1921年Hall定名豆狀核變性(hepatolenticulardegeneration，HLD)或Wilson氏假性硬化癥，后人又稱為Wilson病(Wilson’sdisease，WD)。歐美流調(diào)統(tǒng)計，本病發(fā)病率為0.2/10萬人口，患病率為1/10萬人口，雜合子為 1/4000人口。日本資料患病率約1.9~6.8/10萬人口，雜合子高達6.6~13/1000人口。中國雖缺乏本病的流調(diào)資料，1976年10月至2000年10月間收治來自全國各地的HLD患者已近3000例，可見本病在中國并不少見。本病已明確屬常染色體隱性遺傳性銅代謝障礙，造成銅在體內(nèi)各臟器尤以大腦豆狀核、肝臟、腎臟及角膜大量沉著，而由于銅離子在各臟器沉積的先后不同和數(shù)量不一，臨床出現(xiàn)多種多樣的臨床表現(xiàn)，如震顫、扭轉(zhuǎn)痙攣、精神障礙、肝脾腫大、腹水等。祖國醫(yī)學(xué)分別歸屬于“顫癥”、“癲狂”、“黃疸”、“積聚”、“鼓脹”等范疇。
HLD的肝臟病理變化，一般呈小葉性肝硬化，表面有大小不等的結(jié)節(jié)，光鏡示肝細胞嚴重壞死，肝纖維囊高度細胞浸潤；萎縮的肝小葉內(nèi)結(jié)締組織明顯增生，組織化學(xué)證明肝組織內(nèi)不規(guī)則島狀分布的銅顆粒沉著。電鏡下肝細胞漿內(nèi)出現(xiàn)大而不規(guī)則、高電子密度的 溶酶體，內(nèi)含大小不一的致密顆粒和低密度脂滴，有界膜包繞，部分界膜不清，組化證實有大量銅沉積.大腦半球常呈現(xiàn)不同程度萎縮，基底節(jié)額斷面見豆狀核色素沉著加深，可見軟化空洞灶；不少病例在額葉、丘腦、內(nèi)囊等處出現(xiàn)軟化灶光鏡：主要在基底節(jié)及其周圍見小軟化灶、脫髓鞘灶、異常血管增生灶及膠質(zhì)細胞增生等，后者的特征變化是，出現(xiàn)變性星形細胞(AlzheimerⅠ型細胞)和Opalski細胞，尤以變性星形細胞Ⅱ型最為常見。

中醫(yī)發(fā)病機制
本病的主要病機為先天稟賦不足導(dǎo)致銅毒內(nèi)聚，諸證皆因之而起。腎陰(精)素虧，精不化血，精血兩虛，筋脈失養(yǎng)，乃至火生風(fēng) 動，故肢體震顫、拘急僵直；腎陰(精)不足，虛火內(nèi)生，火性炎上，心神被擾，則神志癲狂；火灼肝膽則膽熱液泄，發(fā)為黃疸；肝膽濕熱久蘊，肝絡(luò)瘀熱互結(jié)，積聚成痞積；積聚日久，經(jīng)隧不通，津液不能輸布，聚津為濕為水，發(fā)為膨脹；肝失條達，肝氣橫犯脾土 ，脾失健運，痰濁郁毒內(nèi)生，上泛阻于舌本，乃見口涎唾滴，構(gòu)音不清；郁毒循肝脈上注于目，角膜呈色素之環(huán)；腎陰不足，精不生 髓，脊骨失濡，故出現(xiàn)佝僂、骨折諸癥。一言以蔽之，皆緣先天稟賦不足，腎中陰精匱乏所致。

