhì)細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，活化磷脂A2通路，生成前列腺素E2(PGE2)，后者擴(kuò)散到鄰近血管壁，發(fā)揮血管舒張作用，致RPF增加和GFR升高。有臨床研究報(bào)道糖尿病早期體內(nèi)緩激肽水平升高，提示激肽可能參與了糖尿病早期腎小球高濾過的形成。此外，激肽尚與RAS有密切的關(guān)系，注射激肽可促進(jìn)腎素的釋放;另一方面Ang-Ⅱ亦能刺激組織釋放激肽釋放酶，促使激肽生成，共同維持血管張力的平衡。

已知整個腎小球和系膜細(xì)胞均具有合成前列腺素(PG)和血栓素(TX)的能力。動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)STZ糖尿病動物早期PGE2和PGF2α的產(chǎn)生較正常對照組增高2～3倍，并發(fā)現(xiàn)PG產(chǎn)生增加與血糖水平有一定關(guān)系。此外血管收縮劑TXA2的產(chǎn)生亦增加，早期以擴(kuò)血管性PG產(chǎn)生顯著增加為主，但不持久，而TXA2的合成增加是持續(xù)的，腎小球TXA2合成增加伴隨尿TXB2(TXA2的穩(wěn)定代謝產(chǎn)物)排泄增加與尿蛋白的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。不少臨床研究亦報(bào)道糖尿病患者尿6-酮-PGF12(PGI2穩(wěn)定的代謝中間產(chǎn)物)、PCE2和TXB2排泄顯著增加。PGI2和PGE2可明顯降低腎血管阻力，尤其是腎小球入球小動脈阻力，致RPF增加，同時(shí)TXA2相對收縮腎小球出球小動脈，致PGC升高，兩者相互作用協(xié)同參與腎小球高濾過的形成。STZ糖尿病大鼠早期應(yīng)用環(huán)氧化酶抑制藥如吲哚美辛和阿司匹林可明顯防止腎小球高濾過，對預(yù)防DN的發(fā)生有一定作用。最近有臨床研究報(bào)道應(yīng)用抗血小板藥物——Triful選擇性抑制TXA2合成，明顯降低尿TXB2排泄，相對擴(kuò)張腎小球出球小動脈，降低PGC，可明顯降低早期DN患者尿白蛋白的排泄。

c.心鈉素(ANP)釋放增加：ANP是哺乳動物心房肌細(xì)胞分泌的具有強(qiáng)大利鈉、利尿和擴(kuò)血管活性的肽類激素，主要在血管內(nèi)容積增加所致的局部牽張刺激下由心房肌細(xì)胞分泌出來。在腎臟，ANP與腎內(nèi)微血管床上特異性高親和力受體結(jié)合，顯著降低腎血管阻力，尤其是入球小動脈擴(kuò)張，RPF增加和PGC增加，使GFP明顯增加，此外，ANP還能舒張腎小球系膜細(xì)胞，使濾過面積增加。動物實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，對離體的腎小球灌注ANP可使腎小球毛細(xì)血管超濾系數(shù)增加。Oxtola等認(rèn)為，糖尿病長期高血糖致慢性血容量擴(kuò)張，刺激ANP釋放增加，動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)糖尿病大鼠早期血漿ANP濃度明顯升高，用胰島素使血糖下降可防止ANP增高，Perrico等進(jìn)一步采用ANP特異性抗血清阻斷內(nèi)源性ANP的作用，可降低高血糖尿病大鼠GFR，提示ANP對介導(dǎo)糖尿病早期腎小球高濾過起一定作用。

B.蛋白質(zhì)攝入增加：早在40年代就提出限制慢性腎功能不全病人的蛋白質(zhì)攝入可防止或降低殘存腎單位的過度負(fù)荷，減慢腎功能惡化速度。動物實(shí)驗(yàn)表明高蛋白飼養(yǎng)(蛋白質(zhì)占總熱卡40%)可加重大部分腎切除非糖尿病大鼠殘腎代償性高濾過，加速腎小球硬化，低蛋白飼養(yǎng)(占總熱卡6%)可使殘腎GFR降低，對腎小球損害有保護(hù)作用;在糖尿病動物中亦證實(shí)，在相似高血糖狀態(tài)下，高蛋白飼養(yǎng)(占總熱能40%～50%)可使已存在的腎小球高血壓和高濾過進(jìn)一步加劇，加速DN發(fā)生發(fā)展(GBM增厚和系膜區(qū)擴(kuò)張);臨床研究亦報(bào)道給健康人蛋白餐或輸注氨基酸后，GFR上升30%～40%;對伴高濾過的早期IDDM患者短期適當(dāng)限制蛋白質(zhì)(45g/d)攝入，GFR明顯下降;最近有作者研究發(fā)現(xiàn)不同種類蛋白質(zhì)對腎小球血流動力學(xué)影響不一，含相對較少甘氨酸、丙氨酸和精氨酸(已知這3種氨基酸易致腎小球高濾過)的蛋白質(zhì)如禽蛋等，對腎小球血流動力學(xué)影響小。蛋白質(zhì)攝入GFR上升主要由腎血管擴(kuò)張，尤其是入球小動脈擴(kuò)張，RPF增加和PGC增高所致。這種擴(kuò)血管可能由腎臟局部合成擴(kuò)血管性PG增加，或依賴于胰高血糖素分泌增加或球管平衡改變所致。

C.其他：糖尿病患者，尤其是IDDM患者常伴血胰高血糖素、生長激素及胰島素樣生長因子等濃度升高，亦可能與腎小球高濾過部分有關(guān);來自血管內(nèi)皮細(xì)胞的松弛因子(ND)亦具有很強(qiáng)的擴(kuò)血管作用;酮體的輸注亦能升高GFR，但它對糖尿病患者腎小球高濾過的作用不肯定，因無酮癥者亦存在腎小球高濾過。 (4)高血壓的影響：糖尿病患者中高血壓明顯加速DN的發(fā)生和進(jìn)展，DN的發(fā)生進(jìn)一步升高血壓，形成惡性循環(huán)。臨床流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)有高血壓的糖尿病患者腎臟病變的發(fā)生率及發(fā)展速度遠(yuǎn)較無高血壓者為快。國外亦有作者報(bào)道在糖尿病病程和血糖控制程度相似的情況，伴高血壓與不伴高血壓的患者相比，微量及大量白蛋白尿的發(fā)生顯著升高。尤其在病程>20年的患者中，伴高血壓者微量及大量白蛋白尿發(fā)生率分別為16.7%和83.3%，而不伴高血壓者僅為35.7%和7.9%。

高血壓促進(jìn)DN發(fā)生發(fā)展主要與其影響腎小球血流動力學(xué)有關(guān)。正常情況下，在一些類似原發(fā)性高血壓的動物模型中觀察到，盡管動脈血壓很高，而因腎小球入球小動脈阻力和出球小動脈阻力相應(yīng)增加，尤其是入球小動脈阻力增加大于出球小動脈，并無RPF增加和PGC增高現(xiàn)象。這種增高的入球小動脈阻力保護(hù)了腎小球毛細(xì)血管不受全身高血壓的損害。但隨著高血壓時(shí)間的延長及高血壓程度的加劇，增高的入球小動脈阻力不再能克服過高的血壓，加上動脈硬化的形成，小動脈彈性纖維的損傷，尤其在糖尿病或血糖控制不佳的情況下，腎血管自身調(diào)節(jié)障礙，腎血管阻力下降，腎小球入球小動脈相對擴(kuò)張，結(jié)果系統(tǒng)性高血壓傳遞至腎小球囊內(nèi)，形成腎小球內(nèi)高壓，加速腎小球硬化。最近有不少作者研究發(fā)現(xiàn)伴紅細(xì)胞膜Na+/Li+逆轉(zhuǎn)移活性(原發(fā)性高血壓的遺傳標(biāo)志之一)增高的糖尿病患者易呈腎小球高濾過，進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)伴紅細(xì)胞Na+/Li+逆轉(zhuǎn)移活性增高的糖尿病患者其腎小球入球小動脈對Ang-Ⅱ的縮血管反應(yīng)缺陷，結(jié)果入球小動脈擴(kuò)張、RPF增加和WGC增高致腎小球高濾過，呈現(xiàn)對DN易感。上述資料提示糖尿病伴高血壓，有時(shí)即使血壓不高或僅有原發(fā)性高血壓遺傳傾向的患者，亦可能存在腎小球內(nèi)高壓。臨床上ACE抑制藥可降低早期糖尿病患者腎小球高濾過和濾過分?jǐn)?shù)，減少早期DN患者尿白蛋白排泄，延緩臨床DN患者GFR下降速度，其作用除有效降低血壓外，主要可能通過抑制腎內(nèi)Ang-Ⅱ生成和降低腎小球內(nèi)高壓有關(guān)。

(5)其他因素：

(1)氧化應(yīng)激：糖尿病情況下，常伴以主要由葡萄糖及糖化蛋白的自動氧化所致的體內(nèi)自由基產(chǎn)生明顯增加，機(jī)體抗氧化能力降低(如細(xì)胞NADPH含量不足，血漿抗氧化劑如維生素C、維生素E、輔酶Q10及硒水平降低，超氧化歧化酶活性降低)，致機(jī)體存在明顯的氧化應(yīng)激。自由基是具有不配對電子的原子、原子團(tuán)或分子，在人體內(nèi)過度聚集，對多種組織如蛋白質(zhì)、脂質(zhì)及核酸均具有損害作用，參與糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。紅細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化可降低其膜的流動性，增加其對內(nèi)皮細(xì)胞的黏附性。自由基可攻擊體內(nèi)不飽和脂肪酸，產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化物和丙二醛，丙二醛具有很強(qiáng)的交聯(lián)性，能與含游離氨基酸的蛋白質(zhì)發(fā)生交聯(lián)形成Schiff堿，可致血管基膜增厚。自由基尚可使結(jié)締組織中透明質(zhì)酸降低，失去黏性，破壞細(xì)胞間的填充黏合質(zhì)，使微血管通透性增高。 LDL過氧化，改變其代謝途徑，亦參與大小血管的硬化。Kashiharo等報(bào)道腎小球系膜細(xì)胞的氧化應(yīng)激可選擇性降低其硫酸肝素蛋白多糖的合成，損害腎小球?yàn)V過膜電荷或結(jié)構(gòu)屏障。

