賴氏綜合征(Reyes syndrome，RS)是急性進(jìn)行性腦病，又名腦病伴內(nèi)臟脂肪變性、Reye綜合征、病毒感染性腦病綜合征、肝巨塊性脂肪變性-急性腦病綜合征、嘔吐病、肝臟脂質(zhì)沉著癥等。本綜合征是病因未明的一種以急性腦病和肝臟脂肪變性為主要臨床特征的綜合征，由澳大利亞小兒病理學(xué)家Reye等于1963年首先報(bào)道。Reye綜合征是一種危重疾患，常在前驅(qū)病毒感染后出現(xiàn)急性顱內(nèi)壓增高、意識(shí)障礙和驚厥等腦病癥狀。常伴有嚴(yán)重腦水腫，并出現(xiàn)肝功能異常和代謝紊亂。多數(shù)病例因嚴(yán)重顱內(nèi)壓增高及腦疝致死，或遺留嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。

賴氏綜合征是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

本病征病因和發(fā)病機(jī)制迄今不詳，但已肯定與病毒感染和服用阿司匹林密切相關(guān)。一般認(rèn)為與下列因素有關(guān)，但均非惟一的原因。

1.感染 病前常見病毒感染，表現(xiàn)為呼吸道或消化道癥狀。致病原可能是流感病毒、水痘、副流感、腸道病毒、E-B病毒等。

2.藥物 有較多的證據(jù)(如流行病學(xué))認(rèn)為，病兒在病毒感染時(shí)服用水楊酸鹽(阿司匹林)者，以后發(fā)生本病的可能性大?，F(xiàn)已證實(shí)它對(duì)線粒體有多方面的抑制作用。近年來在英、美等國(guó)家減少或停止應(yīng)用水楊酸以后，本病的發(fā)生率已有所下降。此外，抗癲癇藥物丙戊酸也可引起與瑞氏綜合征相同的癥狀。

最近有報(bào)道Reye綜合征通常在患流感或水痘之后發(fā)生，倘若服用阿司匹林則發(fā)病率明顯增加，兩者有顯著的相關(guān)性。美國(guó)亞特蘭大流行控制中心已將與在水痘和流感時(shí)口服阿司匹林后引起的與Reye綜合征同樣的表現(xiàn)稱之為“阿司匹林綜合征”。美國(guó)阿司匹林制藥公司和阿司匹林基本會(huì)于1985年起已在阿司匹林藥瓶上貼上了關(guān)于患流感或水痘兒童服用前需經(jīng)醫(yī)師同意的警告標(biāo)簽，并刪去流感作為阿司匹林適應(yīng)證的字樣。

3.毒素 黃曲霉素、有機(jī)磷與有機(jī)氧等殺蟲劑、污垢劑等污染食物或與其接觸后，可出現(xiàn)與本病相同癥狀。

4.遺傳代謝病 一部分患兒有家族史。有些先天性代謝異常可引起瑞氏綜合征的表現(xiàn)，有時(shí)稱為瑞氏樣綜合征(Reye-like syndrome)，例如全身性肉堿缺乏癥，肝臟酶的功能損害與尿毒循環(huán)中的鳥氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶(OTC)及氨甲酰磷酸合成酶(CPS)缺乏引起的高氨血癥等。隨著遺傳學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，將有更多的瑞氏綜合征得出遺傳代謝病的特異性診斷。

上述各種原因還要通過身體內(nèi)在的易感性方可發(fā)病。Lassick等認(rèn)為，本病征是由腫瘤壞死因子(TNF)的過度釋放所引起?，F(xiàn)知TNF系由因病毒感染、內(nèi)毒素及吞噬細(xì)胞增多所激活的巨噬細(xì)胞所釋放，采用非激素性抗炎癥藥物可使巨噬細(xì)胞釋放出過高濃度的TNF。動(dòng)脈實(shí)驗(yàn)提示幼年動(dòng)物對(duì)TNF顯得更為敏感，由此引起一種假說，即一些經(jīng)阿司匹林治療的特定年幼病兒中可使TNF釋放增加從而導(dǎo)致Reye綜合征的發(fā)生。

