純紅細(xì)胞再生障礙性貧血(pure red cell aplasia，PRCA)僅有紅細(xì)胞系統(tǒng)的發(fā)育障礙，白細(xì)胞與血小板無改變。骨髓中幼紅細(xì)胞停止在定向干細(xì)胞和早幼紅細(xì)胞階段，其他幼紅細(xì)胞極度減少，但粒細(xì)胞系統(tǒng)和巨核細(xì)胞發(fā)育正常，紅細(xì)胞壽命稍短于正常。貧血呈正色素性，網(wǎng)織紅細(xì)胞減少或缺如。

小兒純紅細(xì)胞再生障礙性貧血是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

1.分類 獲得性純紅再障根據(jù)其病因是否明確又可分為病因不明的原發(fā)性純紅再障和病因明確的繼發(fā)性純紅再障，一般分為先天性與獲得性兩大類(表1)。

2.病因 尚未完全明確，少數(shù)患者有家族史，故考慮為先天性基因異常，可呈現(xiàn)常染色體顯性或隱性遺傳。患者可能與C-Kit原癌基因突變和(或)SI基因突變有關(guān)。血漿和尿中的紅細(xì)胞生成素增高，經(jīng)檢測患兒血漿中的紅細(xì)胞生成素不存在質(zhì)的異常，但將紅細(xì)胞生成素與骨髓細(xì)胞一起孵育，前者對幼紅細(xì)胞分化無促進作用。在骨髓細(xì)胞培養(yǎng)時若加入白細(xì)胞介素-3則可使紅細(xì)胞分化，因而認(rèn)為紅細(xì)胞系的定向干細(xì)胞存在質(zhì)的異常。近年來發(fā)現(xiàn)，患者血中的T淋巴細(xì)胞抑制自身骨髓的紅系形成單位(CFU-E)和周圍血中紅系爆式集落形成單位(BFU-E)，但對腎上腺皮質(zhì)激素不敏感的患者，則未發(fā)現(xiàn)此種現(xiàn)象。亦有人發(fā)現(xiàn)患者周圍血及骨髓中T抑制細(xì)胞增多，經(jīng)潑尼松(強的松)治療后降至正常。

(1)原發(fā)性獲得性純紅再障：通過免疫檢測發(fā)現(xiàn)本癥患者體內(nèi)存在一組自身抗體(IgG)，分別具有抑制促紅細(xì)胞生成素(抗促紅素抗體)、抑制幼紅細(xì)胞分化增殖(抗幼紅細(xì)胞抗體)和抑制血紅蛋白合成(血紅蛋白合成抑制因子)等抑制活性。病人血漿能抑制正常人造血干細(xì)胞體外培養(yǎng)集落形成，也可證實病人血漿中存在此類抑制活性。因紅系造血細(xì)胞分化抑制，又導(dǎo)致繼發(fā)性鐵代謝異常。由于導(dǎo)致免疫球蛋白抑制物產(chǎn)生的原因不明，故稱為原發(fā)性純紅再障。

(2)繼發(fā)性獲得性純紅再障：本病繼發(fā)于多種不同疾病，表現(xiàn)為單純紅系造血嚴(yán)重抑制的一組綜合病征。其中半數(shù)以上繼發(fā)于胸腺瘤，表現(xiàn)為慢性型。其他為繼發(fā)于溶血性貧血、病毒感染(如EB病毒、流感病毒等)、惡性腫瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、重度營養(yǎng)不良等疾病，或為藥物(如氯霉素、苯妥英鈉等)和化學(xué)物品中毒所致。

(二)發(fā)病機制

確切的發(fā)病機制尚不清楚，但由于胸腺為免疫器官，與細(xì)胞免疫有關(guān)，多數(shù)病人應(yīng)用皮質(zhì)激素或其他免疫抑制治療療效顯著，故推測本癥也與免疫功能異常有關(guān)。