西醫(yī)發(fā)病機制
正常成人每天從食物中吸收銅約2~4mg，進入血液的銅離子先與白蛋白疏松結(jié)合后，90%~98%運送至肝臟內(nèi)與α2球蛋白牢固結(jié)合成 銅藍蛋白；僅約5%與白蛋白或組氨酸等氨基酸和多肽疏松結(jié)合，其大部分經(jīng)膽道系統(tǒng)排泄，極少數(shù)由尿中排出。本病屬于常染色體隱性遺傳性銅代謝異常疾病，但其銅代謝異常的機理，迄今尚未完全闡明，公認的是：膽道排泄減少、銅藍蛋白合成障礙、溶酶體缺陷和金屬巰蛋白基因或調(diào)節(jié)基因異常等學(xué)說。
本病除少數(shù)患兒出現(xiàn)酷似暴發(fā)性肝的臨床表現(xiàn)，于短期內(nèi)死亡外，其自然病程大多呈緩慢進行性經(jīng)過，約于起病后4~5年死于肝功能衰竭，或陷入植物人狀態(tài)，死于肺炎等并發(fā)癥。能生存10年以上者，極少見，故預(yù)后不良。但在驅(qū)銅療法進步的今天，絕大部分早~中期患者通過系統(tǒng)的中西醫(yī)結(jié)合治療，往往能獲得與正常健康人相似的工作、學(xué)習(xí)和壽命。

臨床主要表現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀與肝臟癥狀兩大方面。歐美約70%的HLD患者以神經(jīng)癥狀為首發(fā)癥狀，肝臟癥狀次之。但統(tǒng)計近7年1011例患者以神經(jīng)癥狀起病者480例（47.48%），肝臟癥狀起病者404例（39.96%），其次為骨關(guān)節(jié)及腎臟損害癥狀。
(一)神經(jīng)精神癥狀：
1．震顫早期常限于上肢，漸延及全身。多表現(xiàn)為快速、節(jié)律性，粗大似撲翼樣的姿位性震顫，可并有運動時加重的意向性震顫。
2．發(fā)音障礙與吞咽困難多見于兒童期發(fā)病的HLD說話緩慢似吟詩，或音調(diào)平坦似念經(jīng)，或言語斷輟似吶吃；也可含糊不清、暴發(fā)性或震顫性語言吞咽困難多發(fā)生于晚期患者。
3．肌張力改變大多數(shù)患者肌張力呈齒輪樣、鉛管樣增高，往往引致動作遲緩、面部表情減少、寫字困難、步行障礙等。少數(shù)舞蹈型患者伴肌張力減退。
4．癲癇發(fā)作較少見?？偨Y(jié)418例HLD中，11例 (2.6%)于 病程中出現(xiàn)不同類型癲癇發(fā)作，其中10例為全身強直-陣攣發(fā)作或部分性運動發(fā)作，僅1例為失神發(fā)作。
5．精神癥狀早期病人智能多無明顯變化，但急性起病的兒童較早發(fā)生智力減退；大多數(shù)HLD具有性格改變，如自制力減退、情緒不穩(wěn)、易激動等；重癥可出 現(xiàn)抑郁、狂躁、幻覺、妄想、沖動等，可引起傷人自傷行為。少數(shù)患者以精神癥狀為首發(fā)癥狀，易被誤診為精神分裂癥。
(二)肝臟癥狀以肝臟癥狀為首發(fā)癥狀有：
1．通常約5~10歲發(fā)病。由于肝臟內(nèi)銅離子沉積達超飽和，引起急性肝功能衰竭，即腹型肝豆狀核變性.臨床表現(xiàn)為，全身倦怠、嗜睡、食欲不振、惡心嘔吐、腹部膨脹及高度黃疸，病情迅速惡化，多于一周至一月左右死亡，往往在其同胞被確診為HLD后，回顧 病史時方考慮本病可能。
2．約半數(shù)患者在5~10歲內(nèi)，出現(xiàn)一過性黃疸、短期谷丙轉(zhuǎn)氨酶增高或/及輕度腹水，不久迅速恢復(fù)。數(shù)年后當(dāng)神經(jīng)癥狀出現(xiàn)時，肝臟可輕度腫大或不能捫及，肝功能輕度損害或正常范圍，但B超檢查已有不同程度損害。
3．少兒期緩慢進行食欲不振、輕度黃疸、肝臟腫大和腹水，酷似肝硬化的表現(xiàn).經(jīng)數(shù)月至數(shù)年，消化道癥狀遷延不愈或日益加重，而漸漸出現(xiàn)震顫、肌僵直等神經(jīng)癥狀神經(jīng)癥狀一旦出現(xiàn)，肝癥狀迅速惡化，多于幾周至2~3月內(nèi)陷入肝昏迷.因此對原因不明的肝硬化少兒患者。
4．部分青少年患者可表現(xiàn)緩慢進行脾臟腫大，并引致貧血、白細胞或(及)血小板減少等脾功能亢進征象，一般在脾切除或/及門脈分流術(shù)后不久，出現(xiàn)神經(jīng)癥狀并迅速惡化，常于短期內(nèi)死亡；少數(shù)患者因食管靜脈破裂致上消化道出血而迅速促發(fā)神經(jīng)癥狀。
5．肝癥狀發(fā)生于其他癥狀后
(1)先出現(xiàn)神經(jīng)癥狀，長期誤診或不規(guī)則驅(qū)銅治療，神經(jīng)癥狀遷延達晚期，漸發(fā)生黃疸、腹水乃 至肝昏迷。
(2)以神經(jīng)癥狀獲得正確診斷，體檢時才發(fā)現(xiàn)輕度肝脾腫大或/及肝功能異常。
(三)角膜色素環(huán)(Kayser-Fleisher環(huán)，K-F環(huán))肉眼或裂隙燈在角膜后彈力層周邊部可見棕色、灰色環(huán)。

