肝纖維化是指肝臟纖維結(jié)締組織的過(guò)度沉積，是纖維增生和纖維分解不平衡的結(jié)果。纖維增生是機(jī)體對(duì)于損傷的一種修復(fù)反應(yīng)，各種病因所致反復(fù)或持續(xù)的慢性肝實(shí)質(zhì)炎癥、壞死可導(dǎo)致肝臟持續(xù)不斷的纖維增生而形成肝纖維化。從許多慢性肝病，特別是慢性病毒性肝炎的臨床及病理演變來(lái)看，肝纖維化是慢性肝病發(fā)展到肝硬化必經(jīng)之階段?，F(xiàn)認(rèn)為肝纖維化尚有逆轉(zhuǎn)至正常的可能，而肝硬化則否。

肝纖維化是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

任何原因如肝炎病毒、血吸蟲(chóng)病、酒精、藥物及毒物等長(zhǎng)期持續(xù)損害肝臟，都將導(dǎo)致肝纖維化形成，所以肝纖維化的病因是多樣的、復(fù)雜的。

(二)發(fā)病機(jī)制

肝纖維化形成過(guò)程已趨明朗，其形成過(guò)程與血清生化有關(guān)，大致可分為慢性肝損害，細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失調(diào)和細(xì)胞外間質(zhì)代謝異常3個(gè)環(huán)節(jié)。

1.致病因子持續(xù)作用 各種致病因子的作用方式大致可分為：

(1)致病因子作為抗原，如乙肝病毒(HBV)、丙肝病毒(HCV)、曼氏和日本血吸蟲(chóng)卵分泌的可溶性抗原(SEA)物質(zhì)，均主要通過(guò)免疫反應(yīng)而造成肝損害。

(2)直接作用于肝細(xì)胞致肝損害，如四氯化碳。

(3)二者兼之的某些藥物與毒物。肝細(xì)胞損害與炎癥反應(yīng)均是肝組織對(duì)致病因子的應(yīng)答反應(yīng)。但炎癥反應(yīng)、肝細(xì)胞再生與修復(fù)實(shí)為抗損傷反應(yīng)，通常按壞死→炎癥→纖維增生的模式進(jìn)行。現(xiàn)認(rèn)為肝臟的炎癥(慢性肝損傷)在啟動(dòng)肝纖維化形成過(guò)程中起核心作用。

2.細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失調(diào) 近年來(lái)人們將免疫效應(yīng)細(xì)胞和相關(guān)的細(xì)胞如成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的、具有傳遞不同細(xì)胞與組織之間相互作用的激素樣蛋白統(tǒng)稱細(xì)胞因子(包括淋巴因子及單核因子)或稱肽類調(diào)節(jié)因子。各種細(xì)胞因子除具有多種生物活性外，彼此之間還有誘生、受體調(diào)節(jié)及生物學(xué)效應(yīng)上的相互作用，從而構(gòu)成一個(gè)關(guān)系復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)。經(jīng)研究已知細(xì)胞因子參與肝纖維化形成的調(diào)節(jié)，一旦細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失調(diào)，在肝纖維化形成中必然起重要作用。

3.細(xì)胞外間質(zhì)代謝異常 肝細(xì)胞受損后，導(dǎo)致某細(xì)胞因子過(guò)度表達(dá)、如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)、TNF-?、白細(xì)胞介素(IL-I)、克隆刺因子(CSFS)、血小板衍生的生長(zhǎng)因子(PDGF)等。另外某些細(xì)胞因子表達(dá)低下，如γ-干擾素(IFN-γ)等，結(jié)果引起貯脂細(xì)胞的激活，轉(zhuǎn)化成為肌纖維樣細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞外間質(zhì)的合成、分泌和沉積的增加，降解減少，從而致纖維化的形成。

貯脂細(xì)胞(lipocyte)是一種存在于肝竇周圍的細(xì)胞，在正常肝臟中，貯脂細(xì)胞的主要功能是貯存及代謝視黃醇。在肝纖維化形成過(guò)程中，貯脂細(xì)胞是細(xì)胞外問(wèn)質(zhì)成分(除V型膠原外)的主要來(lái)源，不僅合成分泌膠原，還合成與分泌其他的非膠原性細(xì)胞外間質(zhì)成分。而庫(kù)普弗細(xì)胞、肝細(xì)胞、竇內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、小膽管上皮細(xì)胞不是合成間質(zhì)的主要細(xì)胞。

膠原蛋白在體內(nèi)細(xì)胞以纖維形式存在，約占人體蛋白總量的1/3，在肝內(nèi)占蛋白總量的2%～10%，當(dāng)肝纖維化時(shí)，膠原蛋白可增加到50%左右，而且各型膠原均可增加，主要是Ⅰ和Ⅲ型膠原，早期以Ⅲ型膠原增加為主，晚期以Ⅰ型膠原占優(yōu)勢(shì)。在慢性肝病時(shí)，由于致病因素作用，使合成前膠原的細(xì)胞核DNA分子上特異性阻抑蛋白脫落，將合成前膠原蛋白的遺傳信息轉(zhuǎn)錄到mRNA分子，mRNA進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白庫(kù)上通過(guò)相應(yīng)的mRNA翻譯合成前?-肽鍵，經(jīng)羥化、糖基化和三條肽鍵擰成螺旋狀前膠原，從細(xì)胞內(nèi)經(jīng)微管分泌到細(xì)胞外基質(zhì)中，再經(jīng)裂解、氧化、縮合和交聯(lián)而成膠原纖維。膠原纖維再與蛋白多糖、層黏素結(jié)合黏附形成纖維隔，向小葉內(nèi)和小葉間伸展，使鄰接的各小葉被纖維隔分離、破壞，這就是肝纖維化。