(二)發(fā)病機(jī)制

1.發(fā)病機(jī)制 RS的發(fā)病機(jī)制迄今未明。研究發(fā)現(xiàn)RS病人存在線粒體形態(tài)異常，肝臟線粒體內(nèi)酶活性降低，而線粒體外酶活性保持正常，血清中線粒體型GOT增加，尿中二羧酸增加，提示存在急性脂肪酸β氧化紊亂。臨床觀察也發(fā)現(xiàn)RS的癥狀類似于伴有線粒體異常的遺傳代謝疾病，而線粒體抑制劑或毒素(如柳酸鹽、棘皮油等)可引起類似的臨床病理改變。因此多數(shù)學(xué)者認(rèn)為本病與病毒感染或其他因素誘發(fā)的線粒體損傷有關(guān)。

2.病理 RS的病理改變主要表現(xiàn)在腦和肝臟。

腦的病理改變主要是腦水腫(cerebral edema)。外觀腫脹，重量增加，腦回變平，腦溝變淺、變窄?？梢娬砉谴罂谆蛐∧X幕切跡疝。光鏡下可見神經(jīng)元損傷，可能為腦水腫和腦缺血的繼發(fā)性病變。電鏡下可見彌漫性神經(jīng)元線粒體腫脹。星形膠質(zhì)細(xì)胞水腫，顆粒減少，并有空泡。

肝臟外觀呈淺黃至白色，提示脂肪含量增加。光鏡下可見肝細(xì)胞脂肪變性。電鏡檢查可見線粒體腫脹和變形，線粒體嵴可消失，肝細(xì)胞漿中可見許多細(xì)小的脂肪滴。肝活體組織檢查發(fā)現(xiàn)上述典型的線粒體改變是確定診斷重要病理依據(jù)。

賴氏綜合征有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

本病是以上呼吸道感染或輕微胃腸紊亂癥狀開始的，故前驅(qū)期可有發(fā)熱、咳嗽、流涕、咽痛和皮膚皰疹或腹瀉等癥。此期一般持續(xù)3～5天偶有2～3周者。經(jīng)過數(shù)小時(shí)至數(shù)日無癥狀間歇期后進(jìn)入極期。劇烈嘔吐預(yù)示腦病期來臨。腦病期的典型臨床表現(xiàn)是在劇烈嘔吐之后，迅速進(jìn)入高度易激惹狀態(tài)，煩躁不安，呈中毒性譫妄，伴發(fā)熱、多汗、心動(dòng)過速、呼吸快、瞳孔擴(kuò)大等交感神經(jīng)興奮表現(xiàn)。無腦膜或局灶性神經(jīng)病癥。腦病的嚴(yán)重程度及進(jìn)展速度，個(gè)體差異很大，輕者臨床上見不到明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，僅因肝功不全而疑及此征，重者在反復(fù)嘔吐數(shù)小時(shí)后迅速進(jìn)入昏迷。約半數(shù)患者可有輕至中度肝大，但無黃疸及出血傾向。

Reye綜合征的病情分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，最先于1972年由Huttenlocher提出，1984年Devivo略加修改，現(xiàn)按5級(jí)劃分：

0級(jí)：臨床表現(xiàn)無神經(jīng)癥狀，有肝功能障礙。

1級(jí)：神志恍惚、嗜睡、定向力障礙、遺忘癥。嘔吐，肝功能障礙。

2級(jí)：躁動(dòng)性譫妄、木僵、遲鈍或淺昏迷，伴以去皮層狀態(tài)。交感神經(jīng)興奮。呼吸深快。肝功能障礙。

3級(jí)：昏迷、去大腦狀態(tài)、交感神經(jīng)過度興奮。肝功能障礙。

4級(jí)：軀體松弛性癱瘓。呼吸暫停，循環(huán)衰竭，瞳孔散大，光反射消失。肝功能障礙。

根據(jù)以上臨床特點(diǎn)結(jié)合有關(guān)檢查和化驗(yàn)可以做出診斷，由于臨床先出現(xiàn)腦癥狀，肝臟腫大尚不明顯，一般無黃疸，故易忽略。

1.凡符合以下情況者可做診斷

(1)年齡在16歲以下，尤其是嬰幼兒。

(2)病前有先驅(qū)感染病史或服用水楊酸鹽藥物史。

(3)突然起病，有腦水腫及顱內(nèi)壓增高的癥狀，但無神經(jīng)系統(tǒng)的定位體征，腦脊液檢查除壓力增高外，其他正常。

(4)血氨超過正常值1.5倍，血清轉(zhuǎn)氨酶超過正常值3倍，血糖降低，凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，血清膽紅素不高。