1.先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血 在體外培養(yǎng)中，DBA患者骨髓紅系祖細(xì)胞(BFU-E)及(CFU-E)顯著減少，引起紅系祖細(xì)胞增殖及分化缺陷的原因是內(nèi)在的還是外在的，各國學(xué)者圍繞這個問題做了多方面的實驗研究。目前較一致的觀點認(rèn)為，DBA患者紅系祖細(xì)胞有內(nèi)在性質(zhì)的異常，從而導(dǎo)致其對多種調(diào)控紅系祖細(xì)胞分化與增殖的造血細(xì)胞生長因子(HGFs)反應(yīng)性降低。有DBA患者發(fā)生白細(xì)胞減少和(或)血小板減少及白血病的報道。對28例抗皮質(zhì)醇的DBA患者進行了13年的治療隨診，檢測外周血細(xì)胞計數(shù)及骨髓檢查和活檢，并進行了長期培養(yǎng)始動細(xì)胞(long term culture initiating cell，LTC-IC)分析測定，發(fā)現(xiàn)75%的患者發(fā)生中、重度的全面的骨髓造血不良，造血不良合并中性粒細(xì)胞減少占43%和(或)血小板減少占29%。LTC-IC分析測定的結(jié)果示DBA患者的克隆形成細(xì)胞產(chǎn)生明顯減少，研究結(jié)果提示嚴(yán)重而頑固的DBA患者的缺陷不僅局限于紅系造血，也可能存在三系造血不良。

在體內(nèi)及體外的研究中，沒有發(fā)現(xiàn)促紅細(xì)胞生成素(EPO)及其受體、干細(xì)胞因子(SCF)、白細(xì)胞介素3(IL-3)的任何缺陷或異常，而且DBA患者體內(nèi)EPO的水平增高，應(yīng)用大劑量EPO治療無效，因此DBA患者的紅系祖細(xì)胞對EPO相對不敏感，但是目前尚未發(fā)現(xiàn)EPO受體基因的異常。在體外，SCF能增加DBA患者紅系祖細(xì)胞集落的形成，但對編碼SCF及其受體c-kit基因的研究，沒有發(fā)現(xiàn)明顯的分子學(xué)異常。上述研究結(jié)果提示，可能存在細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑或在紅系分化早期起作用的傳遞分子缺陷，這與在體外EPO缺乏時紅系祖細(xì)胞凋亡增多的結(jié)果是一致的。最近，對調(diào)控紅系造血分化進行研究發(fā)現(xiàn)，SCL基因mRNA及其蛋白水平在DBA患者是正常的，但其他的兩個蛋白(E47和HEB)是減少的。另外一個早期起作用的紅系生長因子IL-9加入到SCF、IL-3及EPO中能明顯增加對SCF有反應(yīng)的DBA患者體外BFU-E的生長，但單獨加入IL-9沒有反應(yīng)，IL-9似乎是協(xié)同SCF起作用。對IL-9基因的研究發(fā)現(xiàn)，IL-9及其他的基因位于5q31-32.2的主要造血區(qū)域，對于這個區(qū)域的連鎖分析提示，DBA的缺陷不是由5q造血區(qū)域內(nèi)的已知或未知的基因所控制的。

一些患者對皮質(zhì)醇治療有反應(yīng)，提示這種疾病可能存在免疫學(xué)異常，但無法確定引起紅系造血異常的免疫學(xué)異常的范圍。Fas配體(FasL)是存在于活性T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞表面的膜蛋白，F(xiàn)asL與靶細(xì)胞表面的Fas結(jié)合能誘導(dǎo)凋亡，血清中存在可溶性Fas配體(sFasL)，也能與Fas結(jié)合誘導(dǎo)凋亡。在大多數(shù)DBA患者，sFasL的血清濃度增高，提示在DBA有細(xì)胞毒性作用出現(xiàn)，血清sFasL增高的原因不明，在一些患者可能有淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的紅系集落形成受抑，因此可能在DBA患者有淋巴細(xì)胞產(chǎn)生過多的sFasL，這一點需要在將來的研究中進一步證明。

2.兒童一過性原始紅細(xì)胞缺乏癥 TEC的患兒在診斷前2個月多有感染的病史，通常為病毒感染，使紅系造血受抑出現(xiàn)貧血癥狀。主要認(rèn)為是微小病毒引起的，因為微小病毒能抑制紅系造血正常的患者CFU-Es的生長，但只有20%的患者能查到特異性抗體，二者之間的因果關(guān)系尚未被證實，需進一步進行微小病毒抗原和DNA檢測。

TEC患者的外周血和骨髓細(xì)胞培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)半數(shù)患者的紅系祖細(xì)胞減少。貧血的患者，其血清EPO水平增高。部分TEC患者的血清中可檢測到抗正常組細(xì)胞的IgG或抑制因子，也有細(xì)胞免疫介導(dǎo)的祖細(xì)胞抑制的報道。TEC是由于某種病毒感染了CFU-E引起的，患者產(chǎn)生了直接抗紅系祖細(xì)胞的抗體IgG，需產(chǎn)生抗獨特型抗體后這些患者才能恢復(fù)。