(2)細(xì)胞生長因子：細(xì)胞生長因子在DN發(fā)生機(jī)制各中間環(huán)節(jié)的作用最近受到較大重視，目前已知腎小球?qū)嵸|(zhì)細(xì)胞，尤其是系膜細(xì)胞，可表達(dá)、合成和分泌多種細(xì)胞因子，如IL-1，6，8、TGF-β、TNF等。這些細(xì)胞因子通過旁分泌和自分泌發(fā)揮其病理生理作用。

①白細(xì)胞介素(IL)：細(xì)胞培養(yǎng)研究表明腎小球系膜細(xì)胞和上皮細(xì)胞能以旁分泌的方式產(chǎn)生細(xì)胞因子IL-1、IL-6及IL-8等，同時(shí)又能以自分泌的形式作用于腎小球系膜細(xì)胞本身，從而誘導(dǎo)腎小球系膜細(xì)胞產(chǎn)生一系列生化和生理功能反應(yīng)，導(dǎo)致腎小球細(xì)胞外基質(zhì)增加及基膜降解、破壞。動物實(shí)驗(yàn)顯示糖尿病大鼠系膜細(xì)胞表達(dá)IL-1mRNA增強(qiáng)，IL-1合成分泌增多，引起細(xì)胞外基質(zhì)增多，最終參與了DN的發(fā)生。近年研究證實(shí)人類和大鼠的系膜細(xì)胞均可表達(dá)IL-6mRNA和分泌IL-6，并可刺激系膜細(xì)胞增生，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)合成增加，是一種較IL-1和PDGF更強(qiáng)的腎小球系膜細(xì)胞增殖誘導(dǎo)劑。

②轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)：腎小球多種實(shí)質(zhì)細(xì)胞，尤其是系膜細(xì)胞，可豐富地表達(dá)TGF-βmRNA，合成和分泌TGF-β，并擁有TGF-β特異性受體。TGF-β通過以下途徑調(diào)節(jié)腎小球細(xì)胞外間質(zhì)的合成和降解等：①刺激細(xì)胞外間質(zhì)成分的產(chǎn)生，已證實(shí)TGF-β幾乎增加系膜細(xì)胞所有細(xì)胞外基質(zhì)成分，如膠原蛋白Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、纖維連接蛋白、層粘連蛋白(laminin)、蛋白多糖及decorin等mRNA表達(dá)、合成和分泌;對腎小球上皮細(xì)胞，TGF-β亦可使纖維連接蛋白、蛋白多糖、decorin及膠原蛋白合成增加。②抑制細(xì)胞外降解酶的合成和活性：TGF-β可抑制組織細(xì)胞蛋白水解酶mRNA的表達(dá)、合成和分泌，使細(xì)胞外基質(zhì)降解減少，同時(shí)TGF-β尚刺激某些蛋白水解酶抑制藥的產(chǎn)生，有效地使蛋白水解酶活性降低，結(jié)果致細(xì)胞外間質(zhì)成分穩(wěn)定升高，促進(jìn)腎小球硬化。有作者指出TGF-β可能是糖尿病腎小球硬化的一個生長介導(dǎo)因子。動物實(shí)驗(yàn)應(yīng)用TGF-β阻斷劑可部分防治腎小球硬化。

③腫瘤壞死因子(TNF)：TNF對系膜細(xì)胞的影響是多方面的，TNF可增加系膜細(xì)胞IL-6、IL-8mRNA的轉(zhuǎn)錄，刺激系膜細(xì)胞增殖，增加合成和分泌PC及細(xì)胞外基質(zhì)(膠原蛋白、層粘連蛋白、纖維連接蛋白及蛋白多糖等)。另外，TNF尚可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞纖維酶原激活物抑制藥的表達(dá)和合成，導(dǎo)致腎小球內(nèi)血栓形成及纖維素樣壞死，激活系膜細(xì)胞超氧陰離子和過氧化氫的形成。糖尿病情況下，腎小球TNF產(chǎn)生增加，促使腎臟受損。嚴(yán)格控制血糖或應(yīng)用氨基胍抑制AGEs形成，可明顯降低STZ糖尿病大鼠TNF和IL-1的產(chǎn)生。

④血小板衍生的生長因子(PDGF)：PDGF是一種主要來源于血小板、對多種細(xì)胞具有生長促進(jìn)作用的肽類細(xì)胞活性因子。腎小球系膜細(xì)胞亦能分泌PDGF，并擁有PDGF受體，同時(shí)受PDGF調(diào)節(jié)。Aboud等認(rèn)為PDGF是多肽類生長因子中對系膜細(xì)胞促有絲分裂作用最強(qiáng)的一種。已證實(shí)PDGF可直接作用于系膜細(xì)胞，刺激其DNA合成和分裂增殖，增加細(xì)胞外基質(zhì)合成。在代償性腎肥大及DN的發(fā)生機(jī)制中，PDGF作為強(qiáng)有力的促有絲分裂原，是系膜增殖的啟動信號。糖尿病時(shí)，系膜細(xì)胞產(chǎn)生的PDGF和PDGF受體的表達(dá)增強(qiáng)，維持著系膜細(xì)胞的持續(xù)增生，表現(xiàn)為腎小球系膜增生、腎小球肥大。

⑤胰島素樣生因子(IGF)：IGF包括IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ，結(jié)構(gòu)均與胰島素相似。研究表明腎臟組織也是合成IGF的重要部位，體外研究顯示系膜細(xì)胞膜上有IGF-Ⅰ受體并可持續(xù)合成和分泌IGF-Ⅰ。動物實(shí)驗(yàn)給大鼠直接IGF-Ⅰ可降低腎血管阻力，明顯增加RPF和GFR;IGF-Ⅰ注入大鼠體內(nèi)可使腎臟體積明顯增大;IGF-Ⅰ高可刺激系膜細(xì)胞合成Ⅳ膠原。另外，IGF-Ⅰ尚可使Ang-Ⅱ與系膜細(xì)胞上受體結(jié)合增強(qiáng)，細(xì)胞內(nèi)鈣含量明顯上升，亦促進(jìn)系膜細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)分泌增多。因而參與了糖尿病早期腎小球高濾過和腎小球肥大的發(fā)生。

⑥內(nèi)皮縮血管肽(endothelin，ET)：ET是一種具有強(qiáng)烈縮血管作用和促細(xì)胞生長增殖的多肽，循環(huán)中的ET主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌。近年來許多研究證實(shí)腎臟多種組織亦豐富地表達(dá)ETmRNA，合成和分泌ET，尤其是ET-1，同時(shí)擁有ET受體，與多種腎臟疾病，包括DN發(fā)生發(fā)展有關(guān)。ET通過多種途徑發(fā)揮病理生理作用：

A.ET可致腎小球毛細(xì)血管收縮，尤其是出球小動脈收縮明顯，升高腎小球內(nèi)壓力，另外，ET可活化系膜細(xì)胞磷脂酶A2，促進(jìn)TXA2形成增加，亦致腎小球內(nèi)壓力升高。

B.ET可強(qiáng)烈刺激系膜細(xì)胞由靜止期進(jìn)入G2期，促進(jìn)系膜細(xì)胞DNA合成和有絲分裂而產(chǎn)生生長增殖作用，刺激系膜細(xì)胞合成Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原及層粘連蛋白，增加腎小球上皮細(xì)胞合成蛋白多糖等，最后致GBM增厚及系膜區(qū)擴(kuò)張;③ET尚可刺激系膜細(xì)胞合成和釋放TNF、PDGF等以及腎髓質(zhì)產(chǎn)生超氧陰離子和過氧化氫增加等。Fukui等報(bào)道理想的血糖控制，ACE抑制藥及Ang-Ⅱ受體拮抗藥等可降低糖尿病大鼠腎小球組織ET-1mRNA水平，應(yīng)用ET抗體、ET受體抗體等可明顯減輕腎小球損傷或防止腎功能惡化。

總之，糖尿病腎組織多種細(xì)胞因子表達(dá)增強(qiáng)，合成和分泌增加，上述細(xì)胞因子從各個不同的環(huán)節(jié)引致系膜細(xì)胞生長增殖，細(xì)胞外基質(zhì)增加，致GBM增厚和系膜區(qū)擴(kuò)張，促進(jìn)DN發(fā)生。

(3)吸煙：已知吸煙是大血管動脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素之一，一些臨床研究報(bào)道，不論NIDDM或IDDM患者，吸煙者與非吸煙者比較，糖尿病腎病發(fā)生率明顯增高。Sawichi等報(bào)道吸煙不僅增加DN的發(fā)生，且加速DN腎功能的惡化，并提出吸煙是血壓控制良好的IDDM患者早期DN和臨床DN進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素。

2.病理

(1)光鏡下改變：糖尿病腎小球硬化癥有3種組織病理學(xué)類型。

①彌漫性腎小球硬化癥：表現(xiàn)為腎小球毛細(xì)血管基膜彌漫性增厚和腎小球系膜區(qū)彌漫性增寬。后者指腎小球毛細(xì)血管袢之間有逐漸增多的PAS染色陽性的均質(zhì)蛋白性物質(zhì)沉積。因此，系膜區(qū)的增寬主要是無細(xì)胞性基質(zhì)成分的增加，僅少數(shù)病例同時(shí)伴有系膜細(xì)胞的增生。若基膜和系膜區(qū)的病變同時(shí)或先后出現(xiàn)，即為彌漫性腎小球硬化癥。