(5)肝活檢對(duì)臨床診斷具有重要意義。

Partin在15年內(nèi)2300次肝活檢電鏡檢查的經(jīng)驗(yàn)是本病征惟一特異性的診斷標(biāo)志。主要改變有平滑內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增殖、糖元缺失、過氧物酶體增殖及肝細(xì)胞線粒體的改變。目前要邁過電鏡確診本病征還不現(xiàn)定，即使做了肝活檢，還要有熟悉本病征電鏡檢查技術(shù)的病理醫(yī)師，尚難做到。

2.CDC制定的診斷標(biāo)準(zhǔn) 目前臨床最常用的標(biāo)準(zhǔn)為美國(guó)疾病控制中心(CDC)所制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。主要包括：

(1)臨床診斷的RS(CRS)：

①急性非炎癥性腦?。阂庾R(shí)障礙，腦脊液檢查除壓力增高外，余均正常，除外中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染或組織學(xué)證實(shí)。

②實(shí)驗(yàn)室檢查：一過性肝功能異常，即轉(zhuǎn)氨酶、血氨或凝血酶原測(cè)值≥正常值×3，但要抓緊在發(fā)作時(shí)送檢，否則發(fā)病后2～7天即恢復(fù)正常;血氨增高，急性脂肪肝?？砂橛醒樗?、丙酮酸增高，凝血酶原降低，CK升高，嬰幼兒常出現(xiàn)低血糖。

③除外其他疾?。撼馄渌愃萍膊?，如急性中毒、遺傳代謝病、暴發(fā)性肝炎等。

如符合上述臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)而未做肝活體組織檢查或尸檢者稱為臨床診斷的RS(CRS)。

(2)確診的RS(DRS)：如果肝活體組織檢查或尸檢符合RS診斷標(biāo)準(zhǔn)，則稱之為確診的RS(DRS)。

(3)除外一些疾?。篟S的癥狀可發(fā)生于很多類似于RS的疾病。因此需鑒別除外的疾病很多，如急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、中毒性腦病、遺傳代謝病等。

由于上述RS診斷標(biāo)準(zhǔn)是非特異性的，甚至光鏡呈“急性脂肪肝”也無特異性，因此應(yīng)盡可能行肝活體組織檢查，電鏡下觀察肝細(xì)胞線粒體的改變以確定診斷。肝活體組織檢查應(yīng)爭(zhēng)取在起病后4～5天內(nèi)進(jìn)行，尸檢標(biāo)本不適于線粒體形態(tài)學(xué)或有關(guān)代謝的檢查。

3.1988年國(guó)際Reye綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn) 1988年國(guó)際Reye綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)制定小組提出新的診斷標(biāo)準(zhǔn)，有9條必需標(biāo)準(zhǔn)，8條支持標(biāo)準(zhǔn)，7條排除標(biāo)準(zhǔn)，如下：

(1)必需標(biāo)準(zhǔn)：

①出生前及圍生期正常。

②生后6個(gè)月(可以到18個(gè)月)精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育正常。

③出生時(shí)頭圍正常。

④5個(gè)月至4歲，頭生長(zhǎng)減慢。

⑤6個(gè)月至30個(gè)月喪失已獲得的有目的的手的技能，社會(huì)交往能力下降。

⑥語言的表達(dá)與理解能力嚴(yán)重受損，出現(xiàn)嚴(yán)重的精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯。