小兒純紅細(xì)胞再生障礙性貧血有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

起病緩慢，明顯的貧血多于出生后2～3個月出現(xiàn)，約有15%的病兒于出生后數(shù)天內(nèi)發(fā)病，但也有至1周歲時甚至在6周歲時開始出現(xiàn)癥狀。早產(chǎn)兒的發(fā)病數(shù)較高，病兒中約1/3合并先天性畸形如拇指三指節(jié)畸形、先天性心臟病、尿道畸形、斜視或表現(xiàn)為Turner綜合征的外貌，但染色體核型正?；驗閄X/XO嵌合體。臨床除畸形外，貧血是惟一的癥狀，無出血現(xiàn)象。除合并心衰時外，肝脾不腫大。

1.原發(fā)性獲得性純紅再障

(1)起病隱匿，病情進展緩慢。以貧血為主要表現(xiàn)，貧血程度輕重不一。應(yīng)用鐵劑，葉酸和維生素B12等補血藥治療無效。

(2)無肝、脾、淋巴結(jié)腫大等特異性體征。

(3)部分病兒可伴有其他免疫功能異常，如低丙種球蛋白血癥等。

(4)因長期貧血可致生長發(fā)育落后，重癥病兒可因反復(fù)輸血導(dǎo)致血色病。

2.繼發(fā)性獲得性純紅再障

(1)本病多見于成年人，兒童較少見。臨床表現(xiàn)為純紅細(xì)胞再障。

(2)臨床可分為兩種類型，繼發(fā)于胸腺瘤者常為慢性型，而繼發(fā)于其他疾病，如溶血性貧血、病毒感染、藥物中毒等，常為急性一過性。

(3)臨床除有貧血外均有原發(fā)病的表現(xiàn)。如胸腺瘤可有縱隔腫塊，嚴(yán)重者可造成氣道壓迫或刺激癥狀。藥物中毒者有相應(yīng)的藥物接觸史。繼發(fā)于溶血性貧血者常表現(xiàn)為再障危象。繼發(fā)于其他疾病如病毒感染、自身免疫性疾病、惡性腫瘤等均有明顯原發(fā)病癥狀和表現(xiàn)。 根據(jù)發(fā)病年齡、網(wǎng)織紅細(xì)胞和骨髓中單純紅系增生低下等診斷不難。但須注意是否用過腎上腺皮質(zhì)激素。此類激素可使紅系增生，造成確診困難。

1.繼發(fā)性獲得性純紅再障 正細(xì)胞正色素性貧血，可排除各類兒童期常見營養(yǎng)性貧血，無白細(xì)胞和血小板減少。骨髓象呈純紅再障表現(xiàn)，繼發(fā)于各類原發(fā)性疾病者診斷并不困難。

2.先天性純紅細(xì)胞性再生障礙性貧血 Diamond曾提出本癥的診斷要點如下。

(1)從嬰兒期開始的原因不明的中度或重度貧血。

(2)網(wǎng)織紅細(xì)胞減少。

(3)白細(xì)胞和血小板正常。

(4)骨髓幼紅細(xì)胞減少或缺如。

(5)部分伴有先天畸形。

小兒純紅細(xì)胞再生障礙性貧血應(yīng)該做哪些檢查？

1.血象 外周血紅細(xì)胞計數(shù)和血紅蛋白值下降，一般呈嚴(yán)重的正細(xì)胞、正色性貧血。個別病人初生時血紅蛋白可低至100g/L以下，網(wǎng)織紅細(xì)胞明顯減少或消失，一般網(wǎng)織紅細(xì)胞

小兒純紅細(xì)胞再生障礙性貧血容易與哪些疾病混淆？

此外，需與以下疾病鑒別：

1.暫時性紅細(xì)胞增生減低癥(transient erythroblastopenia) 此病多發(fā)生在1～4歲，有病毒感染史，貧血較輕，部分病兒有粒細(xì)胞減低，血紅蛋白F不增高，多自然恢復(fù)等。

2.各種溶血的再障危象 持續(xù)時間短，多有溶血的癥狀。

3.急性淋巴細(xì)胞白血病 部分患者的骨髓中可見淋巴細(xì)胞增多，需與急性淋巴細(xì)胞白血病鑒別。

4.營養(yǎng)性貧血 先天性純紅細(xì)胞性再生障礙性貧血與兒童期常見的各類營養(yǎng)性貧血鑒別。如缺鐵性貧血(IDA)和因葉酸或維生素B12缺乏的巨幼紅細(xì)胞性貧血，多發(fā)生于生后數(shù)月，嚴(yán)重者也可達中重度貧血，須加以鑒別。但營養(yǎng)性貧血一般多有明顯誘因或營養(yǎng)不良病史，均有紅細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢驗指標(biāo)(MCV，MCH，MCHC)明顯異常。如IDA為小細(xì)胞低色素性貧血，葉酸和維生素B12缺乏則有血細(xì)胞巨幼樣變。應(yīng)用葉酸、維生素B12或鐵劑進行補充治療后療效顯著。

