自身免疫性淋巴細(xì)胞增生綜合征(autoimmune lymphoproliferative syndrome，ALPS)是機(jī)體CD95/Fas基因APT1突變時，大量活化的淋巴細(xì)胞持續(xù)存活，產(chǎn)生淋巴細(xì)胞增生和自身免疫現(xiàn)象，被稱為淋巴細(xì)胞增生綜合征伴自身免疫(lymphoproliferative syndrome with autoimmunity)和Canale-Smith綜合征。

小兒自身免疫性淋巴細(xì)胞增生綜合征是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

APT1基因定位于10q23，外顯子2，3，4和5占據(jù)Fas在細(xì)胞外3個半胱氨酸豐富區(qū)。外顯子6定位于Fas的轉(zhuǎn)膜區(qū);外顯子7，8和9為細(xì)胞內(nèi)部分，其中外顯子9與TNF受體-1的細(xì)胞內(nèi)部分同源，是細(xì)胞死亡決定區(qū)。5端的單肽指導(dǎo)其在細(xì)胞膜上的表達(dá)。APT1基因的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物為CD95/Fas/Apo-1蛋白，屬于TNF受體(TNFR)家族。

常見的突變位點(diǎn)為外顯子9上的290-bp缺失(細(xì)胞死亡決定區(qū))，其他均為單個核苷酸改變，包括無義突變、錯義突變、插入、移碼和拼接。APT1基因突變與臨床表型的關(guān)系并不完全一致。

(二)發(fā)病機(jī)制

正常人淋巴細(xì)胞在被激活時，即開始進(jìn)行其自身Fas分子表達(dá)，F(xiàn)asL與Fas結(jié)合，使其將信號傳遞到Fas分子細(xì)胞內(nèi)死亡決定區(qū)，進(jìn)而觸發(fā)蛋白酶系統(tǒng)caspases，最終導(dǎo)致淋巴細(xì)胞凋亡的發(fā)生。APT1基因突變不能表達(dá)CD95/Fas/APO-1，使FasL-Fas誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑發(fā)生障礙，大量活化的淋巴細(xì)胞不能進(jìn)入凋亡程序，產(chǎn)生淋巴細(xì)胞增生和自身免疫反應(yīng)。

小兒自身免疫性淋巴細(xì)胞增生綜合征有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

發(fā)病無性別和人種差異。

1.淋巴細(xì)胞增生性表現(xiàn) 100%的ALPS病例均有脾臟腫大，多于5歲內(nèi)發(fā)現(xiàn)，甚至發(fā)生在胎兒期。脾腫大的程度不一。74%的病兒因脾功能亢進(jìn)或脾破裂而行脾切除術(shù)。67%的患兒有輕到中度肝大，偶爾發(fā)現(xiàn)肝功能異常。約97%的患兒全身性淺表淋巴結(jié)腫大，影像學(xué)可發(fā)現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)腫大。

2.自身免疫性疾病 Coombs陽性溶血性貧血最為常見(75%)，免疫性血小板減少癥次之(54%)。自身免疫性中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率為46%。其他有腎小球腎炎、多發(fā)性神經(jīng)根炎和皮膚損害(包括蕁麻疹和非特異性皮膚血管炎)。

3.其他表現(xiàn) 發(fā)生惡性腫瘤者均為成人，包括霍奇金和非霍奇金淋巴瘤、肝細(xì)胞癌、甲狀腺和乳腺多發(fā)性腺癌。最近還發(fā)現(xiàn)1例ALPS患兒伴有孤獨(dú)癥。

根據(jù)臨床表現(xiàn)特點(diǎn)和實(shí)驗(yàn)室檢查的特點(diǎn)確診。

小兒自身免疫性淋巴細(xì)胞增生綜合征應(yīng)該做哪些檢查？

CD3+細(xì)胞數(shù)量增多，超過CD4T細(xì)胞和CD8 T細(xì)胞的總和，提示存在CIM- CD8- T細(xì)胞亞群。且其TCR為α/β鏈(正常人僅偶爾出現(xiàn)，常低于1%，而ALPS患兒常高于5%～20%，甚至達(dá)68%)。這些CD4- CD8- T細(xì)胞是未進(jìn)入凋亡的衰老細(xì)胞。

T細(xì)胞表型為CD45RA+，CD45RO-，CD57+，多數(shù)表達(dá)DR或HLAⅡ抗原。Th2類細(xì)胞因子如IL-4、IL-5和IL-10活性增高，而TH1類細(xì)胞因子如IL-12、IL-2和IFN-γ則下降。

皮膚遲發(fā)型過敏反應(yīng)和抗多糖抗原的抗體反應(yīng)減弱，血清IgG、IgA和IgM升高，且多呈單克隆性，以IgG1類抗體為主。

自身抗體主要針對紅細(xì)胞和血小板，Coombs實(shí)驗(yàn)多為陽性。其他自身抗體有抗中性粒細(xì)胞抗體、低滴度的抗平滑肌抗體、抗磷脂抗體、抗核抗體和類風(fēng)濕性因子。