⑦手的刻板動(dòng)作，如絞手、搓手、拍手、拍打、咬手、洗手等，在有目的的手運(yùn)動(dòng)消失后出現(xiàn)。

⑧1～4歲出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)步態(tài)及軀體的失用。

⑨直到2～5歲，才能做出嘗試性的診斷。

(2)支持標(biāo)準(zhǔn)：

①呼吸異常，清醒時(shí)間斷地呼吸暫停，間斷地過度換氣;屏氣、凝視;強(qiáng)迫性吐唾液、吹氣。

②腦電圖異常，背景波變慢或陣發(fā)性慢節(jié)律;癇樣放電，伴或不伴臨床驚厥發(fā)作。

③驚厥。

④肌肉攣縮，與肌肉廢用和肌張力不全有關(guān)。

⑤周圍血管運(yùn)動(dòng)異常。

⑥脊柱側(cè)彎。

⑦生長(zhǎng)遲緩。

⑧萎縮性小足。

(3)排除標(biāo)準(zhǔn)：

①宮內(nèi)發(fā)育遲緩。

②內(nèi)臟器官增大或其他蓄積性疾病體征。

③視網(wǎng)膜病變或視神經(jīng)萎縮。

④出生時(shí)小頭。

⑤圍生期獲得性腦損傷。

⑥存在代謝性疾病或其他的進(jìn)行性神經(jīng)病變。

⑦嚴(yán)重的感染或頭部外傷后遺癥。

賴氏綜合征應(yīng)該做哪些檢查？

1.血象檢查 白細(xì)胞總數(shù)明顯升高，粒細(xì)胞占多數(shù)。

2.尿液檢查 尿中可出現(xiàn)酮體，出現(xiàn)二羧酸。

3.血液檢查 肝功能多異常，血清谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、肌酸磷酸激酶(CPK)值在病后明顯上升，多于1周內(nèi)恢復(fù)正常。疾病早期血氨明顯增高，可升高達(dá)300μg/dl以上，亦于1周內(nèi)恢復(fù)至正常血氨。凝血酶原降低。其他代謝紊亂表現(xiàn)血糖明顯降低，膽固醇及總血脂下降，而游離脂肪酸濃度增高。嬰幼兒常出現(xiàn)低血糖。可出現(xiàn)低肉堿血癥、低膽固醇血癥、低脂蛋白血癥和二羧酸血(尿)癥，血清中出現(xiàn)二羧酸。部分患兒血乳酸、丙酮酸增高，線粒體酶復(fù)合體活性減低。

4.腦脊液檢查 腦脊液壓力多明顯增高，腦脊液常規(guī)檢查大多正常，細(xì)胞數(shù)及蛋白質(zhì)正常，如無低血糖，糖量也正常。低血糖明顯者糖含量相應(yīng)降低。部分患兒腦脊液乳酸及丙酮酸水平增高，線粒體酶復(fù)合體活性減低。

5.肝活體組織檢查 可發(fā)現(xiàn)典型的RS肝臟改變。

1.腦電圖檢查 早期正常，2歲后均有異常，腦電圖呈彌漫性腦病改變，見慢波增多，不規(guī)律的電活動(dòng)等，也可有癇樣放電(棘波)，睡眠紡錘波消失等。背景波呈廣泛高幅慢活動(dòng)，腦電圖變化程度與臨床表現(xiàn)并非完全一致。

2.腦CT、MRI檢查 尚應(yīng)做腦CT等檢查,可發(fā)現(xiàn)腦水腫,中線移位等改變。示額葉萎縮、胼胝體發(fā)育不良、腦干變窄、腦室擴(kuò)大。

賴氏綜合征容易與哪些疾病混淆？

鑒別診斷應(yīng)考慮排除以下病癥：

1.病毒性腦炎 流行性乙型腦炎、流行性腮腺炎、水痘、流感、腸道病毒等開發(fā)的腦炎或腦膜炎，其發(fā)展速度不如Reye綜合征迅猛。腦脊液細(xì)胞數(shù)增多、蛋白含量升高、糖不減少。肝功能正常，肝組織內(nèi)無糖原缺乏及脂肪變性。

2.重型病毒性肝炎 嘔吐相對(duì)較輕，腦病癥狀發(fā)展較慢。有黃疸，肝腦不是增大而是縮小，常伴隨原發(fā)性腹膜炎、消化道出血、尿毒癥等嚴(yán)重并發(fā)癥。血膽紅素顯著升高，谷丙酶異常，其數(shù)值可與膽紅素不平行。肝組織呈大片狀壞死而不是脂肪性變。

3.藥物中毒 柳酸鹽、對(duì)乙酰胺基酚、四環(huán)素、苯乙雙胍、戒酒硫、甲基溴化物和鋁中毒等均可引起Reye綜合征樣表現(xiàn)。其中以柳酸鹽中毒與Reye綜合征最相似，以致憑臨床表現(xiàn)包括血清柳酸鹽含量測(cè)定在內(nèi)的一般實(shí)驗(yàn)室檢查，甚至肝活檢標(biāo)本的光鏡檢查均難以做出最后診斷。但血清氨基酸譜和肝組織的電鏡檢查則可提供鑒別診斷依據(jù)。柳酸鹽中毒時(shí)血清氨基酸含量正常或減少，電鏡下細(xì)胞質(zhì)線粒體無明顯異常。而Reye綜合征時(shí)血清谷氨酸、丙氨酸和賴氨酸含量顯著升高，其升高幅度與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。電鏡下可見細(xì)胞質(zhì)線粒體有廣泛損壞。