5.先天性純紅再障與獲得性純紅再障鑒別 先天性純紅再障與獲得性純紅再障的造血系統(tǒng)病變特征類似，治療方法也基本相同。但先天性純紅再障起病早，常于生后1個月內(nèi)發(fā)病，部分病兒伴有明顯先天畸形。而獲得性純紅再障起病一般較遲，獲得性繼發(fā)性純紅再障常有明顯的原發(fā)病因可尋。

小兒純紅細(xì)胞再生障礙性貧血可以并發(fā)哪些疾??？

合并先天性畸形、先天性心臟病、尿道畸形、Turner綜合征;貧血重者可合并心衰;繼發(fā)于溶血性貧血者常發(fā)生再障危象;部分病兒可伴低丙種球蛋白血癥;長期貧血可致生長發(fā)育落后，重癥病兒可因反復(fù)輸血導(dǎo)致血色病;胸腺瘤嚴(yán)重者可造成氣道壓迫或刺激癥狀。

小兒純紅細(xì)胞再生障礙性貧血應(yīng)該如何預(yù)防？

先天性純紅再障病因不明，有明顯的家族遺傳傾向，因此應(yīng)重視做好遺傳學(xué)咨詢工作。預(yù)防繼發(fā)性獲得性純紅再障，應(yīng)積極防治重度營養(yǎng)不良、病毒感染、惡性腫瘤等疾病，同時應(yīng)避免化學(xué)物品中毒和慎用氯霉素、苯妥英鈉等。

小兒純紅細(xì)胞再生障礙性貧血治療前的注意事項

(一)治療主要采用腎上腺皮質(zhì)激素和輸血療法。必要時可做脾切除術(shù)。

1.腎上腺皮質(zhì)激素 多數(shù)患兒應(yīng)用潑尼松(強的松)后，貧血明顯好轉(zhuǎn)。治療開始越早，療效越明顯，若于發(fā)病3個月內(nèi)開始治療，幾乎100%的患兒都出現(xiàn)治療反應(yīng);若發(fā)病3年后才開始服用潑尼松(強的松)，則療效極差。劑量為60mg/(m2?d)，分3～4次服用。一般于用藥1～2周后即出現(xiàn)網(wǎng)織紅細(xì)胞升高，血紅蛋白與紅細(xì)胞數(shù)逐漸上升。此后，可將劑量逐漸減少至最小有效量維持?；虿捎瞄g歇用藥如2.5mg隔天1次，1周2次或5mg每周1次，以減少潑尼松(強的松)對生長發(fā)育的影響。若用藥3～4周后無任何反應(yīng)，則應(yīng)停藥。睪酮與其他雄激素對本癥無效。

2.輸血 對類固醇反應(yīng)不良的病人需要輸血維持，最好采用懸浮紅細(xì)胞，不需輸全血。當(dāng)血紅蛋白下降至70g/L(7g/dl)左右，臨床出現(xiàn)食欲不振、無力和有心衰可能時，才考慮輸血。反復(fù)輸血可導(dǎo)致含鐵血黃素沉著癥，對于此類病人最好采用可攜帶的皮下輸液泵，輸注去鐵胺(去鐵敏)50mg/(m2?d)，同時加維生素C 100mg，每天連續(xù)輸注8～16h，可減輕或推遲發(fā)生含鐵血黃素沉著癥。

3.脾切除術(shù) 有些患兒經(jīng)過較長時間的反復(fù)輸血，逐漸出現(xiàn)脾功能亢進，需要輸血的間隔越來越短，并出現(xiàn)粒細(xì)胞與血小板減少。經(jīng)過輸入51Cr標(biāo)記的紅細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞壽命縮短。紅細(xì)胞若主要在脾臟破壞，則做脾切除術(shù)后可減少輸血次數(shù)。以上治療無效者，若有配型相合的供髓者可考慮骨髓移植。

(二)預(yù)后大多數(shù)患者在就診時血紅蛋白已達到最低點，因貧血引起心血管合并癥時可給予輸血治療，無明顯癥狀的進行觀察，無需治療。繼發(fā)性獲得性純紅再障預(yù)后良好，大多數(shù)在診斷后1～2個月內(nèi)恢復(fù)正常，部分患者就診時已開始恢復(fù)，只有10%的患者恢復(fù)期達4個月以上，最長的8個月。