②結(jié)節(jié)性腎小球硬化癥：由于腎小球系膜蛋白性物質(zhì)的沉積，在腎小球小葉內(nèi)形成一些球形結(jié)節(jié)，稱Kimmelstiel-Wilson結(jié)節(jié)。結(jié)節(jié)大小為20～100μm，境界清晰，伊紅色，均質(zhì)性，PAS染色陽性。PASM(六胺銀)染色球形結(jié)節(jié)內(nèi)可見同心圓性層狀結(jié)構(gòu)。系膜細(xì)胞核常分布于結(jié)節(jié)周圍，呈環(huán)狀排列。結(jié)節(jié)性病變呈灶性分布，有的腎小球僅1個結(jié)節(jié)，有的可見數(shù)個，而有的腎小球則無結(jié)節(jié)。結(jié)節(jié)對周圍毛細(xì)血管叢可產(chǎn)生壓迫。早期腎小球毛細(xì)血管可呈血管瘤樣擴(kuò)張，晚期隨著結(jié)節(jié)的玻璃樣變性和腎小球內(nèi)滲出性病變的加重，腎小球毛細(xì)血管叢逐漸閉塞，腎小球隨之硬化。Kimmelstiel-Wilson結(jié)節(jié)是診斷DN的可靠指征，有形態(tài)學(xué)特異性。尤其是當(dāng)腎小囊尚未粘連，結(jié)節(jié)周圍的腎小球毛細(xì)血管叢尚未閉塞時(shí)，結(jié)節(jié)的出現(xiàn)對診斷DN有很大價(jià)值。然而并非所有糖尿病性腎小球硬化癥都會出現(xiàn)特征性結(jié)節(jié)性硬化。但彌漫性硬化改變總是存在的。因此，有人認(rèn)為彌漫性和結(jié)節(jié)性腎小球硬化癥可能是同類病變的不同發(fā)展階段，彌漫性病變在前，結(jié)節(jié)性硬化在后。 ③滲出性腎小球硬化：在彌漫性或結(jié)節(jié)性腎小球硬化的基礎(chǔ)上，球囊腔內(nèi)可有成團(tuán)伊紅色纖維素樣物質(zhì)沉積，這些物質(zhì)纖維素染色和PAS染色陽性，含有蛋白質(zhì)、多糖和脂質(zhì)，顯然是血漿成分的滲出，病變并無特異性。這些物質(zhì)如沉積于腎小囊基膜和壁層上皮之間，稱為腎小囊滴狀病變(capsular drop);如沉積于腎小球毛細(xì)血管叢周緣部分的內(nèi)皮細(xì)胞下，則稱為纖維素樣帽狀沉積(fibrin cap)。這2種病變常與腎小球硬化癥合并存在，并往往在病情進(jìn)展、尿蛋白急劇增加的情況下出現(xiàn)。

在腎小球發(fā)生硬化的同時(shí)，腎小管基膜亦呈彌漫性增厚。如患者高血糖未能控制，血漿和原尿中的葡萄糖可進(jìn)入腎曲小管上皮，造成腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)糖原沉積。在常規(guī)切片制片過程中，糖原溶解，使腎小管上皮細(xì)胞呈空泡變性，稱為糖原性腎病(glycogen nephrosis)，或AE病變(Armanni-Ebstein lesion)。隨著腎小球硬化性病變的形成，相應(yīng)的腎小管也逐漸萎縮，間質(zhì)纖維組織增生并有慢性炎性細(xì)胞浸潤。

(2)電鏡下改變：在電鏡下糖尿病性腎臟改變最早期的病變是腎小球毛細(xì)血管基膜彌漫性增厚，其厚度可比正常增加1.5～5倍。增厚的基膜在電鏡下呈纖維狀撕裂。腎小球毛細(xì)血管基膜的病變實(shí)際上是全身性糖尿病性微血管病變的一部分。有5年以上糖尿病病史的人，90%均可在電鏡下觀察到這一改變。甚至在臨床出現(xiàn)糖尿病癥狀之前，有一部分病人就可以有基膜的彌漫性增厚，這往往比腎小球系膜區(qū)基質(zhì)的增生發(fā)生得早。如果電鏡下毛細(xì)血管基膜彌漫性增厚和系膜區(qū)基質(zhì)彌漫性增生同時(shí)存在，即為彌漫性腎小球硬化癥。

在結(jié)節(jié)性腎小球硬化癥，系膜內(nèi)結(jié)節(jié)電鏡下呈索條狀結(jié)構(gòu)，并可見脂質(zhì)空泡和細(xì)胞碎片鑲嵌其中。腎小囊滴狀病變和毛細(xì)血管袢的帽狀沉積電鏡下為顆粒狀電子致密物，并混雜有脂類物質(zhì)和基膜碎片。

(3)免疫熒光和免疫組織化學(xué)改變：利用免疫熒光或免疫組織化學(xué)方法，可顯示IgG沿腎小球毛細(xì)血管壁、腎小管基膜及腎小囊基膜呈線性沉積，這是糖尿病腎小球硬化癥的特征性改變。同時(shí)強(qiáng)度較弱的IgA、纖維蛋白也可呈線狀沉積，C3可呈弱陽性沉積于系膜區(qū)。腎小囊滴狀病變及毛細(xì)血管的帽狀沉積中常有大量IgM沉積。這種免疫病理改變可能是由于血漿蛋白附著于變性毛細(xì)血管基膜所致的非特異性沉積。

糖尿病腎小球硬化癥的正確診斷有賴于臨床、光鏡、電鏡和免疫病理檢查結(jié)果的綜合判斷。許多其他疾病如肝病性腎小球硬化、膜增生性腎小球腎炎、淀粉樣變之腎臟改變以及多發(fā)性骨髓瘤所致的腎小球硬化均可出現(xiàn)與糖尿病腎小球硬化相類似的形態(tài)學(xué)改變，但是結(jié)節(jié)性腎小球硬化是DN較特異的診斷依據(jù)。

老年人糖尿病腎病有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

DN臨床表現(xiàn)變化極大，早期甚至毫無臨床癥狀，晚期可出現(xiàn)終末期腎病的嚴(yán)重代謝紊亂和全身多系統(tǒng)受累。其臨床表現(xiàn)主要取決于患者所處的DN病分期及腎功能減退的程度。

目前將DN分為5期：

Ⅰ期：以腎小球高濾過和腎臟輕度增大為特征。表現(xiàn)為GFR升高，腎小球毛細(xì)血管襻血漿流量增加和毛細(xì)血管內(nèi)壓增高等血流動力學(xué)變化。GFR升高25%～40%，可達(dá)150ml/min，腎臟體積增加25%左右，但無明顯的組織病理學(xué)上的改變，亦無任何臨床癥狀。目前一般的臨床診斷方法無法發(fā)現(xiàn)，為糖尿病初期。

Ⅱ期：休息無尿蛋白排量增多。運(yùn)動激發(fā)后，可出現(xiàn)尿蛋白排量增高。該期腎小球開始出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性損害，但系可逆性。在此期GFR可能更高，可超過150ml/min，部分患者血壓開始從原有基礎(chǔ)升高。在此期如能進(jìn)行早期干預(yù)治療，腎小球結(jié)構(gòu)和功能可恢復(fù)正常。

Ⅲ期：表現(xiàn)為持續(xù)性尿白蛋白排量(UAE)增高(20～200μg/min)，為高度選擇性蛋白尿，稱為早期腎病，也即通常所指的早期DN。在該期GFR逐漸恢復(fù)至大致正常水平，血壓可略增高，但未達(dá)高血壓水平。 早期DN中GFR與血漿流量的增加與血糖控制狀態(tài)有一定關(guān)系，血糖控制后兩者可下降。有人發(fā)現(xiàn)給予高蛋白飲食，GFR可增高，但限制蛋白質(zhì)飲食后，GFR可降低。

Ⅳ期：即臨床腎病期。在尿微量白蛋白等早期診斷指標(biāo)應(yīng)用前，臨床上診斷的DN多為此期。該期特點(diǎn)為出現(xiàn)進(jìn)行性增加的臨床非選擇性蛋白尿，GFR逐步下降。組織病理學(xué)改變逐步發(fā)展為腎小球硬化。

患者持續(xù)性或經(jīng)常出現(xiàn)明顯蛋白尿，從UAE超過200μg/min(或300μg/24h)至大量蛋白尿的腎病綜合征表現(xiàn)，臨床表現(xiàn)變化幅度大。此期內(nèi)除早期蛋白尿可能有些選擇性以外，主要為非選擇性蛋白尿。糖尿病患者從糖尿病發(fā)病到出現(xiàn)蛋白尿，尿蛋白增加5～20倍以上。

DN的蛋白尿常與其他糖尿病慢性并發(fā)癥如視網(wǎng)膜病變、大血管病變等并存，尤其蛋白尿(即使是持續(xù)性微量白蛋白尿)是冠心病、視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)因子，有預(yù)測意義。在進(jìn)展性糖尿病腎病中，視網(wǎng)膜病變往往嚴(yán)重，與蛋白尿程度呈平行關(guān)系。但有視網(wǎng)膜病變甚至因視網(wǎng)膜病變而失明的患者可以無蛋白尿。有人認(rèn)為沒有視網(wǎng)膜病變時(shí)不可能存在糖尿病性腎病，如果腎功能衰竭患者經(jīng)過散瞳仔細(xì)檢查未發(fā)現(xiàn)糖尿病性視網(wǎng)膜病變，則應(yīng)考慮其他原因。蛋白尿的出現(xiàn)和程度有提示預(yù)后意義，蛋白尿超過3g/d，是預(yù)后不良的征兆，如出現(xiàn)多量非選擇性蛋白尿，預(yù)示數(shù)年內(nèi)將進(jìn)入腎功能衰竭期。

臨床腎病期的患者常出現(xiàn)水腫，多見于兩下肢輕度水腫。少數(shù)出現(xiàn)全身高度水腫往往提示有腎病綜合征可能。產(chǎn)生水腫的原因并不相同，多數(shù)輕度水腫者原因不明，可能與糖尿病性神經(jīng)病變血管舒縮功能障礙有關(guān)，明顯水腫往往與長期大量蛋白尿引起血漿白蛋白降低有關(guān)。臨床腎病后期可伴有腎功能不全、氮質(zhì)潴留，引起排水障礙加重水腫，此時(shí)已是向Ⅴ期(腎功能衰竭期)移行階段。

腎病綜合征是DN臨床腎病期的一種特殊臨床類型，與兒童或成人慢性腎小球腎炎中的微小病變在臨床表現(xiàn)為腎病綜合征的不一樣，糖尿病患者出現(xiàn)腎病綜合征表現(xiàn)往往是臨床腎病后期，預(yù)示腎功能衰竭即將來臨。

隨著尿蛋白的持續(xù)排出，多數(shù)患者血壓逐漸升高，但嚴(yán)重高血壓不多見。原有高血壓患者可加重，反之，高血壓如不積極加以控制，可以進(jìn)一步加重腎臟損害。故積極有效地控制高血壓十分重要。