肝豆狀核變性診斷標準：
1．家族遺傳史：父母是近親婚配、同胞有HLD患者或死于原因不明的肝病者。
2、緩慢進行性震顫、肌僵直、構(gòu)語障礙等錐體外系癥狀、體征或/及肝癥狀。
3．肉眼或裂隙燈證實有K-F環(huán)。
4．血清銅藍蛋白1.6μmol/24h。
6、肝銅>250μg/g(干重)。判斷：①凡完全具備上述1~3項或2及4項者，可確診為臨床顯性型。②僅具有上述3~5項或3~4項者屬無癥狀型HLD。③僅有1、2項 或1、3項者，應(yīng)懷疑HLD。凡具下列情況應(yīng)高度懷疑HLD患者，都必須行裂隙燈檢查有無角膜K-F環(huán)和銅代謝測檢。
1．已證實HLD 患者的同胞。
2．同胞中有幼年死于暴發(fā)性肝炎或其他肝病(尤其病毒性肝炎血清抗原抗體陰性)者。
3．兒童或少年發(fā)生原因 不明的肝硬變、一過性黃疸、流涎、震顫、舞蹈樣運動或精神錯亂，均需注意與HLD鑒別，必要時，需進一步行裂隙燈和銅代謝檢查。
1．K-F角膜色素環(huán)。
2．血清銅藍蛋白(CP)100ug。
5．64Cu與血清銅藍蛋白結(jié)合缺乏二次高峰。

1．肝型HLD需與慢性活動性肝炎、慢性膽汁郁滯綜合征或門脈性肝硬變等肝病鑒別。但肝病無血清銅減低、尿銅增高、血清銅藍 蛋白和銅氧化酶顯著降低等銅代謝異常；亦無角膜K-F環(huán)。
2．假性硬化型HLD需與帕金森病鑒別，肝豆狀核變性型HLD需與特發(fā)性 肌張力障礙鑒別。但帕金森病、特發(fā)性肌張力障礙均無銅代謝異常及角膜K-F環(huán)，可與HLD區(qū)別。