肝纖維化有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

臨床表現(xiàn)

人類肝纖維化的病理改變多數(shù)發(fā)展較為緩慢，從肝細(xì)胞的損傷、炎癥、壞死、細(xì)胞外基質(zhì)的異常增生和沉積，有的需要經(jīng)過(guò)數(shù)月至數(shù)年之久，平均約3～5年的時(shí)間。由于肝臟具有很強(qiáng)的代償功能，即使肝纖維化處于活動(dòng)期，病人的臨床表現(xiàn)也不典型;即使病人有癥狀，往往也缺乏特征性。許多患者是在體格檢查或因其他疾病進(jìn)行剖腹探查，甚至在尸體解剖時(shí)才被發(fā)現(xiàn)。其可能出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)請(qǐng)參考“肝硬化”相關(guān)內(nèi)容。

診斷

肝維化是一個(gè)極其復(fù)雜的動(dòng)態(tài)過(guò)程，在診斷方面，必須結(jié)合臨床、纖維化有關(guān)生化指標(biāo)進(jìn)行綜合分析，才能作出切合實(shí)際的診斷，以下幾點(diǎn)意見(jiàn)供診斷時(shí)參考。

1.肝纖維化 是在慢性肝病的基礎(chǔ)上發(fā)生與發(fā)展的，因此我們?cè)诳紤]診斷肝纖維化時(shí)，首先要分析有無(wú)慢性肝病及慢性肝病的病因存在，所以有關(guān)病因?qū)W方面的檢測(cè)及肝功能試驗(yàn)應(yīng)作，有人推薦ADA(腺苷脫氨酶)、GST(谷胱苷肽S轉(zhuǎn)移酶)等指標(biāo)，認(rèn)為較敏感，方法簡(jiǎn)便。

2.血清指標(biāo)檢測(cè) 肝纖維化生化指標(biāo)國(guó)內(nèi)外綜合起來(lái)已有20種以上，上述所列之檢查是比較常用的。有人推薦P-Ⅲ-P/PC-Ⅲ、HA、LN、TNF-?，認(rèn)為敏感性較高，但仍不是特異的。

3.超聲波檢查。

4.肝活組織檢查 是診斷肝纖維化最直接、最準(zhǔn)確的手段，但為有創(chuàng)檢查、難以為患者接受，且不能作為一個(gè)動(dòng)態(tài)觀察肝纖維化變化及判斷療效的指標(biāo)。

肝纖維化應(yīng)該做哪些檢查？

實(shí)驗(yàn)室檢查

1.反應(yīng)細(xì)胞外間質(zhì)代謝的指標(biāo)

(1)參與膠原及基質(zhì)代謝有關(guān)酶的檢測(cè)：

①脯氨酸4-羥化酶(proline-4-hydroxylase，PH)：PH是一種糖蛋白，血清PH水平與肝纖維化程度相關(guān)。但非肝纖維化有，例如阻塞性黃疸亦可升高，現(xiàn)已有制備的PHβ亞單抗，用免疫學(xué)方法檢測(cè)血清PH含量，使敏感性提高約20倍。

②單胺氧化酶(MAO)：MAO參與膠原的交叉連接，使可溶性的膠原纖維分子內(nèi)發(fā)生共價(jià)交聯(lián)，從而形成不溶性的膠原纖維。血清中MAO活性的升高與肝纖維化的程度是平行的，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)MAO有4種同工酶，其中MAO1在肝纖維化時(shí)明顯升高、但MAO測(cè)定的敏感性低，操作復(fù)雜，所以未能廣泛應(yīng)用。

③P-Z肽酶：該酶是一種內(nèi)切酶，其活性可作為膠原降解指標(biāo)，常與P-Ⅲ-P同時(shí)檢測(cè)，國(guó)外有人將P-Ⅲ-P/PZ-肽酶的比值作為肝纖維化動(dòng)態(tài)非創(chuàng)傷性指標(biāo)。國(guó)人殷蔚荑等對(duì)此研究，結(jié)果認(rèn)為血清P-Ⅲ-P/P-Z肽酶比值隨肝纖維化程度的加劇而升高。表明P-Ⅲ-P/P-Z肽酶比值是反映膠原代謝及肝纖維化程度有益指標(biāo)。