Ⅴ期：尿毒癥期。糖尿病臨床蛋白尿期進(jìn)一步發(fā)展，則腎功能逐漸減退，直至進(jìn)入終末期即尿毒癥期。此時(shí)，腎糖閾常常明顯增高而尿糖增多不明顯，腎臟毀損時(shí)臨床表現(xiàn)變化多樣，有多系統(tǒng)累及，各系統(tǒng)病變的嚴(yán)重可以不同。 DN的終末期臨床表現(xiàn)與其他腎臟病所致的尿毒癥相似，分別描述如下：

1.水代謝障礙 隨著DN進(jìn)展，腎功能進(jìn)一步毀損，濃縮及稀釋功能更見減退，尿比重固定在1.010～1.012，滲透壓在280mOsm/kg左右與血漿相似，稱為等張尿。患者對水調(diào)節(jié)能力已明顯減退，若胃納不佳，攝水減少，酸中毒使呼吸幅度增大，呼吸道中喪失水分增多，再伴有腹瀉、嘔吐等，則易出現(xiàn)失水，腎小球?yàn)V過率極度下降，尿量日趨減少，血尿素氮、肌酐迅速上升。

2.電解質(zhì)代謝紊亂 DN所致的尿毒癥中電解質(zhì)紊亂很常見，可以和脫水、水腫一起出現(xiàn)，可以單一亦可數(shù)種電解質(zhì)代謝紊亂同時(shí)出現(xiàn)。

(1)鈉代謝障礙：尿毒癥時(shí)血鈉濃度多屬正常，大多仍能保持?jǐn)z入與排出的平衡。但若腎小球?yàn)V過率<25ml/min時(shí)，則調(diào)節(jié)的敏感度下降，需要較長時(shí)間方能使血鈉水平趨于正常。此時(shí)可出現(xiàn)明顯的鈉平衡障礙，發(fā)生失鈉或鈉潴留。由于患者水的排泄能力下降較鈉排泄障礙出現(xiàn)為早，因此較易出現(xiàn)稀釋性低鈉血癥?；颊咭霈F(xiàn)許多神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如表情淡漠、反應(yīng)遲鈍、動作乏力、肌肉痙攣、抽搐等，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)昏迷。

(2)鉀代謝障礙：正常時(shí)，人體鉀鹽除經(jīng)糞便及汗腺排出少量外，其余幾乎全部由腎臟排泄。腎小球?yàn)V過液中的鉀鹽在正常情況下，幾乎全部由近曲小管以及髓襻所重吸收，而尿中排出的鉀則主要為遠(yuǎn)曲小管所分泌。若體內(nèi)鉀鹽自組織中大量釋出(如感染、創(chuàng)傷、消化道出血所致)，則存在腎功能衰竭、腎血流量大幅度下降，由于排泄能力的下降，血鉀可明顯上升，呈現(xiàn)高鉀血癥。臨床上可出現(xiàn)乏力、肌力減退、腱反射減弱或消失。出現(xiàn)竇性停搏、房屋傳導(dǎo)阻滯等心律失常，甚至心跳驟停。 DN以腎小球硬化為特點(diǎn)，腎小球損害為主。終末期以高鉀血癥多見。部分病例若進(jìn)食不足，長期使用利尿劑或伴有腹瀉時(shí)，亦可出現(xiàn)血鉀過低。患者可出現(xiàn)倦怠無力、腱反射減弱或消失，伴腹脹、腸鳴音降低，心率增快，但心音鈍，并有室性期前收縮或陣發(fā)性心動過速，甚至心室撲動或顫動以致產(chǎn)生阿-斯綜合征。

(3)鈣、磷、鎂代謝障礙：血鈣在DN尿毒癥時(shí)大多數(shù)均下降，其中以蛋白結(jié)合鈣的減少較為明顯。血磷水平常上升，但由于甲狀旁腺素的調(diào)節(jié)，使血磷濃度仍能維持下常，高磷飲食常使血磷劇增。尿毒癥低鈣性手足搐搦癥發(fā)作者并不多，血漿中鎂離子濃度和搐搦有關(guān)。血鎂濃度在慢性腎功能衰竭中變化不大，少數(shù)病人偏高。腎臟排泄鎂能力較強(qiáng)，但當(dāng)腎功能嚴(yán)重?fù)p害時(shí)，鎂排出終于受限，產(chǎn)生對中樞神經(jīng)功能的抑制和神經(jīng)、肌肉接頭傳遞障礙而致反射減弱，并可有肌力減弱、吞咽困難、嗜睡、房室或心室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯，甚至出現(xiàn)呼吸中樞麻痹、昏迷或心臟停搏等癥狀。

3.酸中毒 腎功能衰竭時(shí)體內(nèi)積聚的酸性代謝產(chǎn)物主要為硫酸鹽、磷酸鹽類。硫酸鹽主要自腎小球流出，腎小管很少重吸收，而磷酸鹽則同時(shí)受腎小球?yàn)V過、腎小管重吸收的影響。當(dāng)腎小球?yàn)V過率下降到20%左右時(shí)，幾乎每個病例均有不同程度酸中毒，臨床可表現(xiàn)為呼吸加深、胃納減退、疲乏無力、心肌收縮無力及血壓下降等。由于腎小管對氫離子排泄發(fā)生障礙，氫泵(自腎小管細(xì)胞內(nèi)分泌氫離子入管腔)數(shù)目減少，氫離子在體內(nèi)潴留，消耗了大量堿儲，同時(shí)腎小管細(xì)胞生成氨(NH3)的能力下降而導(dǎo)致酸中毒。此時(shí)如糖代謝仍嚴(yán)重失控，脂肪代謝障礙，血中酮體水平增高，酸中毒較之其他原因所致的尿毒癥酸中毒更重、更復(fù)雜。

4.蛋白質(zhì)、糖、脂肪代謝障礙 DN尿毒癥時(shí)血漿總蛋白值常較正常為低。慢性營養(yǎng)不良、出血、尿中蛋白漏失以及人體內(nèi)代謝紊亂導(dǎo)致蛋白合成、轉(zhuǎn)化等功能障礙都是原因。尿毒癥時(shí)有明顯糖代謝異常，但一般患者無糖尿病癥狀。腎功能衰竭時(shí)腎臟利用及滅活胰島素能力下降，病人對胰島素需要量相對減少，若腎病患者中出現(xiàn)低血糖癥狀，要警惕是否已進(jìn)入尿毒癥期。尿毒癥患者引起高甘油血酯血癥的原因不完全明了，似乎是血三酰甘油移除速度緩慢，與心血管并發(fā)癥發(fā)生率有關(guān)。在低密度脂蛋白升高的同時(shí)常有高密度脂蛋白下降。

5.內(nèi)分泌功能紊亂 DN慢性腎功能衰竭時(shí)可以出現(xiàn)各種內(nèi)分泌激素代謝異常。這些障礙可概括為：①合成或分泌的紊亂：主要為腎素、血管緊張素、泌乳素分泌過多，促甲狀腺素、睪丸素等則分泌減少，活性維生素D合成亦明顯減少;②激素的生物學(xué)作用障礙：以組織對胰島素、睪丸對黃體激素反應(yīng)降低較明顯;③血漿蛋白結(jié)合異常：以甲狀腺素結(jié)合球蛋白含量下降而致T4含量下降最主要，血睪丸素水平下降可能也與蛋白結(jié)合的減少有關(guān);④代謝障礙：許多激素通過腎臟的降解都受影響，因此其半衰期延長，造成在血中蓄積。

6.各系統(tǒng)障礙表現(xiàn)

(1)消化系統(tǒng)：食欲不振常最先出現(xiàn)，但程度各人不一。伴惡心，腹中飽悶，口淡無味，口中有特殊的金屬味。隨病情加重出現(xiàn)嘔吐，有時(shí)因滴水不進(jìn)而產(chǎn)生失水?？谇火つつ[脹潰瘍，齒齦腫脹，舌大多干燥并可聞到尿味。胃及腸道潰瘍的發(fā)生率可高達(dá)18%～24%，可產(chǎn)生少量嘔血或黑糞。少數(shù)病人可有便秘或腹瀉。胰腺炎發(fā)生率甚高，據(jù)報(bào)道可達(dá)8%～19%。

(2)神經(jīng)精神系統(tǒng)：神經(jīng)精神癥狀在尿毒癥中甚為普遍，尿毒癥毒素的潴留、水及電解質(zhì)失衡、酸堿失衡以及藥物應(yīng)用和高血壓腦病等多有關(guān)系。透析治療后發(fā)生失衡綜合征更增加了神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的復(fù)雜性。中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變可有乏力、記憶力減退、注意力不集中、抑郁或時(shí)有急躁，少數(shù)病例表現(xiàn)興奮多語、譫妄，亦可有視、聽方面各種幻覺。晚期病例有嗜睡、表情淡漠，逐漸進(jìn)入昏迷。周圍神經(jīng)變在慢性腎功能不全中甚為多見，累及感覺神經(jīng)及運(yùn)動神經(jīng)，大多為對稱性多神經(jīng)炎?；颊叱Ｓ新槟?、燒灼、蟻行感等。尿毒癥肌病表現(xiàn)為肌無力、肌肉顫動或肌萎縮等。

(3)造血系統(tǒng)：貧血為DN慢性腎功能衰竭最常見癥狀之一。由于腎單位嚴(yán)重?fù)p害，促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生減少而產(chǎn)生嚴(yán)重的腎性貧血。骨髓受某些毒性產(chǎn)物的抑制，干擾了幼紅細(xì)胞的增殖、成熟;毒物及代謝紊亂干擾干細(xì)胞生長的微環(huán)境，使紅細(xì)胞生成素的作用減弱而導(dǎo)致貧血。由于Na+/K+-ATPase作用被尿毒癥毒素抑制，使紅細(xì)胞內(nèi)鈉鹽增加，影響紅細(xì)胞脆性而易溶血。出血傾向在尿毒癥患者常見，以皮膚黏膜為主，表現(xiàn)為皮下瘀斑、齒齦、結(jié)合膜下出血等，消化道出血、咯血、便血、鼻出血時(shí)有發(fā)生。引起出血原因較復(fù)雜，血管壁受代謝障礙和營養(yǎng)不良等影響而致結(jié)構(gòu)脆弱;血小板功能異常、血小板黏附功能降低也是原因之一。

(4)心血管系統(tǒng);心血管系統(tǒng)病變?yōu)镈N尿毒癥患者死亡的重要原因之一。高血壓十分常見，且與腎功能損害的程度有一定關(guān)系。尿毒癥心肌損害稱為尿毒癥性心肌癥。尿毒癥者有心臟損害多見為：心臟肥大、心律失常、心力衰竭、心肌梗死等。尿毒癥終末期時(shí)可產(chǎn)生纖維素性心包炎。