肝豆狀核變性患者 免疫功能部分低下，部分患者有假性延髓麻痹的癥狀如吞咽困難、飲水返嗆等，特別是長期臥床的病人更容易患墜積性肺炎、尿路感染與褥瘡。有錐體外系癥狀的患者，行走困難、易跌倒而出現(xiàn)骨折。
肝豆狀核變性患者在肝硬化失代償期有門靜脈高壓合并食管胃低靜脈曲張者，易出現(xiàn)急性上消化道出血，甚至發(fā)生出血性休克；少數(shù)肝臟的解毒能力下降，易出現(xiàn)肝性腦病、肝腎綜合征等；亦有患者由于腦部損害而合并癲癇發(fā)作。上述種種并發(fā)癥往往加重病情，嚴重影響了治療效果，使患者住院時間延長，如不及時、準確的處理，部分患者預(yù)后較無并發(fā)癥的患者差。
一般情況下，癥狀前期或具有較輕臨床表現(xiàn)的肝豆狀核變性患者，經(jīng)過正規(guī)、系統(tǒng)的驅(qū)銅療程和輔助治療，絕大多數(shù)病人病情緩解，能達到于正常人相仿的生活質(zhì)量和壽命。故提高警惕，早期診斷與正規(guī)、系統(tǒng)的治療對獲得良好的預(yù)后極為重要。而對于病情嚴重的晚期患者，經(jīng)過的中西醫(yī)結(jié)合綜合驅(qū)銅治療后，患者病情大多數(shù)也可有不同程度的改善，得到延長其生命和改善生活質(zhì)量，少數(shù)患者還可能獲得出乎意料的療效。

　　防治本病應(yīng)及早確診，及時糾正患者銅代謝的正平衡狀況，注意減少食物含銅量(<1mg/d)，限制含銅多的飲食，如堅果類，巧克力，豌豆，蠶豆，玉米，香菇，貝殼和螺類，蜜糖，動物肝和血等，高氨基酸，高蛋白飲食能促進尿銅排泄。

　　對WD患者的家族成員測定血清銅藍蛋白，血清銅，尿銅及體外培養(yǎng)皮膚成纖維細胞的含銅量有助于發(fā)現(xiàn)WD癥狀前純合子及雜合子，發(fā)現(xiàn)癥狀前純合子可以及早治療，雜合子應(yīng)禁忌與雜合子結(jié)婚以免其子代發(fā)生純合子，產(chǎn)前檢查如發(fā)現(xiàn)為純合子，應(yīng)終止妊娠，以杜絕患者的來源。

　　手術(shù)治療

　　人體生理功能的實現(xiàn)由錐體系和錐體外系共同完成，錐體系管運動，錐體外系管協(xié)調(diào)，椎體外系，電信號過強出現(xiàn)慢波，臨床就會發(fā)生肝豆狀核變性、特發(fā)性震顫、肌張力障礙、共濟失調(diào)等表現(xiàn)。這一見解得到臨床驗證，證明是正確的。磁場能夠通用抑制電流使慢波變?yōu)榭觳?，所以能夠有效治療肝豆狀核變性、特發(fā)性震顫、肌張力障礙、共濟失調(diào)等錐體外系疾病。只要大腦電信號異常就可以通過安裝腦起搏器來治療。

　　低銅飲食

　　低銅飲食每日食物中含銅量不應(yīng)>1mg，不宜進食動物內(nèi)臟、魚蝦海鮮、巧克力和堅果等含銅量高的食物。避免使用銅器烹飪儲備。

　　中醫(yī)治療

　　在30多年的研究期間，肝豆湯(片)共治療HLD患者近3000例，觀察表明其對為臨床癥狀有明顯的緩解作用。臨床和實驗研究均表明 該方具有顯著的尿及膽汁排銅作用;在長期的臨床實踐中逐步發(fā)現(xiàn)HLD患者除多數(shù)存在熱象以外，尚有其它中醫(yī)證型。為此，擬訂了肝豆湯(片)II號，臨床獲得良療效，為 HLD提供了一種有效、低毒、費用低廉的治療方法。

　　西醫(yī)治療

　　(一)二巰基丙醇(dimercaprolum) 　　BAL是含雙巰基的化合物，水溶液不穩(wěn)定，故配成10%油劑溶液，僅供肌內(nèi)注射，已趨向淘汰。缺點是：①副反應(yīng)多，如臀部膿腫、肝功能損害等使病人被迫停止治療;長期連續(xù)應(yīng)用，排銅作用逐漸衰減。