(2)膠原、前膠原肽及膠原代謝產(chǎn)物的檢測(cè)：

①Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)及Ⅲ型前膠原末端肽(P-Ⅲ-P)：PC-Ⅲ由細(xì)胞分泌到血液中時(shí)，氨基(N)端和羧基(C)端肽被內(nèi)切酶切下游離在血中，隨膠原合成的活躍而增加。P-Ⅲ-P直徑為60nm，這些肽端可調(diào)節(jié)膠原纖維的直徑。1985年Galambos等以山羊胎皮中提取PC-Ⅲ，建立的RIA檢測(cè)法，測(cè)定50例肝病血清PC-Ⅲ，結(jié)果顯示PC-Ⅲ值與肝纖維活動(dòng)程度相關(guān)。 1990年國(guó)人李偉道等以人胎皮中提取PC-Ⅲ建立了PC-Ⅲ的RIA法，其正常人限為120μg/L。1979年，Rohde首先從胎牛皮中提取了Ⅲ型前膠原的氨基端多肽、并建立了放射免疫法，報(bào)道P-Ⅲ-P測(cè)定在肝病診斷中的意義。至今國(guó)內(nèi)外有關(guān)P-Ⅲ-P的研究報(bào)道較多，認(rèn)為P-Ⅲ-P至今仍是反映肝纖維化活動(dòng)程度的良好指標(biāo)，以及判斷抗纖維化藥物療程及慢性肝病預(yù)后的較好指標(biāo)。但仍有一些問(wèn)題需要探討。首先它無(wú)器官特異性，所以在診斷肝病時(shí)，要先除外其他疾病引起的P-Ⅲ-P升高的情況。其次，在各種肝病中血清P-Ⅲ-P含量有較大重疊所以難以確定肝病的類型。

②Ⅳ型膠原及其分解片段(7S片段和NC1片段)的測(cè)定：Ⅳ型膠原分布于肝竇內(nèi)皮細(xì)胞下，是構(gòu)成基底膜的主要成分，與LN有高度親合性，過(guò)度沉積使肝竇毛細(xì)血管化、肝竇組織結(jié)構(gòu)和肝血流改變，使肝營(yíng)養(yǎng)受限，從而加劇肝臟病變。在肝纖維化性早期已有Ⅳ膠原的沉積，血中P-Ⅲ-P、7S、NC-1含量均增高，以7S及CN-1為明顯。有人認(rèn)為血清7S及NC1含量是反映膠原合成的敏感指標(biāo)。亦有報(bào)道，用酶聯(lián)法測(cè)血清Ⅳ膠原試藥盒(日本)已供應(yīng)于市場(chǎng)。

(3)基質(zhì)成分改變有關(guān)指標(biāo)：

①層粘連蛋白(LN)：LN又稱層黏素、極層素，是基質(zhì)中一種非膠原性結(jié)構(gòu)糖蛋白，為基底膜的特有成分，經(jīng)消化酶分解為7個(gè)肽片段，大部分抗原決定簇存在于片段Ⅰ(LNP1)，分子量約為250KD?，F(xiàn)均使用LNPI的抗原-抗體系統(tǒng)建立RIA檢測(cè)方法，既可獲得足夠抗原，又不影響檢測(cè)的特異性與敏感性，使血清LN水平檢測(cè)方法的推廣使用成為可能。Misoki等用RIA法測(cè)定正常人與不同肝病患者的血清LN水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)正常人、慢遷肝、慢活肝和肝硬化分別1340、1600、2060和2200ng/L。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，血清LN可作為診斷早期肝纖維化指標(biāo)之一，但非特異的，惡性腫瘤和胰腺疾病等患者血清LN亦可升高，故LN仍有一定局限性。

②纖維連接蛋白(FN)及其受體(FNR)：在肝臟中，F(xiàn)N主要存在于肝竇壁內(nèi)與Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原共存，起支架作用，亦是構(gòu)成基底膜的成分。血清中FN測(cè)定國(guó)內(nèi)已有較多報(bào)道，用單擴(kuò)法、血凝法和火箭電泳法測(cè)定，急性及慢性肝炎患者血清FN增高，早期肝硬化者FN亦明顯增高;而失代償后則降低。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，不是早期診斷肝纖維化的良好指標(biāo)。國(guó)外有報(bào)道，用酶聯(lián)法檢測(cè)75例經(jīng)肝活檢確診血清β-亞單位FNR的結(jié)果，認(rèn)為血清FNR水平與肝纖維化程度密切相關(guān)，但未見(jiàn)有更多的報(bào)道證實(shí)。

③透明質(zhì)酸(HA)：HA是一種最單一的糖胺多糖，是由間質(zhì)細(xì)胞合成，經(jīng)淋巴路到淋巴結(jié)，最終入血。大多數(shù)HA由肝臟內(nèi)皮細(xì)胞攝取，并由間質(zhì)細(xì)胞將其降解為乙酸和乳酸，經(jīng)腎排出。有報(bào)道在117例肝病患者中，47例經(jīng)病理診斷的肝硬化者血HA均高于100μg/L，且多數(shù)高于200μg/L;70例非肝硬化者僅有26例高于100μg/L;207例正常對(duì)照者中，僅有5人高于100μg/L。國(guó)內(nèi)外已有較多關(guān)于HA在肝病中應(yīng)用的報(bào)道，其結(jié)果可歸納為急性肝炎、慢遷肝、慢活肝和肝硬化血清HA均有不同程度升高，與肝臟損害程度、肝纖維化活動(dòng)程度相關(guān)。但應(yīng)注意，惡性腫瘤、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及呼吸窘迫綜合征等患者血清HA升高。