(5)呼吸系統(tǒng)：DN尿毒癥者由于免疫功能降低，易罹患感染，支氣管炎、支氣管肺炎較多見。也可有尿毒癥間質(zhì)肺炎、胸膜炎。

(6)皮膚與黏膜表現(xiàn)：膚色常彌漫性變深，并伴黑色素沉著。皮膚干燥、粗糙及瘙癢，皮膚易化膿性感染。

(7)免疫功能異常：DN尿毒癥者有不同程度的免疫功能障礙，易患多種感染，并發(fā)乙型肝炎者甚多。周圍血液中淋巴細(xì)胞數(shù)目減少，血免疫球蛋白濃度也常偏低，中性粒細(xì)胞吞噬作用較差，移動、滅菌能力測定亦均下降，胸腺常萎縮。

(8)水代謝障礙：DN腎功能衰竭病人排出多余水分所需時(shí)間比正常人為長，隨著腎小球?yàn)V過率下降，尿濃縮能力下降，出現(xiàn)多尿及排尿節(jié)律改變，夜尿多。當(dāng)出現(xiàn)少尿、水滯留時(shí)，水腫加重而發(fā)生水中毒及心力衰竭。

(9)電解質(zhì)代謝紊亂：DN慢性腎功能衰竭晚期易出現(xiàn)稀釋性低鈉血癥，鈉平衡調(diào)節(jié)紊亂。由于調(diào)節(jié)鉀代謝能力減退，可出現(xiàn)低鉀血癥或高鉀血癥;鈣、磷、鎂代謝障礙，常出現(xiàn)低鈣高磷或高鎂血癥。

(10)酸中毒：腎臟為固定酸排泄的主要場所。在DN腎功能衰竭時(shí)體內(nèi)積聚的主要是硫酸鹽和磷酸鹽類，它們主要自腎小球?yàn)V出，腎小管很少重吸收，因此當(dāng)濾過率下降到20%左右，則幾乎每一病例均有不同程度的酸中毒。

(11)蛋白質(zhì)、糖、脂肪代謝障礙：DN慢性腎功能衰竭時(shí)血漿總蛋白值較正常為低，血中各種必需及非必需氨基酸水平亦較正常為低。尿毒癥患者血中還原物質(zhì)如尿酸、肌酐、葡萄糖醛酸大量積聚致使葡萄糖耐量異常。尿毒癥患者常有血TG過高，患者血TG移除速度緩慢。

糖尿病腎病的診斷應(yīng)符合下列條件：①較長的糖尿病史(一般至少5年以上才出現(xiàn)應(yīng)激狀態(tài)微量白蛋白尿，>10年才出現(xiàn)持續(xù)性微量白蛋白尿);②尿中出現(xiàn)微量白蛋白或尿蛋白陽性，并可排除高血壓或其他腎臟疾病。因糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病變均屬糖尿病微血管病變，故可同時(shí)合并存在，糖尿病視網(wǎng)膜病變是診斷糖尿病腎病的有力佐證;有研究證實(shí)呈現(xiàn)腎病綜合征的糖尿病腎病患者絕大多數(shù)(>90%)合并視網(wǎng)膜病變。

正常人尿蛋白總量<150mg/24h，而腎小球源性尿白蛋白總量<30mg/24h(或20μg/ml)。尿蛋白<300mg/24h(或尿白蛋白<200μg/ml) 情況下用常規(guī)方法檢測為陰性。應(yīng)用敏感的放射性免疫法測定尿白蛋白，是診斷早期糖尿病腎病的重要指標(biāo)。如當(dāng)尿白蛋白>200μg/ml(或尿蛋白>300mg/24h)，即為顯性(臨床)糖尿病腎病。

方法：1～6個月內(nèi)收集3次24h尿標(biāo)本，其中2次20～200μg/min(或30～300μg/24h)，或者3次以上的24h尿測定UAER平均值在上述范圍以內(nèi)可以確定有持續(xù)性白蛋白尿。白蛋白尿>0.5g/24h，表明已進(jìn)入臨床腎病期。DN的確切診斷要依賴腎活組織檢查發(fā)現(xiàn)DN的組織病理改變——腎小球結(jié)節(jié)性硬化及彌漫性腎小球硬化。

老年人糖尿病腎病應(yīng)該做哪些檢查？

1.微量白蛋白尿(UAER) 老年人UAER變異較大，老年男性(11.4±2.6)μg/min，女性(8.2±2.2)μg/min。其他情況如糖尿病失控、酮癥酸中毒、尿路感染、腎炎、高血壓等亦可引起一過性或持續(xù)微量白蛋白尿，故應(yīng)排除這些情況。約80%微量白蛋白尿的IDDM患者和20%的NIDDM患者10年內(nèi)進(jìn)展為臨床期腎病，此外，該指標(biāo)敏感性約78%，特異性約98%，故持續(xù)性微量白蛋白尿是臨床腎病尤其IDDM臨床腎病很好的預(yù)測指標(biāo)。DN的微量白蛋白尿期尚存在可逆性，在此階段如能干預(yù)治療，去除不利因素，則腎病變有可能逆轉(zhuǎn)和恢復(fù)，故近年大量研究集中該期及該期以前的檢出和確定。WHO建議病程超過5年的IDDM和所有NIDDM患者均應(yīng)每年測1次UAER。如UAER升高，6個月內(nèi)應(yīng)連續(xù)測3次UAER，確定是否為早期DN。微量白蛋白尿的產(chǎn)生是由于腎小球基膜上負(fù)電荷發(fā)生改變，加之腎小球、毛細(xì)血管內(nèi)已經(jīng)存在著的高濾過狀態(tài)促使有高度選擇性的小分子白蛋白尿。 測定白蛋白尿最好留取24h尿樣。因?yàn)?天中白蛋白排出并非持續(xù)和均勻，且最好間隔一段時(shí)間后重復(fù)，以除外某些因素，如尿路感染等的影響。但門診患者留取24h尿多不便，經(jīng)過比較發(fā)現(xiàn)盡管過夜12h尿確定早期DN的敏感性略低，但基本上可取代24h尿作UAER測定用于糖尿病受累的診斷分期，晨尿白蛋白濃度測定可首先用于DN的常規(guī)篩選檢查，對>30μg/L者可進(jìn)一步做過夜12h或24h UAER測定。

2.微量轉(zhuǎn)鐵蛋白尿 1988年由Bernard等提出微量轉(zhuǎn)鐵蛋白尿亦可作為DN的早期診斷指標(biāo)，有的研究提示轉(zhuǎn)鐵蛋白(TRF)排泄率(TER)可能較UAER更敏感。但目前尚未作為正式的早期診斷指標(biāo)。

TRF與白蛋白相對分子量相近，為77000，但其所帶負(fù)荷比白蛋白少。DN極早階段，腎小球?yàn)V過膜上所帶負(fù)電荷已減少，而裂孔尚未變化，此時(shí)白蛋白尚不易濾出，而TRF已可能濾出，故數(shù)個研究報(bào)道認(rèn)為TRF是DN較好的早期診斷指標(biāo)，可能比UAER更為敏感。國內(nèi)齊穎等比較了尿微量白蛋白和尿微量轉(zhuǎn)鐵蛋白對DN早期診斷意義，發(fā)現(xiàn)43.4%的患者見TER增高，而AER升高的患者僅為32.9%。

3.尿唾液酸 唾液酸(SA)又稱N-乙酰神經(jīng)氨酸(NANA)，為腎小球毛細(xì)血管膜、基膜以及其他一些細(xì)胞膜的成分之一，相對分子量309.3，多以唾液酸的結(jié)合形式存在，主要分2種：與糖蛋白結(jié)合的唾液酸為PSA，與糖脂(主要為神經(jīng)節(jié)苷脂)結(jié)合者為LSA。腎小球毛細(xì)血管膜和腎小球基膜上富含唾液酸。唾液酸正常情況下在基膜上其電荷的屏障作用可防止血漿內(nèi)小分子白蛋白漏出。DN早期，膜上的唾液酸丟失，破壞了基膜上的電荷屏障，引起尿內(nèi)唾液酸排量的明顯增加。日本石川及國內(nèi)學(xué)者等研究證實(shí)了尿唾液酸在早期DN中的診斷價(jià)值：①尿總唾液酸(UTSA)、UPSA、ULSA在微量白蛋白尿組較對照組及無尿白蛋白增多的糖尿病組顯著增多;②部分病人在尿蛋白異常以前，即存在基膜等的損害，造成尿唾液酸的增高;③UPSA、ULSA及VISA三者間存在正相關(guān)，前兩者測定操作過程復(fù)雜昂貴，而UTSA測定較簡單價(jià)廉，適合于常規(guī)篩查。同時(shí)，隨著病情進(jìn)展UTSA增加，表明在一定程度上UTSA可反映腎臟的損傷程度。

4.運(yùn)動激發(fā)試驗(yàn) 有的糖尿病患者安靜狀態(tài)或一般活動時(shí)不能檢出有尿蛋白排出量增高，但于劇烈運(yùn)動后尿蛋白排出量增高，這大致相當(dāng)于DNⅡ期，Christensen發(fā)現(xiàn)運(yùn)動量400～500Kpm/min對正常人并不影響尿蛋白排出量，而對某些糖尿病病人已可使其尿蛋白排量增高。國內(nèi)王曉南等報(bào)道使用國產(chǎn)自行車心臟功能機(jī)做運(yùn)動激發(fā)試驗(yàn)觀察對DN的早期診斷價(jià)值。運(yùn)動前尿蛋白量與健康對照組無明顯差異運(yùn)動后尿蛋白量明顯增加，并且發(fā)現(xiàn)糖尿病病程可影響結(jié)果。病程>2年的患者運(yùn)動后，尿蛋白量較運(yùn)動前明顯增加;而病程<2年的患者，尿蛋白量與運(yùn)動前比較，增加不明顯。