　　(二) 二巰丁二酸(dimercaptosuccinicacid，DMSA)和二巰丁二酸鈉(sodiumdimercaptosuccinate，Na- DMS)Na-DMS靜注后，血濃度 迅速達高峰，4小時排泄80%，無蓄積作用。優(yōu)點為：①Na-DMS排銅量較高，不僅尿排銅量較療前平均增高 7.7±1.4μmol/24h且膽汁排銅平均增加1.5倍;②DMSA除輕度胃腸反應(yīng)及出血傾向外，副反應(yīng)較少，可作為長期維持用藥。缺點為：Na- DMS出血傾向較重，易引致嚴重鼻衄及皮膚紫癜。

　　(三)二巰丙磺酸鈉 (Sodiumdimercaptosulphonate，DMPS)DMPS對重金屬解毒作用與BAL相似，但毒性較BAL低約20倍，排銅效果遠 強于BAL。優(yōu)點為：在各種排銅藥物中，尿排銅量最高，副反應(yīng)少。缺點為：偶見粒細胞缺乏癥。

　　(四)D-青霉胺 (penicillamine，PCA)PCA化學(xué)名為β，β-二甲半胱氨酸(β，β-dimethylcysteine)，它是青霉素的水解產(chǎn)物，臨 床主要應(yīng)用右旋青霉胺(D-penicillamine)和正-乙酰消旋青霉胺(N-acetyl-DL-penicillamine)。優(yōu)點為：尿排銅增加達 24.4μmol/24h，僅次于DMPS，而強于BAL、Na-DMS、DMSA及鋅制劑等。缺點為：(1)副反應(yīng)多，早期易發(fā)生過敏反應(yīng)和白細胞減少， 長期服藥可發(fā)生SLE、MG、穿通性匐行彈性組織變性、粒細胞缺乏癥及再生障礙性貧血等嚴重副反應(yīng);(2)長期服用，排銅作用逐漸衰減。因此，盡管中國外仍將PCA作為HLD的首選和常規(guī)治療，但由于多種副反應(yīng)，使需要終身服用排銅的HLD，往往被迫停藥。因此，倡導(dǎo)多種排銅藥中西醫(yī)結(jié)合綜合治療為佳。

　　(五)依地酸二鈉鈣(calciumdisodiumedtate，CaNa2EDTA)口服吸收差，臨床常采用肌內(nèi)或靜脈注射，于注射后1小時左右均勻地分 布全身細胞外液，但不能進入紅細胞內(nèi)，藥物屬水溶性，故不易透過血-腦屏障，腦內(nèi)濃度極低。優(yōu)點為：價格低廉，副反應(yīng)小，尿排銅高于BAL。缺點為：(1)因與鋅、鐵絡(luò)合遠高于銅;(2)連續(xù)使用，尿排銅作用漸減弱;(3)長期大劑量應(yīng)用，可引起腎臟損害; (4)排鋅、鐵遠高于排銅。

　　(六)三乙烯羥化四甲胺 (triethylenetetraminedihydrochloride，trientine，TETA)TETA是一種多胺類金屬絡(luò)合劑，1982 年美國食品與藥物管理局(FDA)指定為對不能耐受PCA的HLD患者的治療藥物。該品極易吸收，迄今尚無有關(guān)TETA在體內(nèi)代謝的研究報道。有 人 TETA在體內(nèi)可能通過與球蛋白競爭和銅絡(luò)合，使尿排銅增加。優(yōu)點為：TETA排銅效果較高。缺點為：價格昂貴，可能致腎臟損害 、EPS等嚴重副反應(yīng)。

　　(七)鋅制劑多數(shù)學(xué)者證明，食物中的鋅抑制銅的吸收，血液中銅和鋅的含量呈負相關(guān)，血漿鋅濃度增高，銅含量相應(yīng)減少。對 49 例HLD口服硫酸鋅治療，36例于治療3周后尿銅明顯增高;1989年觀察20例HLD口服葡萄糖酸鋅，均于4周內(nèi)尿排銅顯著增高。表明鋅制劑對體內(nèi)貯積的銅有一定的清除作用。