2.參與調(diào)節(jié)肝纖維化形成的細(xì)胞因子檢測(cè) 在急性肝炎的修復(fù)過(guò)程中，TGF-β1可能具有啟動(dòng)膠原與其他間質(zhì)的合成作用，有人認(rèn)為TGF-β1可能是聯(lián)結(jié)炎癥過(guò)程與肝纖維化兩者之間的因子。關(guān)于血清TNF-?臨床已有較多報(bào)道，有人通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床研究，認(rèn)為血吸蟲(chóng)病肝纖維化活動(dòng)程度與血清TNF-?、HA相關(guān)，若在進(jìn)行廣泛研究的基礎(chǔ)上預(yù)測(cè)血清細(xì)胞因子的水平作為活動(dòng)肝纖維化診斷的輔助指標(biāo)，值得深入研究。

影像學(xué)檢查

1.超聲波檢查 肝纖維化時(shí)有肝回聲異常的改變。

2.CT CT可以發(fā)現(xiàn)肝包膜增厚，肝表面輪廓不規(guī)則或呈結(jié)節(jié)狀，肝實(shí)質(zhì)回聲不均勻增強(qiáng)或CT值升高，各葉比例發(fā)生改變，脾臟厚度增加，門靜脈及脾靜脈增寬。彩色多普勒可以測(cè)定肝動(dòng)脈和門靜脈的血流量及功能性門-體分流情況。但總體上影像學(xué)檢查對(duì)于診斷肝纖維化不夠敏感。

肝纖維化容易與哪些疾病混淆？

應(yīng)注意與肝臟囊腫，肝腫瘤等疾病相鑒別。

肝纖維化可以并發(fā)哪些疾病？

易并發(fā)感染性(慢性乙型、丙型和丁型病毒性肝炎，血吸蟲(chóng)病等)，先天性代謝缺陷(肝豆?fàn)詈俗冃?、血色病、?-抗胰蛋白酶缺乏癥等)及化學(xué)毒物性(慢性酒精性肝病、慢性藥物性肝病)及自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化和原發(fā)性硬化性膽管炎等。

肝纖維化應(yīng)該如何預(yù)防？

注意預(yù)防肝臟疾病，積極參加各種體育運(yùn)動(dòng)，增強(qiáng)自身抵抗力。

肝纖維化治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

由于肝纖維化的并發(fā)癥只有在疾病的終末期才會(huì)發(fā)生，因此治療的目標(biāo)是減弱而不是消除肝臟對(duì)慢性損害的反應(yīng)，抗纖維化治療可以部分逆轉(zhuǎn)或者減慢肝纖維化的進(jìn)展。

一般認(rèn)為，抗肝纖維化藥物僅對(duì)肝纖維化3期以下者有效，如已達(dá)4期，則難以產(chǎn)生療效，因抗肝纖維化藥物對(duì)老化的膠原纖維無(wú)作用，因此必須予以早期治療。如早期進(jìn)行有效的治療，可使肝纖維化完全逆轉(zhuǎn)。

肝纖維化治療需持續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間尚不明確。由于肝纖維化是一個(gè)慢性過(guò)程，治療或許需持續(xù)幾年的時(shí)間，這一過(guò)程可以是間斷性的。目前研究表明肝纖維化經(jīng)治療5年內(nèi)可以產(chǎn)生明顯的肝纖維化逆轉(zhuǎn)。

理想的抗肝纖維化治療應(yīng)具有以下特點(diǎn)：針對(duì)肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cell，HSC)，并有高度的特異性;對(duì)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞及其他非實(shí)質(zhì)細(xì)胞的毒性小;應(yīng)能有效逆轉(zhuǎn)進(jìn)展性肝纖維化，而不是僅僅阻止新的膠原的沉積。

1.肝纖維化的治療策略

(1)治療原發(fā)病、去除病因：這是目前最有效的治療肝纖維化的方法。有眾多文獻(xiàn)報(bào)道了去除病因后，各種原因肝病所致的肝纖維化得以逆轉(zhuǎn)。在酒精性肝病患者，戒酒后肝纖維化可以獲得顯著改善。在伴有HBV或HCV感染的肝纖維化患者，經(jīng)抗病毒治療有效時(shí)，也可以觀察到肝纖維化的顯著改善。其他去除病因的措施包括去除血色病患者體內(nèi)鐵沉積，去除wilson’s病患者體內(nèi)的銅沉積，殺滅血吸蟲(chóng)，停用導(dǎo)致肝臟損傷的藥物等。

(2)減弱炎癥與免疫反應(yīng)：在用IFN-a治療HCV的過(guò)程中，觀察到即使患者對(duì)病毒抑制沒(méi)有反應(yīng)，也可以有中等強(qiáng)度的抗纖維化效應(yīng)，提示IFN-a的抗炎作用可能具有一定的抗纖維化作用。大量的具有抗炎活性的藥物在體內(nèi)或體外的實(shí)驗(yàn)中均證實(shí)可以下調(diào)HSC的活化。類固醇激素在治療某些類型的肝病患者中已經(jīng)應(yīng)用了幾個(gè)世紀(jì)，尤其是在自身免疫性肝病的治療上。新的調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的藥物，包括TNF-a拮抗劑、環(huán)氧化酶抑制劑尚需要大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來(lái)證明其有效性。