5.腎小球早期血流動力學(xué)參數(shù)改變 以上一些早期診斷指標(biāo)主要定位于Ⅲ期，部分可達(dá)Ⅱ期，即腎小球出現(xiàn)結(jié)構(gòu)損害，運(yùn)動激發(fā)后，尿中蛋白排量增加。在此以前于Ⅰ期已經(jīng)出現(xiàn)以高濾過GFR增高為特征的腎臟血流動力學(xué)改變。近年研究表明腎小球血流動力學(xué)改變是DN發(fā)生和發(fā)展的主要原因之一，因此如能在蛋白尿出現(xiàn)階段以前發(fā)現(xiàn)腎臟血流動力學(xué)的變化(大致相當(dāng)于Ⅰ和Ⅱ期，GFR于第Ⅲ期大致恢復(fù)正常)可提示腎臟受損的開始，如在此期進(jìn)行干預(yù)，則更易使其逆轉(zhuǎn)。近年研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病限制蛋白質(zhì)攝入后，腎小球?yàn)V過率降低，腎小球硬化發(fā)生率明顯下降，提示腎小球高濾過是腎病發(fā)生的危險(xiǎn)因素。少數(shù)研究已證明在伴微量白蛋白尿的糖尿病患者，腎小球高濾過可作為腎病的預(yù)測指標(biāo)，尤其是伴高血壓的患者。Sampson等報(bào)道6例腎小球高濾過患者中5例發(fā)生DN。升高的GFR與患者的腎臟大小變化、腎血流量及糖化血紅蛋白水平呈正相關(guān)，GFR升高狀況隨腎臟受損的進(jìn)展而呈動態(tài)變化，持續(xù)性微量白蛋白尿出現(xiàn)后可以下降至正常以下，并隨病程增加而繼續(xù)下降。有人對IDDM的10年隨訪發(fā)現(xiàn)，GFR>150ml/min患者，其病情進(jìn)展發(fā)生率顯著高于GFR正常或略高者，故升高的GFR可作為DN的早期預(yù)測指標(biāo)。對DN早期血流動力學(xué)改變的研究多在IDDM中進(jìn)行。上海醫(yī)科大學(xué)華山醫(yī)院于1990年用放射性核素131I-OIH測定GFR、有效腎血漿流量(ERPF)及濾過分值(FF)研究NIDDM的腎血流動力學(xué)情況，亦發(fā)現(xiàn)在出現(xiàn)蛋白尿以前已經(jīng)存在腎小球高濾狀態(tài)，表現(xiàn)為GFR及ERPF增高，但出現(xiàn)蛋白尿以后GFR及ERPF不再增高，且隨蛋白尿程度呈下降趨勢。盡管單純的高濾過狀態(tài)并非必然進(jìn)行性發(fā)展為腎病，但是作為DN產(chǎn)生和發(fā)展的重要原因，血流動力學(xué)的一些參數(shù)改變值得作為腎病將會出現(xiàn)的高危指標(biāo)，而且這些參數(shù)有動態(tài)變化過程，可以作為治療后的隨訪觀察指標(biāo)。近年國內(nèi)學(xué)者等應(yīng)用99mTc-DTPA腎動態(tài)顯像測定GFR，提出GFR>140ml/min可作為DN發(fā)生的預(yù)兆指標(biāo)。

6.腎小管功能不全的早期指標(biāo) 尿中白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白或NAG(N-乙酰-B-D氨基葡萄糖苷酶)的出現(xiàn)提示腎小球損害，而更早期出現(xiàn)的以腎小球高濾過為主的血流動力學(xué)變化為腎小球功能性改變。糖尿病腎臟病變不僅表現(xiàn)為腎小球的受損，亦反映在腎小管的功能性和實(shí)質(zhì)性損害。因此不少研究探索早期腎小管受損的指標(biāo)，以早期診斷DN。目前能反映腎小管受損的主要有以下幾種指標(biāo)：

(1)NAG：NAG是體內(nèi)一種重要的溶菌體水解酶，在近曲小管上皮細(xì)胞中含量較高。NAG相對分子量較大(130000～140000)，不能由腎小球?yàn)V過，在腎臟受損時(shí)由細(xì)胞內(nèi)釋放至腎小管中。DN早期時(shí)，由于濾過壓增高，濾過膜負(fù)電荷減少，裂孔變化，小分子白蛋白由腎小球?yàn)V出增加，在近曲小管被重吸收后，尿白蛋白排泄可不增加，但此時(shí)，因細(xì)胞溶酶體被激活，可致NAG升高，且發(fā)現(xiàn)NAG/尿肌酐比值增高，先于尿蛋白排泄量的變化，故有人認(rèn)為尿NAG比尿白蛋白有更早的預(yù)測價(jià)值。Mocan等(1994)報(bào)道NAG活性曲線于NIDDM發(fā)病第3年開始上升，3～10年內(nèi)為一平坦段，10年后再次迅速呈上升曲線。伴早期腎小球高濾過糖尿病病人的NAG活性顯著高于不伴腎小球高濾過的糖尿病病人，而此時(shí)β2-微球蛋白無變化，故作者認(rèn)為尿NAG活性測定為糖尿病腎病早期診斷的一個良好指標(biāo)。而另一研究對36例IDDM追蹤觀察NAG的變化，其中9例發(fā)展為臨床DN，發(fā)現(xiàn)進(jìn)展為腎病和未進(jìn)展為腎病的2組在整個觀察期間NAG活性均無顯著差異，認(rèn)為NAG與DN的發(fā)展無關(guān)。

(2)尿視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)：相對分子量21000，為一種低分子量蛋白。正常時(shí)RBP尿排量少，約100μg/24h，但近曲小管受損時(shí)，尿RBP排出量迅速增加。近年來多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)RBP尿排量增多可作為腎臟近曲小管受損的指標(biāo)。尿RBP常用放射免疫測定法測定，亦可采用酶聯(lián)免疫測定。

RBP在腎臟中的處理過程與β2-MG相似，但兩者的穩(wěn)定性明顯不同，β2-MG降解速度在尿中易受pH、溫度等影響，亦受蛋白水解酶的影響，而RBP在尿pH偏酸時(shí)亦相當(dāng)穩(wěn)定，且受蛋白水解酶的影響很小。由于人尿液pH(5.7～5.8)使β2-MG大量降解，而對RBP影響很小，故有人認(rèn)為RBP對腎臟近曲小管的診斷比β2-MG更敏感。研究發(fā)現(xiàn)IDDM的RBP尿排量明顯增加，且隨著UAER增加RBP排量亦增加，而且在持續(xù)性微量白蛋白尿出現(xiàn)以前BRP排量已明顯增加，故有些學(xué)者認(rèn)為RBP尿排量可能是較微量白蛋白尿更敏感的早期診斷指標(biāo)。早期出現(xiàn)BRP尿排量增多亦表明DN早期除腎小球損害外尚有腎小管受損。

(3)Tamm-Horsfall蛋白排泄率：可作為腎臟遠(yuǎn)曲小管功能的標(biāo)記。Torffvit等研究56例IDDM患者，見到有微量白蛋白尿患者Tamm-Horsfall蛋白排泄率正常;GFR增高患者Tamm-Horsfall蛋白排泄率增高。在代謝控制不良以及在較低UAER范圍內(nèi)排泄白蛋白的患者，其低下的Tamm-Horsfall蛋白排泄率可能提示腎小管功能不全是早期和可逆的。

7.尿液免疫球蛋白G4(IgG4)排量 IgG4是血漿大分子免疫球蛋白G4的亞類之一。它在尿液中出現(xiàn)，意味著腎小球基膜上濾孔孔徑的改變。因此，檢測尿液IgG4水平可以協(xié)助早期DN的診斷。國內(nèi)有報(bào)道表明早期腎病期，尿液IgG4水平顯著增高，可以作為早期反映糖尿病性腎小球微血管病變的敏感指標(biāo)。

8.遺傳學(xué)標(biāo)記 近年來對遺傳基因在DN的發(fā)生中所起的作用逐漸受到重視。目前認(rèn)為遺傳因素在DN，或至少在部分DN發(fā)病中起著重要的作用。故尋找遺傳學(xué)標(biāo)記作為對高危人群的預(yù)測或協(xié)助DN的發(fā)病前診斷成為新的熱點(diǎn)。

近年少數(shù)研究開始注意ACE基因I/D多態(tài)與DN等微血管病變的關(guān)系。Marre等發(fā)現(xiàn)伴有腎病的Ⅱ型頻率(0.06)明顯低于不伴腎病的對照組(0.24)。Doria觀察到糖尿病病人如帶有某個單倍體，則其發(fā)生腎病的概率增高4倍。近年還發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高血壓的遺傳易感性標(biāo)志——紅細(xì)胞膜Na /Li+逆轉(zhuǎn)運(yùn)(SLC)活性，與DN發(fā)生有一定關(guān)聯(lián)。Garr等報(bào)道IDDM患者于出現(xiàn)腎病以前即發(fā)現(xiàn)細(xì)細(xì)胞膜上SLC活性增高，SLC活性增高者的腎小球?yàn)V過率明顯升高。學(xué)者尚對其他一些可能的有關(guān)基因進(jìn)行研究，如腎小球毛細(xì)血管基膜上硫酸肝素蛋白多糖(KS-PG)硫酸化的關(guān)鍵酶NAT2有遺傳多態(tài)現(xiàn)象，有的對高血糖的反應(yīng)敏感，活性易受抑制，從而抑制HS-PG的合成，影響腎小球基膜的完整性，易出現(xiàn)蛋白尿，而另一些NAT2則否。又如高血糖導(dǎo)致多元醇活性通路上的第1個關(guān)鍵酶——醛糖還原酶(AR)基因的表達(dá)水平可部分地影響多元酶產(chǎn)物的生成速率，從而可能影響DN等微血管病變的發(fā)生。

X線和B超顯示腎影增大，有助本病診斷。

老年人糖尿病腎病容易與哪些疾病混淆？

糖尿病是常見病，發(fā)病率為1%～2%。糖尿病病人有時(shí)可合并存在與糖尿病無關(guān)的腎小球疾病或其他腎臟疾病，有研究報(bào)道糖尿病腎病替代治療病人中20%為與糖尿病腎病無關(guān)的腎小球疾病。凡有以下線索者必須認(rèn)真鑒別：①糖尿病病史<10年，呈現(xiàn)大量蛋白尿或腎病綜合征;②無糖尿病視網(wǎng)膜病變;③尿鏡檢有大量紅細(xì)胞，特別是紅細(xì)胞管型;④B超示雙腎大小不對稱，腎臟外形不規(guī)則或縮小。對有上述情況應(yīng)仔細(xì)鑒別，必要時(shí)應(yīng)作腎活檢協(xié)助明確診斷。