發(fā)生溶血危象時血色素可低于30g/L。一旦發(fā)生脾功能亢進(jìn)，血小板數(shù)量明顯下降，并發(fā)生出血傾向。淋巴細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)增高，一般為(8～90)×109/L，甚至更高，大多數(shù)患者不同程度嗜酸性細(xì)胞增多(3%～32%)。個別患者轉(zhuǎn)氨酶和膽固醇上升。

APT1基因DNA序列分析發(fā)現(xiàn)突變可明確診斷和發(fā)現(xiàn)家族成員疾病攜帶者。

根據(jù)臨床需要選擇胸片、B超等檢查，可發(fā)現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大和腫瘤等。

小兒自身免疫性淋巴細(xì)胞增生綜合征容易與哪些疾病混淆？

與其他自身免疫性疾病相鑒別，如免疫性血小板減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥、溶血性貧血等。

小兒自身免疫性淋巴細(xì)胞增生綜合征可以并發(fā)哪些疾??？

淋巴細(xì)胞增生可至脾功能亢進(jìn)，脾破裂;可并發(fā)溶血性貧血，免疫性血小板減少，中性粒細(xì)胞減少，腎小球腎炎，多發(fā)性神經(jīng)根炎，惡性腫瘤等。

小兒自身免疫性淋巴細(xì)胞增生綜合征應(yīng)該如何預(yù)防？

1.孕婦保健 已知一些免疫缺陷病的發(fā)生與胚胎期發(fā)育不良密切相關(guān)。如果孕婦受到放射線照射、接受某些化學(xué)藥物的治療或發(fā)生病毒感染(特別是風(fēng)疹病毒感染)等，則可損傷胎兒的免疫系統(tǒng)，特別是在孕早期，可使包括免疫系統(tǒng)在內(nèi)的多系統(tǒng)受累。故加強(qiáng)孕婦保健特別是孕早期保健十分重要。孕婦應(yīng)避免接受放射線，慎用一些化學(xué)藥物，注射風(fēng)疹疫苗等，盡可能防止病毒感染。還要使孕婦加強(qiáng)營養(yǎng)，及時治療一些慢性病。

2.遺傳咨詢及家族調(diào)查 雖然大多數(shù)疾病不能確定遺傳方式，但對確定了遺傳方式的疾病進(jìn)行遺傳咨詢是很有價值的。如果成人有遺傳性免疫缺陷病將提供他們子女的發(fā)育危險性;如果一個小孩患有常染色體隱性遺傳或性聯(lián)免疫缺陷病，就要告訴父母親，他們下一胎孩子患病的可能性有多大。對于抗體或補(bǔ)體缺陷患者的直系家屬應(yīng)檢查抗體和補(bǔ)體水平以確定家族患病方式。對于某些已能進(jìn)行基因定位的疾病，如慢性肉芽腫病，患者父母、同胞兄妹及其子女均應(yīng)做定位基因檢測，如果發(fā)現(xiàn)有患者，同樣應(yīng)在他(她)的家庭成員中進(jìn)行檢查，患者的子女應(yīng)在出生開始就仔細(xì)觀察有無疾病發(fā)生。

3.產(chǎn)前診斷 某些免疫缺陷病能進(jìn)行產(chǎn)前診斷，如培養(yǎng)的羊水細(xì)胞酶學(xué)檢查可診斷腺苷脫氨酶缺乏癥、核苷磷酸化酶缺乏癥及某些聯(lián)合免疫缺陷病;胎兒血細(xì)胞免疫學(xué)檢測可診斷 CGD、X-聯(lián)無丙種球蛋白血癥、嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病，從而中止妊娠，防止患兒的出生。自身免疫性淋巴細(xì)胞增生綜合征較為少見，應(yīng)早期準(zhǔn)確診斷，及早給予特異性治療和提供遺傳咨詢(產(chǎn)前診斷甚至宮內(nèi)治療)，以降低本癥發(fā)病率非常重要。

小兒自身免疫性淋巴細(xì)胞增生綜合征治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

淋巴結(jié)腫大隨年齡可逐漸縮小，但易于發(fā)生自身免疫性疾病。由于脾功能亢進(jìn)、嚴(yán)重的溶血性貧血和頑固性血小板減少癥而需要進(jìn)行脾切除。但脾切除后的細(xì)菌性敗血癥是致死的原因。

大劑量糖皮質(zhì)激素能使淋巴結(jié)腫大緩解，但停藥后又復(fù)腫大。發(fā)現(xiàn)自身免疫性疾病，應(yīng)即刻使用糖皮質(zhì)激素、細(xì)胞毒性藥物，必要時還可給予IVIG聯(lián)合使用。個別非常嚴(yán)重的病例(為Fas完全缺陷)可先使用抗胸腺細(xì)胞球蛋白治療，再給予化療。去除T細(xì)胞的同種異體半合子骨髓移植已獲成功。

(二)預(yù)后

目前本病患者多能正常生活，如發(fā)生脾功能亢進(jìn)等需要進(jìn)行脾切除，常有致死性敗血癥發(fā)生。