(3)抑制肝星狀細(xì)胞的活化：由于HSC在肝纖維化發(fā)生中的中心地位，減少靜止HSC向活化肝星狀細(xì)胞的轉(zhuǎn)變是一個(gè)頗具吸引力的方向。一個(gè)可能的途徑是減少氧應(yīng)激，因氧應(yīng)激可以激活HSC，尤其是在酒精性肝病、HCV感染和鐵沉積病?？寡趸瘎┛梢詼p少HCV感染患者HSC的活化，在實(shí)驗(yàn)性鐵沉積中可以阻斷肝纖維化的發(fā)生?？寡趸瘎┌ňS生素E、水飛薊賓、硫腺苷甲硫氨酸等。水飛薊賓具有細(xì)胞保護(hù)和抑制Kupffer細(xì)胞活性、減少肝臟損傷的作用。硫腺苷甲硫氨酸是谷氨酰胺合成的底物，具有肝臟保護(hù)作用和抗氧化特性，可以緩解酒精、膽管阻塞及CCl4所致的肝硬化。

其他抑制HSC活化的藥物有：IFN-r在HSC培養(yǎng)及肝纖維化動(dòng)物模型中均可以下調(diào)HSC的激活;瘦素(Leptin)在活化的HSC表面具有表達(dá)，它可影響脂質(zhì)代謝及創(chuàng)傷愈合，并很早就已注意到缺乏Leptin的動(dòng)物較少發(fā)生肝臟損傷和纖維化，因此深入了解Leptin在HSC中的作用可能產(chǎn)生新的治療肝纖維化的策略。

(4)中和細(xì)胞反應(yīng)：活化的HSC特征包括脂質(zhì)丟失、獲得收縮性、大量增殖及產(chǎn)生膠原等。這些特征主要是由細(xì)胞因子引起的，如血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)和內(nèi)皮素(ET)。這些因子的拮抗劑、受體或細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子都是藥物作用的靶點(diǎn)。某些促增殖因子，如成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)，PDGF和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)等都屬于酪氨酸蛋白激酶受體家族。

抑制細(xì)胞因子介導(dǎo)的基質(zhì)合成是治療肝纖維化的主要措施。TGF-β1是最主要的促纖維化因子，TGF-β1拮抗劑，包括單克隆抗體和蛋白酶抑制劑正在進(jìn)行廣泛的臨床前實(shí)驗(yàn)。抑制TGF-β1的作用，不僅可以抑制基質(zhì)合成，還可以加速基質(zhì)的降解，其療效已在亞硝胺及膽管阻塞所造成的肝纖維化模型中得到證實(shí)。不管是蛋白酶抑制劑還是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥，都具有減少TGF-β1活性的作用。另一個(gè)方法是應(yīng)用可溶性的6-磷酸甘露糖(M6P)競(jìng)爭(zhēng)性與膜表面M6P受體結(jié)合，以阻斷或減少TGF-β1與M6P受體的結(jié)合。因?yàn)門GF-β1可以結(jié)合并活化HSC膜表面的M6P受體，從而發(fā)揮促HSC作用。但由于TGF在抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫及抑制炎癥反應(yīng)等方面的作用，長(zhǎng)期應(yīng)用TGF拮抗藥時(shí)其安全性受到密切關(guān)注。

在動(dòng)物模型中，利用肝臟生長(zhǎng)因子(hepatic growth factor，HGF)作為肝臟保護(hù)藥物治療肝纖維化得到了令人鼓舞的結(jié)果。HGF可以促進(jìn)肝細(xì)胞有絲分裂，調(diào)節(jié)肝星狀細(xì)胞的增殖、膠原合成及TGF表達(dá)。直接應(yīng)用HGF或其基因治療在不同的動(dòng)物模型中均可以阻止肝纖維化的進(jìn)展，但其作用機(jī)制和細(xì)胞位點(diǎn)尚不清楚。

其他方法包括通過(guò)抑制膠原合成酶類如脯氨酸羥化酶，或者抑制膠原mRNA的翻譯等直接抑制膠原的合成。

(5)誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞凋亡：通過(guò)誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞凋亡來(lái)促進(jìn)肝纖維化的恢復(fù)是治療的另一個(gè)重要策略。在實(shí)驗(yàn)性肝纖維化模型中，肝星狀細(xì)胞的凋亡可使肝纖維化逆轉(zhuǎn)。相反，對(duì)凋亡的抵抗可以延長(zhǎng)活化的肝星狀細(xì)胞的生存，對(duì)肝纖維化的進(jìn)展起重要作用。膠黏毒素(Gliotoxin)可以刺激活化肝星狀細(xì)胞的凋亡，從而減輕肝纖維化。已經(jīng)證實(shí)組織金屬蛋白酶抑制藥(TIMP-1)與凋亡的抵抗之間存在明顯的相關(guān)性。因此抑制TIMP的活性具有雙重作用，既可以促進(jìn)基質(zhì)的降解，又可以誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞的凋亡。

(6)增加基質(zhì)的降解：治療肝纖維化不僅要減少細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，還要使已沉積的基質(zhì)降解，這有助于肝功能的恢復(fù)。TGF-β1拮抗藥通過(guò)抑制TIMP的活性，增加間質(zhì)膠原酶的活性而促進(jìn)基質(zhì)的降解。尿激酶纖溶酶原激活物作為基質(zhì)降解鏈?zhǔn)椒磻?yīng)的啟動(dòng)子，可以促進(jìn)肝纖維化的恢復(fù)、肝細(xì)胞的再生和肝功能的復(fù)常。盡管此方法由于目前基因治療的限制，尚不能進(jìn)行臨床應(yīng)用，但其指明了肝纖維化治療的方向。