1.糖尿病除合并腎臟病變外尚易伴發(fā)高血壓、動脈粥樣硬化等疾患以及合并酮癥酸中毒、急性感染等，產(chǎn)生腎臟損害或引起腎臟暫時(shí)性功能性改變而造成程度不等的蛋白尿和細(xì)胞尿。一些與糖尿病無關(guān)的疾病，如紅斑狼瘡、急慢性腎炎亦可與糖尿病同時(shí)并存而造成DN的診斷困難。

2.青少年與兒童糖尿病病人出現(xiàn)蛋白尿主要應(yīng)與急性和慢性腎炎鑒別。急性腎小球腎炎多有典型病史，除蛋白尿以外可有顏面或全身水腫。如糖尿病病人在病情穩(wěn)定、血糖控制良好的情況下突然出現(xiàn)水腫、大量蛋白尿、伴或不伴腎功能惡化，要考慮伴發(fā)急性腎炎可能。

3.老年糖尿病有高血壓、腎動脈硬化及心力衰竭時(shí)，也可有蛋白尿甚至出現(xiàn)類似于腎病綜合征表現(xiàn)，但此時(shí)眼底檢查主要為高血壓及動脈硬化視網(wǎng)膜病變，而DN至臨床蛋白尿期部分可合并糖尿病性視網(wǎng)膜病變，可資區(qū)別。有人認(rèn)為如果腎功能衰竭患者經(jīng)散瞳仔細(xì)檢查未發(fā)現(xiàn)糖尿病性視網(wǎng)膜病變，則應(yīng)考慮其他原因。

4.糖尿病酮癥酸中毒及糖尿病伴心力衰竭時(shí)，可出現(xiàn)一過性蛋白尿。代謝紊亂或心力衰竭糾正后尿蛋白消失。泌尿系統(tǒng)感染往往以尿中出現(xiàn)紅細(xì)胞、白細(xì)胞為主，并伴有尿路刺激癥狀，感染急性發(fā)作控制后少量蛋白尿可減少或消失。糖尿病病人伴發(fā)其他疾病時(shí)亦可出現(xiàn)腎臟損害，如妊娠中毒癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及其他自身免疫病，除蛋白尿以外多有原發(fā)疾病的臨床表現(xiàn)。

5.腎臟穿刺活組織檢查可以作DN特異性診斷依據(jù)，但這只能在特殊情況下作鑒別診斷用。

老年人糖尿病腎病可以并發(fā)哪些疾??？

并發(fā)尿毒癥、心力衰竭、心律失常、感染、出血、昏迷等。

老年人糖尿病腎病應(yīng)該如何預(yù)防？

　　一級預(yù)防：患者一經(jīng)診斷為糖尿病或發(fā)現(xiàn)糖耐量減低(IGT)，就應(yīng)積極治療，糾正體內(nèi)IGT狀態(tài)。預(yù)防糖尿病的發(fā)生和微量白蛋白尿的出現(xiàn)。

　　二級預(yù)防：糖尿病病人定期作尿白蛋白、腎功能(肌酐清除率)、血糖和糖化血紅蛋白、血壓、眼底檢標(biāo)查，特別是尿白蛋白檢查，有利于盡早在糖尿病腎病的早期得以診斷。DN早期出現(xiàn)的微量白蛋白尿經(jīng)積極治療后部分患者是可以逆轉(zhuǎn)的。該階段的治療干預(yù)可以減少和延緩大量蛋白尿的發(fā)生。早期積極控制血糖，可使腎臟肥大恢復(fù)和升高的GFR降至正常;對于糖尿病腎病Ⅲ期(微量白蛋白尿期)強(qiáng)化胰島素治療、嚴(yán)格控制高血壓和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥，可延緩腎臟病變的進(jìn)展，減少尿白蛋白。

　　三級預(yù)防：進(jìn)入臨床糖尿病腎病期為腎臟不可逆的標(biāo)志。但控制糖代謝有利于減少糖尿病的合并癥(如心血管、神經(jīng)、視網(wǎng)膜病變和感染)，可能在某種程度對減緩慢腎臟病變發(fā)展進(jìn)度及提高生活質(zhì)量有益。

　　(一)治療

　　DN一旦出現(xiàn)臨床腎病(24h尿蛋白排量>0.5g)就變得不可逆，不管進(jìn)行何種治療，腎臟損害將持續(xù)發(fā)展。盡管經(jīng)過合理治療，嚴(yán)格糾正代謝紊亂，腎臟損害的進(jìn)展速度可以減慢，臨床上見到部分持續(xù)性微量白蛋白尿期患者進(jìn)入臨床蛋白尿期。故DN治療的關(guān)鍵在于對早期腎病可逆階段進(jìn)行治療和干預(yù)，以及在DN一些易患者進(jìn)行預(yù)防和早期干預(yù)。但我們必須知道促使正常白蛋白尿向微量白蛋白尿轉(zhuǎn)化的因素才能有效地采取預(yù)防措施。DN各期的治療或干預(yù)的目的并不完全相同。在Ⅰ、Ⅱ期治療目的主要為降低高濾過狀態(tài)，糾正變化的腎小球血流動力學(xué)狀態(tài)。持續(xù)微量白蛋白尿期(Ⅲ期)治療目的為逆轉(zhuǎn)白蛋白尿或延緩向臨床蛋白尿期的進(jìn)展速度。已有明顯臨床腎病患者應(yīng)盡可能減慢GFR下降和血肌酐上升的速度。

　　1.控制血糖水平 早期積極控制糖尿病，可使腎臟肥大恢復(fù)和升高的GFR降至正常;對于糖尿病腎?、笃?微量白蛋白尿期)強(qiáng)化胰島素治療(胰島素持續(xù)皮下注射——胰島素泵或多次皮下注射)可延緩腎臟病變的進(jìn)展，減少尿白蛋白;進(jìn)入臨床糖尿病腎病期為腎臟不可逆的標(biāo)志，但控制糖代謝，有利于減少糖尿病的合并癥(如心血管、神經(jīng)、視網(wǎng)膜病變和感染等)，可能在某種程度減慢腎臟病變發(fā)展速度及對提高生活質(zhì)量有益。

　　DN時(shí)如何選擇合適的降糖治療主要依據(jù)以下幾點(diǎn)綜合評估：①是否有腎功能障礙及其障礙的程度;②降糖藥物是否通過腎臟排泄及其血中的生物半衰期長短;③糖代謝控制狀況。一般而言，早期及臨床蛋白尿腎病無須對選擇降血糖藥有所限制，可以使用磺脲類、雙胍類、α-糖苷酶抑制藥及胰島素。腎功能障礙階段尤其慢性腎功能不全末期——尿毒癥階段對降糖藥物的選擇和劑量有特殊要求。由于口服降糖藥和胰島素通過腎臟排泄受阻及腎功能障礙可能伴有的食欲減退、惡心、嘔吐等，患者糖代謝往往變得不穩(wěn)定，易出現(xiàn)糖代謝失控或低血糖。

　　多數(shù)磺脲類藥物或其代謝產(chǎn)物主要從腎臟排出，以甲苯磺丁脲(D860)為例，口服后3～5h血濃度達(dá)高峰，在肝內(nèi)約80%氧化為無生物活性的羧基甲苯磺丁脲迅速從腎臟排出。其生物半衰期為4～6h，12h后作用消失，24h尿中排出80%。而格列本脲(優(yōu)降糖)的降血糖作用比甲苯磺丁脲強(qiáng)250～500倍，作用時(shí)間可持續(xù)12h以上。第二代磺脲類降血糖藥格列喹酮(糖適平)以胃腸道排泄為主，僅5%通過腎臟排泄。格列吡嗪(美吡達(dá))由肝代謝，由腎排出無活性或活性很低的代謝產(chǎn)物，也不易引起低血糖，較為安全;格列本脲(優(yōu)降糖)、格列齊特(達(dá)美康)均由肝臟代謝，經(jīng)腎排出低活性代謝產(chǎn)物，腎功能不全時(shí)可引起低血糖，應(yīng)慎用。第一代磺脲類藥物氯磺丙脲因半衰期長(32h)，部分以原型經(jīng)腎排出，故糖尿病腎病禁用。雙胍類口服降糖類中常用的苯乙雙胍(降糖靈)，因90%以原形由尿排出，糖尿病腎病，尤其腎功能不全者一般不宜使用，以免引起乳酸中毒。近來報(bào)道二甲雙胍對控制微量白蛋白尿可能有作用。

　　α糖苷酶抑制藥阿卡波糖(acarbose)不引起血肌酐升高，可用于腎病的早期，但是主要不良反應(yīng)為腹脹、腹瀉、食欲減退等胃腸反應(yīng)。明顯腎功能不全時(shí)往往伴有胃腸道癥狀，易加重不良反應(yīng)，故不宜使用α糖苷酶抑制藥。

　　DN腎功能不全期除非早期且血糖輕度升高可考慮減量使用短效磺脲類藥物外，均應(yīng)使用胰島素治療。除了肝臟以外，腎臟也是胰島素分解代謝的主要器官，也是清除胰島素的主要器官，腎功能不全時(shí)胰島素分解及清除速度減慢，外源性胰島素易在體內(nèi)蓄積，故應(yīng)適當(dāng)減量。

　　2.飲食治療

　　(1)蛋白質(zhì)的限制：目前主張?jiān)谔悄虿∧I病早期即應(yīng)限制蛋白入量，給予低蛋白飲食使增高的GFR下降，而對臨床糖尿病腎病患者可使GFR下降的速率減慢，一般主張?jiān)谂R床糖尿病期蛋白攝入應(yīng)限制在0.8g/(kg·d)為宜。對腎功能不全患者蛋白質(zhì)攝入應(yīng)限制在0.6g/(kg·d)為宜，主要選用優(yōu)質(zhì)蛋白，如雞蛋、牛奶、肉類等。

　　必須指出，腎功能不全后期。當(dāng)血肌酐已達(dá)420μmol/L(Scr≥5mg/dl)時(shí)，不應(yīng)再使用低蛋白飲食，以免導(dǎo)致病人蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良。后者是透析病人死亡率增加的極為重要的因素。接受血液透析或腹膜透析的糖尿病腎病患者則應(yīng)增加蛋白的攝入，蛋白質(zhì)攝入宜為1.2g/(kg·d)，并保證熱卡35kcal/(kg·d)。