4.其他病癥 如原發(fā)性低血糖、先天性代謝缺陷、嬰兒腦型腳氣病等在鑒別診斷時(shí)也應(yīng)考慮。

賴氏綜合征可以并發(fā)哪些疾??？

本病是多臟器受累，臨床表現(xiàn)多樣。如肝臟腫大、肝脾功能障礙、心律失常、心功能衰竭、少尿、無尿等。晚期患者腦損害嚴(yán)重或?qū)е履X疝形成，可發(fā)生呼吸功能衰竭。

賴氏綜合征應(yīng)該如何預(yù)防？

遺傳性疾病的預(yù)防主要依靠遺傳咨詢與產(chǎn)前診斷，由于大部分本綜合征病例為散發(fā)的，所以產(chǎn)前診斷的開展目前并不普遍。

1.預(yù)防感染 尤其是病毒感染性疾病，做好各種預(yù)防接種工作。

2.慎用或停用某些藥 病毒感染患兒應(yīng)停服水楊酸鹽，慎用抗癲癇藥丙戊酸。

3.避免各種毒素。

4.做好遺傳性疾病防治工作。

賴氏綜合征治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

當(dāng)前大多數(shù)人所采用的綜合療法主要包括以下三個(gè)組成部分

1.加強(qiáng)支持療法 如靜脈輸注高滲葡萄糖液(多用15%)，將血糖調(diào)整和維持在8.325mmol/L左右。同時(shí)將電解質(zhì)的水平調(diào)整到維持血漿滲透濃度在290～310mOsm/L。

2.糾正新陳代謝異常 給予高滲糖不僅可以糾正低血糖，并有助于其他物質(zhì)如脂肪酸紊亂的復(fù)轉(zhuǎn)。實(shí)驗(yàn)研究還提示用L-卡尼汀(L-carnitine)治療(經(jīng)胃管給100mg)，在處理脂肪酸中有效。給予新鮮冰凍血漿或交換輸血可用于矯正凝血酶原時(shí)間及其他凝血異常，同時(shí)還可降低血氨。低蛋白飲食、微生態(tài)制劑、乳果糖制劑等可減少氨的產(chǎn)生與吸收。靜脈點(diǎn)滴脫氨藥、復(fù)方支鏈氨基酸等治療肝性腦病的措施也常被采用。

3.控制顱內(nèi)壓 腦水腫是重要問題，可導(dǎo)致顱內(nèi)壓增高，而顱內(nèi)壓增高反過來又促使大腦功能失調(diào)并最終致命。此時(shí)應(yīng)用顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)器監(jiān)測(cè)顱內(nèi)壓之變化。降低顱內(nèi)壓的措施有用甘露醇、山梨醇靜點(diǎn)，或加呋塞米快速利尿，應(yīng)注意對(duì)本征患者不能用尿素來降顱壓。如有驚厥發(fā)生，安宮牛黃注射液和巴比妥鹽均可選用，巴比妥鹽除鎮(zhèn)驚外，對(duì)降低顱壓也有效。但對(duì)巴比妥的大劑量應(yīng)用目前尚有爭(zhēng)論，還需深入研究。必要時(shí)行顱骨切除術(shù)也有價(jià)值，曾有人用腎上腺皮質(zhì)激素，但對(duì)降低顱壓效果不著，且易誘發(fā)急性胰腺炎和消化道出血，應(yīng)慎重。

(二)預(yù)后

本病預(yù)后不良，早期認(rèn)識(shí)輕癥患兒并給予及時(shí)治療是爭(zhēng)取改善預(yù)后的關(guān)鍵。一旦出現(xiàn)嚴(yán)重的意識(shí)障礙則有很高的病死率，幸存者也往往出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。瑞氏綜合征的預(yù)后與病情輕重、進(jìn)展速度以及治療早晚有關(guān)。年幼者預(yù)后差，反復(fù)出現(xiàn)抽搐，血氨、肌酸磷酸激酶明顯升高者，空腹血糖低，血pH值低于7.2，凝血酶原時(shí)間大于13s，腦壓明顯升高者均提示病情嚴(yán)重。凡有早期昏迷、去大腦強(qiáng)直、反復(fù)驚厥、血氨在176μmol/L(300μg/dl)以上、高血鉀、空腹血糖在2.2mmol/L(40mg/dl)以下者，預(yù)后不良。病死率約10%～40%，多在發(fā)病后3天內(nèi)死亡。治愈后仍有5%患者有神經(jīng)精神癥狀，存活者中可有智力低下、癲癇、癱瘓、語言障礙或行為異常。少數(shù)患兒可活到中年，但處于殘廢狀態(tài)。