2.肝纖維化的治療 應(yīng)采用綜合治療，如一般治療、病因治療和抗纖維化治療等。

(1)一般治療：肝纖維化患者往往癥狀、體征不明顯，多數(shù)人只有勞累后的疲乏無(wú)力、食欲減退、進(jìn)食后腹脹，有時(shí)有肝區(qū)隱痛。因此，應(yīng)注意勞逸結(jié)合，適當(dāng)減少活動(dòng)，注意合理營(yíng)養(yǎng)，戒酒，避免使用或盡可能少用一切對(duì)肝臟有害的藥物。

(2)心理治療：肝纖維化患者大部分均存在不同程度的心理障礙，包括憂慮病情、悲觀厭世、恐懼，以為自己患有不治之癥等，這些消極的心理，對(duì)肝纖維化的預(yù)后將產(chǎn)生不良影響。因此，必須給予相應(yīng)的心理治療，提高患者對(duì)肝纖維化的認(rèn)識(shí)，告知患者肝纖維化是可以恢復(fù)的，使患者建立起戰(zhàn)勝疾病的信心，對(duì)于改善疾病的預(yù)后有很大幫助。

(3)飲食治療：肝纖維化患者的飲食應(yīng)遵循以下原則：

①供給足夠的蛋白質(zhì)：一般每天應(yīng)保證攝入100～120g蛋白質(zhì)，應(yīng)以優(yōu)質(zhì)的動(dòng)植物蛋白為主。植物蛋白中以豆制品、香菇為好，動(dòng)物蛋白則以雞蛋、魚(yú)類為好。

②適當(dāng)限制脂肪：在肝纖維化的基礎(chǔ)上，攝入脂肪過(guò)多易引起脂肪肝，以每天給予50g脂肪為宜。但對(duì)脂肪的限制不宜過(guò)度，以免影響脂溶性維生素的吸收。

③增加糖的供給：肝纖維化患者每天應(yīng)供給300～400g糖，并可加用蜂蜜、果汁、藕粉、山藥、芋頭等。

④供給豐富的維生素：肝纖維化患者應(yīng)多進(jìn)食含維生素B1的食品，如麩皮、粗糧、瘦肉等。堅(jiān)持長(zhǎng)期服用維生素C、E，它們可以增加肝臟的解毒能力，抑制肝細(xì)胞膜的脂質(zhì)過(guò)氧化。

(4)病因治療：肝纖維化的進(jìn)展取決于導(dǎo)致肝損傷的因素是否存在及肝臟病變是否繼續(xù)活動(dòng)。如果消除了致病因素、肝臟病變活動(dòng)停止，則絕大部分肝纖維化會(huì)自發(fā)恢復(fù)?；谶@一認(rèn)識(shí)，對(duì)肝纖維化的病因?qū)W治療，是一個(gè)不可忽視的重要環(huán)節(jié)。

對(duì)于慢性病毒性肝炎所致的肝纖維化，可給予干擾素、核苷類似物等進(jìn)行抗病毒治療;對(duì)血吸蟲(chóng)引起的肝纖維化應(yīng)進(jìn)行徹底的驅(qū)蟲(chóng)治療;對(duì)因酗酒而引起的酒精性肝纖維化，應(yīng)立即戒酒;藥物引起的肝炎，停用引起肝臟損傷的藥物;對(duì)于血色病、Wilson病，應(yīng)給予驅(qū)鐵、銅治療，促進(jìn)有害毒物從體內(nèi)排出;對(duì)膽道閉鎖引起的肝纖維化，可行手術(shù)治療，使膽道再通。

(5)抗纖維化治療：

①馬洛替酯：作用于肝細(xì)胞，促進(jìn)RNA合成，抑制肝臟的炎癥反應(yīng)，減少炎癥細(xì)胞分泌促膠原合成的細(xì)胞因子，從而抑制膠原蛋白的合成，使血清總蛋白、白蛋白上升。每次0.2g，口服，3次/d，連用12周。不良反應(yīng)主要有皮疹、瘙癢、食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、口干、頭痛，偶見(jiàn)紅、白細(xì)胞減少，嗜酸性細(xì)胞增多，轉(zhuǎn)氨酶升高。

②干擾素：干擾素具有廣譜抗病毒、抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)作用，分為α、β、γ三型，目前認(rèn)為α、γ具有明顯的抗肝纖維化作用。干擾素α可以使慢性肝炎患者肝臟組織中的Ⅰ型膠原mRNA及TGF-βmRNA表達(dá)降低，使肝纖維化減輕。干擾素γ能抑制肝星狀細(xì)胞的激活、增殖，降低Ⅲ型前膠原肽(P-Ⅲ-P)、Ⅳ型膠原及纖維連接蛋白的表達(dá)。用法為500萬(wàn)～1000萬(wàn)單位/次，每周3次，皮下或肌內(nèi)注射，持續(xù)16周。不良反應(yīng)常見(jiàn)有發(fā)熱，大藥量可致可逆性血細(xì)胞減少，以白細(xì)胞和血小板減少為主，紅細(xì)胞減少較少。偶見(jiàn)過(guò)敏反應(yīng)、肝腎功能障礙及注射部位疼痛、紅腫等。