　　(2)攝入足夠熱量：熱量攝入不足時(shí)糖原異生增加，蛋白質(zhì)及氨基酸分解加快，可產(chǎn)生負(fù)氮平衡，使尿素氮濃度上升。一般成人每天需熱量量為0.146～0.167kJ/kg(35～40kcal/kg)，此時(shí)對蛋白質(zhì)的利用最經(jīng)濟(jì)。通常糖類與脂肪量之比為3∶1，我國的飲食習(xí)慣以米食及面食為主，其中含有相當(dāng)多的非必需氨基酸，因此有使用麥淀粉，麥淀粉系將面粉抽去蛋白質(zhì)，從而可減少低質(zhì)量蛋白質(zhì)，以便多進(jìn)食優(yōu)質(zhì)蛋白。對于麥淀粉，如患者不愿食用可代以薯粉、藕粉。熱量不足時(shí)，可增加植物油。

　　(3)必需氨基酸療法：因?yàn)榧词箶z入優(yōu)質(zhì)蛋白，其必需氨基酸含量也不到50%，若采用必需氨基酸制劑(有口服及靜脈給藥2類)，成人用量為12～23g/d，已足夠保證人體所需氨基酸量。除此以外，目前已應(yīng)用必需氨基酸的底物，即相應(yīng)α-酮酸或羥酸，后者通過轉(zhuǎn)氨酶的作用，可在體內(nèi)使酮酸氨基化生成各種必需氨基酸，氨可取自非必需氨基酸，后者可由糖類代謝生成的底物與尿素分解生成的氨合成，從而可利用體內(nèi)潴留的尿素氮。因此氮質(zhì)終末代謝產(chǎn)物生成減少。

　　3.抗高血壓治療 高血壓加速糖尿病腎病的進(jìn)展和惡化，長期有效地控制高血壓可延緩腎功能惡化和有利于減少尿蛋白。某些研究結(jié)果表明。將糖尿病腎病患者血壓降至<17.6～18.7/11.3～12.0kPa(130～140/85～90mmHg)，對穩(wěn)定腎功能避免尿蛋白增加均顯示良好的作用。因此，推薦此血壓水平(甚至還可稍低)作為控制糖尿病高血壓的目標(biāo)。糖尿病高血壓病人應(yīng)同時(shí)測臥位、立位血壓，避免產(chǎn)生體位性低血壓。

　　糖尿病患者有鈉潴留傾向，體內(nèi)可交換鈉，隨著糖尿病腎病的進(jìn)展而相應(yīng)增加，糖尿病腎病高血壓患者對限鹽和利尿劑反應(yīng)常較為敏感。低鹽飲食(鈉<3g/d)有利于血壓控制，簡便有用。利尿劑影響胰島素分泌和糖代謝，使低密度和極低密度脂蛋白升高，刺激腎素-血管緊張素系統(tǒng)并可引起心血管合并癥增加等副作用，故對糖尿病腎病高血壓患者不應(yīng)采用單一的利尿劑治療。當(dāng)血肌酐>221.0μmol/L(2.5mg/dl)，噻嗪類利尿劑無效，但袢利尿劑仍可有效;糖尿病患者，特別是年老患者，往往為低腎素、低醛固酮型，保鉀利尿劑易導(dǎo)致高鉀血癥，應(yīng)慎用。對肥胖患者減輕體重，有利于血壓的控制。

　　糖尿病伴高血壓患者細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，可提高對血管活性物質(zhì)的反應(yīng)性。鈣離子拮抗藥，如硝苯地平、氨氯地平(絡(luò)活喜)等藥物可有效降低血壓。有的研究報(bào)道鈣離子拮抗藥尚有減少尿蛋白、改善腎功能的作用。近年發(fā)現(xiàn)該藥在無高血壓情況下用于早期DN，有減少尿蛋白的作用。應(yīng)注意的是鈣離子拮抗藥中硝苯地平因其舒張入球小動脈可使腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓增加，尿白蛋白的排出增加。

　　鈣離子拮抗藥：雙盲、前瞻性的臨床研究證實(shí)該類藥物降壓安全，不影響胰島分泌和糖代謝，對心血管和神經(jīng)系統(tǒng)無明顯不良副作用，也是近年來被推薦的治療糖尿病高血壓的藥物。部分患者可引起心跳加速、水腫和頭痛等癥狀。

　　β受體阻滯藥：可選用心臟選擇性β受體阻滯藥，一般不單獨(dú)使用，可與血管擴(kuò)張劑和(或)利尿劑配伍，提高降壓效果。β受體阻滯劑可引起代謝惡化、誘發(fā)低血糖和心力衰竭，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

　　其他：α受體阻滯藥，如哌唑嗪對糖尿病高血壓有效，不影響糖代謝和脂肪代謝，但應(yīng)注意它可引起體位性低血壓的副作用。

　　4.ACEI抑制藥 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制藥：是近年來為多數(shù)學(xué)者所推薦治療糖尿病的藥物，尤其是糖尿腎病。是腎病控制高血壓的首先藥物，同時(shí)還減低腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓，延緩腎功能惡化和某種程度減少尿蛋白作用。此外，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制藥還增加骨骼肌對胰島素的敏感性，有利于糖尿病的控制。其主要副作用為血鉀升高(特別是老年糖尿病患者，因往往為低腎素、低醛固酮型)、血肌酐升高(特別是腎素系統(tǒng)活化情況下，如強(qiáng)利尿治療、充血性心力衰竭、腎動脈狹窄等)和部分患者引起咳嗽。故應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制藥監(jiān)測血鉀、血肌酐是必需的，對血肌酐>530μmol/L(6mg/dl)者不應(yīng)繼續(xù)使用，或在準(zhǔn)備好血透血管通路的前提下小心應(yīng)用。

　　ACEI對DN的良好作用主要表現(xiàn)在3方面：①對早期持續(xù)性微量白蛋白尿階段的腎病，ACEI可降低UAER，保護(hù)腎功能，延緩或阻止向臨床蛋白尿期進(jìn)展;②對已經(jīng)出現(xiàn)明顯蛋白尿的臨床蛋白尿期腎病，長期應(yīng)用ACEI可使蛋白尿減少，明顯延緩和減輕腎功能惡化;③對血肌酐已開始升高的輕度腎功能不全期的DN患者，使用ACEI亦可延緩腎功能惡化的速度，降低透析、腎移植和病死率?？傊瓵CEI在整個DN病程的各個階段均有應(yīng)用價(jià)值。最近由北美30個糖尿病中心的一項(xiàng)共同研究試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了這些作用?？ㄍ衅绽古R床期IDDM腎病進(jìn)展為終末期或死亡的危險(xiǎn)性及血清肌酐加倍危險(xiǎn)分別降低50.5%和48.5%。

　　除了最常用的ACEI卡托普利以外，其他的或第二代的ACEI如依那普利(enalapril)、雷米普利(ramipril)等也均被證明除有良好的降壓作用，可明顯減少蛋白尿及降低GFR的下降速率，保護(hù)腎功能。上述ACEI對DN有益作用的機(jī)制尚未最后明確，但有一點(diǎn)可以肯定，即這些作用并非完全依賴ACEI對血壓的降低，因?yàn)閷ρ獕赫５奶悄虿∧I病，ACEI亦有類似作用而并未進(jìn)一步降低血壓。故推測ACEI除降低原伴有高血壓而有利于減少尿蛋白排出和保護(hù)腎功能以外，其對腎臟有直接的保護(hù)作用。這可能通過以下幾點(diǎn)機(jī)制來實(shí)現(xiàn)：①阻止腎內(nèi)血管緊張素Ⅱ生成，使出球小動脈擴(kuò)張，降低腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓，而使GFR和腎血流量輕度增加;②防止腎小球基膜(GBM)上硫酸肝素蛋白聚糖等負(fù)電荷物質(zhì)丟失，維持GBM結(jié)構(gòu)完整，改善其屏障功能，降低其通透性;③ACEI抑制血管緊張素Ⅱ形成，從而減輕其對細(xì)胞生長的刺激，防止了系膜細(xì)胞增生和腎小球肥大。

　　長期應(yīng)用ACEI能影響全身或腎內(nèi)的腎素-血管緊張素系統(tǒng)的活性，應(yīng)注意ACEI可使鉀濃度升高。尤其在聯(lián)合應(yīng)用鈣離子拮抗藥的老年病人，應(yīng)監(jiān)測血鉀，必要時(shí)可用排鉀利尿藥。治療初期血壓可下降，故初時(shí)以小劑量為宜。嚴(yán)重腎病患者開始應(yīng)用的幾周或幾月內(nèi)GFR可能會急劇下降應(yīng)慎用。早期腎病應(yīng)用時(shí)劑量可偏大，但伴腎動脈狹窄時(shí)應(yīng)慎重。

　　5.康復(fù)治療

　　(1)糖尿病病人應(yīng)積極控制血糖、減肥、戒煙、治療高血壓，以預(yù)防糖尿病腎病的發(fā)生。病程超過5年的糖尿病病人應(yīng)定期做微量白蛋白的檢查，以便及早發(fā)現(xiàn)腎病。

　　(2)對已經(jīng)出現(xiàn)的糖尿病腎病，應(yīng)限制蛋白攝入量，選用富含維生素A、B2、C的食物(不含糖)，限制對腎臟有刺激的食物，如芥末、辣椒。防治感染，減慢腎病進(jìn)展速度。

　　(3)對已發(fā)生尿毒癥者應(yīng)盡早透析。

　　(4)參加輕松的運(yùn)動如散步打太極拳練氣功。運(yùn)動量的大小以不感到勞累為宜。

　　(二)預(yù)后

　　糖尿病腎病預(yù)后不良，由于其腎臟病變?yōu)槁赃M(jìn)行性損害，臨床癥狀出現(xiàn)較慢，一般出現(xiàn)尿蛋白時(shí)病程多達(dá)10年以上，現(xiàn)已肯定在糖尿病腎病早期有：“隱匿期”，腎小球已有病變，但無論何臨床表現(xiàn)，惟一改變只是白蛋白排除率(UAE)增加。臨床糖尿病腎病一樣出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿，其腎功能不可遏制地進(jìn)行性下降。