③秋水仙堿：秋水仙堿為傳統(tǒng)的抗痛風(fēng)藥物，可以抑制微管蛋白聚合，干擾細(xì)胞的膠原分泌;刺激膠原酶的活性，增加膠原的降解;作用于巨噬細(xì)胞，抑制其細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子的釋放。用法為2～4ml，靜脈滴注，1次/d，20天為1療程;或0.5mg，2次/d，長(zhǎng)期口服，最長(zhǎng)有達(dá)11年者。常見(jiàn)不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、食欲降低、腹瀉、便秘和腹脹。有時(shí)可出現(xiàn)腸麻痹和水樣便。長(zhǎng)期應(yīng)用時(shí)對(duì)骨髓有抑制作用，出現(xiàn)白細(xì)胞、血小板減少和貧血。亦可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害，表現(xiàn)為外周神經(jīng)炎、手指麻木、關(guān)節(jié)痛等。該藥刺激性較大，注射時(shí)防止漏出血管外，萬(wàn)一漏出，應(yīng)皮下注射美司坦(半胱氨酸甲酯，0.5g溶于10ml生理鹽水中)以稀釋之。

④硫酸鋅制藥：可以抑制脯氨酸羥化酶的活性，從而抑制膠原的合成。

⑤D青霉胺：D青霉胺是銅離子螯合藥，可以抑制賴氨酰氧化酶的活性，從而抑制膠原的交聯(lián)，促進(jìn)膠原的降解。用法為0.1～0.3g，3次/d，6個(gè)月為1療程。不良反應(yīng)輕微，可長(zhǎng)期服用，偶有皮疹、味覺(jué)障礙、白細(xì)胞和血小板減少、蛋白尿等。

(6)拉米夫定(賀普丁)：是一種用于抑制乙型肝炎病毒復(fù)制的核苷類似物，目前主要用于抑制乙型肝炎病毒的復(fù)制。在使用過(guò)程中發(fā)現(xiàn)拉米夫定可以減輕肝臟炎癥壞死反應(yīng)，改善肝纖維化，延遲肝硬化進(jìn)展。

(7)中藥治療：

①丹參：丹參能降低肝內(nèi)Ⅰ、Ⅲ型膠原mRNA的表達(dá)水平，抑制膠原的沉積。丹參不僅能預(yù)防實(shí)驗(yàn)性肝纖維化的發(fā)生，還能促使已經(jīng)形成的膠原纖維降解。用法為丹參注射液，10～20ml，靜脈滴注，25～30天為1療程，一般連用3個(gè)療程;或復(fù)方丹參滴丸，10粒，3次/d。此外，現(xiàn)有許多丹參口服制藥，可參照使用。一般無(wú)明顯的副作用，少數(shù)有口干、咽干、心悸、惡心、嘔吐等。長(zhǎng)期服用可以發(fā)生腹痛、食欲減退，宜停藥觀察。也可發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，表現(xiàn)為皮膚瘙癢、皮疹、蕁麻疹。有出血傾向者慎用。

②桃仁：桃仁能破血行瘀，其提取物苦杏仁甙能夠增加肝臟血流量，提高膠原酶活性，促進(jìn)肝臟內(nèi)膠原的降解，主要用于血吸蟲(chóng)性肝纖維化的治療。用法為苦杏仁甙注射液0.5～1.5g，加入500ml 5%葡萄糖液中靜脈滴注，隔天一次，總療程3個(gè)月;或桃仁8～15g煎湯，2～3次/d口服;或入丸、散。副作用主要來(lái)自于苦杏仁甙代謝產(chǎn)生的氫氰酸，可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的抑制，甚至危及生命。

③冬蟲(chóng)夏草：主要功能是補(bǔ)虛損、益精氣，與桃仁等合用可以起到扶正祛瘀之功效。用法為蟲(chóng)草菌絲膠丸1.25g，3次/d，3～4周為1療程;或金水寶(發(fā)酵蟲(chóng)草菌粉)0.99g，3次/d;或入丸、散。副作用較少，但大藥量可引起中毒，表現(xiàn)為呼吸深慢，最后可因呼吸抑制而死亡。

④粉防己堿(漢防己甲素)：主要作用于鈣離子通道，影響鈣離子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)及其在細(xì)胞內(nèi)的分布。用法為粉防己堿片，50mg，3次/d，總療程18個(gè)月;或漢防己飲片，8～15g，每天水煎分次口服或入丸、散，療程3～6個(gè)月。副作用：小藥量有中樞興奮作用，可致呼吸興奮，反射亢進(jìn);中毒藥量可導(dǎo)致驚厥、四肢麻痹，并可因呼吸系統(tǒng)抑制而死亡;對(duì)心臟有抑制作用，可使心率變慢，血壓下降;消化系統(tǒng)常見(jiàn)惡心、嘔吐，中毒藥量時(shí)對(duì)肝臟有毒性作用;對(duì)腎臟小藥量呈刺激作用，使尿量增加，中毒藥量可以使腎小球壞死，甚至發(fā)生腎功能衰竭。

⑤當(dāng)歸：可以有效預(yù)防及治療門脈高壓癥，顯著抑制成纖維細(xì)胞增生，抑制膠原沉積，但不能使膠原降解。用法為每天8～15g，水煎，分次服。常規(guī)藥量很少引起副作用，有服藥后引起腹痛的報(bào)道，停藥后可緩解，當(dāng)歸有興奮子宮的作用，婦女月經(jīng)過(guò)多者慎用，孕婦忌用。

⑥黃芪：黃芪可以減少膠原在肝臟內(nèi)的沉積，可抑制肝細(xì)胞的變性壞死，促進(jìn)肝細(xì)胞的再生，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力。用法為黃芪注射液，2～4ml，1次/d，靜脈滴注;或內(nèi)服，每天15～30g，分次服;或入丸、散。黃芪臨床應(yīng)用安全，偶有引起過(guò)敏反應(yīng)的報(bào)道。

⑦甘草：主要成分是甘草及其代謝產(chǎn)物甘草次酸，可以抑制肝星狀細(xì)胞增殖，下調(diào)Ⅰ、Ⅲ型膠原mRNA的表達(dá)，減少膠原沉積。廣泛應(yīng)用于各種肝病，有改善癥狀、降低轉(zhuǎn)氨酶之功效。用法為復(fù)方甘草甜素注射液(商品名：美能，日本生產(chǎn))，40～60ml，加入液體中靜脈滴注，1次/d;或甘草酸二銨注射液(商品名：甘利欣，國(guó)產(chǎn))，150mg加入10%葡萄糖注射液中緩慢靜脈滴注，1次/d。最重要的副作用是休克及假性醛固酮增多癥，也可見(jiàn)過(guò)敏反應(yīng)。對(duì)本藥有過(guò)敏史及低鉀血癥患者禁用。

⑧苦參：主要成分是苦參堿、氧化苦參堿。具有抗病毒、調(diào)節(jié)免疫功能，對(duì)Kupffer細(xì)胞分泌ILl、IL-6及TNF-a有明顯抑制作用。

⑨中藥復(fù)方制藥復(fù)方861：復(fù)方861是王寶恩教授擬定的活血化瘀中藥，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床實(shí)驗(yàn)中均可以抑制膠原的合成，提高間質(zhì)膠原酶的活性，促進(jìn)膠原的降解，治療慢性病毒性肝炎肝纖維化的效果良好。

強(qiáng)肝膠囊：由丹參、黃芪、當(dāng)歸、白芍、郁金、黨參等16味中藥組成，具有保護(hù)肝細(xì)胞、促進(jìn)肝細(xì)胞再生、恢復(fù)肝功能的作用。

大黃蔗蟲(chóng)丸：由熟大黃、土鱉、桃仁、水蛭、苦杏仁、黃芩、白芍等組成，以活血化瘀為主要功能，可以改善微循環(huán)，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞功能，促進(jìn)炎癥消退。用法與用量：6g，2次/d口服。

復(fù)方鱉甲軟肝片：由鱉甲、赤芍、三七及冬蟲(chóng)夏草等11味中藥組成，有軟堅(jiān)散結(jié)、化瘀解毒、益氣養(yǎng)陰之功效，實(shí)驗(yàn)研究證明其能抑制肝星狀細(xì)胞的活化與增殖，阻斷其合成膠原蛋白及其他基質(zhì)蛋白，增強(qiáng)膠原酶的活性。用法與用量：4片，3次/d口服。

上述為臨床上常用的中藥制藥，此外，尚有其他許多中藥品種和制藥，可以在日常診療中予以選用，在此不一一詳述。

(8)基因治療：有作者報(bào)道，用反義寡核苷酸(ASO)DNA，以乏涎黏蛋白多聚氨酸為載體，導(dǎo)向作用于3T3AsGR細(xì)胞，可以抑制Ⅰ型前膠原mRNA的表達(dá)，但基因治療距離臨床應(yīng)用尚遠(yuǎn)。

(二)預(yù)后

早期肝纖維化是可逆的，而肝硬化則基本為不可逆，因此，早期肝纖維化的防治研究具有特別重要的意義。目前的研究證實(shí)，在肝纖維化形成過(guò)程中HSC的激活和增生在肝纖維化的發(fā)生過(guò)程中起主要作用。其中HSC表型的激活是肝纖維化形成過(guò)程的關(guān)鍵，激活的HSC是肝纖維化時(shí)ECM成分的主要來(lái)源，同時(shí)在調(diào)節(jié)ECM的降解中起關(guān)鍵作用。來(lái)源于肝細(xì)胞、庫(kù)普弗細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞及血小板的TGF-β、PDGF、HGF、PAF等致纖維化介質(zhì)，通過(guò)誘導(dǎo)HSC的激活和增殖，在肝纖維化形成中起促進(jìn)作用，其中TGF-β、PDGF的作用特別受關(guān)注。以HSC為靶向的肝纖維化防治研究雖然已取得了很多進(jìn)展，但目前大多數(shù)藥物的研究仍處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，如何應(yīng)用于臨床，將基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用相結(jié)合，研制出療效確定、安全性高、副作用小、服用簡(jiǎn)便的抗肝纖維化藥物是我們目前工作的重點(diǎn)。