慢性腎功能衰竭(chronic renal failure，CRF)是指各種腎臟疾病引起的緩慢進行性腎功能損害，最后導致尿毒癥和腎功能完全喪失，引起一系列臨床癥狀和生化、內分泌等代謝紊亂組成的臨床綜合征。從原發(fā)病起病到腎功能不全的開始，間隔時間可為數(shù)年到十余年。慢性腎功能衰竭是腎功能不全的嚴重階段。

慢性腎功能衰竭是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

慢性腎功能衰竭的病因以各種原發(fā)性及繼發(fā)性腎小球腎炎占首位，其次為泌尿系統(tǒng)先天畸形(如腎發(fā)育不良，先天性多囊腎，膀胱輸尿管反流等)，遺傳性疾病(如遺傳性腎炎，腎髓質囊性病，F(xiàn)anconi綜合征等)全身性系統(tǒng)疾病中以腎小動脈硬化、高血壓、結締組織病等多見。近年來，CRF的原發(fā)病有所變化，腎間質小管損害引起的CRF也逐漸受到人們的重視，糖尿病腎病、自身免疫性與結締組織疾病腎損害，引起的CRF也有上升趨勢。在西方國家繼發(fā)性因素已占主要原因，根據(jù)美國近年的統(tǒng)計，引起慢性腎功能衰竭的首要疾病為糖尿病、高血壓，腎小球疾病占第3位。而我國仍以慢性腎小球腎炎為主，繼發(fā)性因素引起的CRF依次為高血壓、糖尿病和狼瘡性腎炎。另外，乙肝相關性腎炎導致的CRF也為國內外學者所關注。

(二)發(fā)病機制

就慢性腎臟病進展、CRF的發(fā)病機制，歷年來先后提出“尿毒癥毒素學說”、“完整腎單位學說”、“矯枉失衡學說”、“腎小球高濾過學說”、“脂質代謝紊亂學說”、“腎小管高代謝學說”等等，但沒有一種學說能完整地解釋其全部的發(fā)病過程。近十余年來，隨著分子生物學的飛速發(fā)展及其在腎臟病領域的應用，加深了人們對CRF發(fā)生機制的認識，已有的學說不斷得到補充和糾正，新的學說不斷涌現(xiàn)，特別是逐漸認識了各種生長因子和血管活性物質在CRF進展中的作用。晚近，有學者又提出了“尿蛋白學說”、“慢性酸中毒學說”以及高蛋白飲食、腎內低氧對腎功能的影響，對于了解腎小球疾病如何引起腎小管、間質損害，腎小管、間質損害又如何加重腎小球疾病的認識具有重要意義。

1.腎小球高濾過學說 20世紀80年代初，Brenner等在5/6腎切除大鼠，應用微穿刺研究證實殘余腎的單個腎單位腎小球濾過率(single nephron GFR，SNGFR)增高(高濾過)、血漿流量增高(高灌注)和毛細血管跨膜壓增高(高壓力)即著名的“三高學說”或“腎小球高濾過學說”。

其產(chǎn)生的機制主要是殘余腎單位入球小動脈較出球小動脈擴張更加顯著所致。一般認為是因為入球小動脈擴張與擴血管物質前列腺素分泌過多，以及對血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)不敏感有關，而出球小動脈擴張相對較少則與該動脈對AngⅡ的敏感性增加有關;另外，入球小動脈對AngⅡ的敏感性低與局部內皮細胞來源血管舒張因子(EDRF，現(xiàn)認為主要是NO)分泌增多有關。

當處于高壓力、高灌注、高濾過的血流動力學狀態(tài)下，腎小球可顯著擴展，進而牽拉系膜細胞。周期性機械性牽拉系膜細胞，可以使膠原Ⅳ、Ⅴ、Ⅰ、Ⅱ、纖維連接蛋白(fibronectin，F(xiàn)N)和層粘連蛋白(laminin)的合成增多，細胞外基質(ECM)增加，腎小球肥大在某種程度內得到緩沖并減輕了腎小球壓力、增加腎小球順應性。然而，大量ECM積聚，加以高血流動力學引起腎小球細胞形態(tài)和功能的異常，又會使腎小球進行性損傷，最終發(fā)展為不可逆的病理改變即腎小球硬化。

2.矯枉失衡學說 20世紀60年代末～70年代初，Bricker等根據(jù)對CRF的一系列臨床和實驗研究，提出了矯枉失衡學說(trade-off hypothesis)。這一學說認為，CRF時體內某些物質的積聚，并非全部由于腎臟清除減少所致，而是機體為了糾正代謝失調的一種平衡適應，其結果又導致新的不平衡，如此周而復始，造成了進行性損害，成為CRF患者病情進展的重要原因之一。

CRF時，甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)升高造成的危害是最好的說明。隨著CRF降低，尿磷排泄量減少，引起高磷血癥，由于血清中鈣磷乘積的升高，一方面使無機鹽在各器官(包括腎臟)沉積，出現(xiàn)軟組織鈣化;另一方面，低鈣血癥又刺激了PTH的合成和分泌，以促進尿磷排泄，并升高血鈣，但對甲狀旁腺的持續(xù)性刺激可導致甲狀旁腺的增生及繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(secondary hyperparathyroidism，SHP)，從而累及骨骼、心血管及造血系統(tǒng)等。

矯枉失衡學說對于進一步解釋各種慢性腎臟疾病進展的原因，加深人們對CRF時鈣磷代謝紊亂及SHP發(fā)病機制的認識具有重要意義，一直為各國學者所推崇。近30年來，這一領域的研究取得了重大進展，對Bricker等提出的這一學說的某些認識又有了新的認識。

首先，磷的潴留并非產(chǎn)生SHP的始動因素。大量研究報告表明，在腎衰早期患者血清PTH升高之前，并未出現(xiàn)高磷血癥，血磷水平反而降低。只有當腎衰進入晚期(GFR<20ml/min)時，患者才出現(xiàn)磷的潴留。而高磷血癥不僅通過低鈣血癥，亦可以通過其它途徑或直接促進PTH的分泌。近年來發(fā)現(xiàn)，腎小管細胞內磷負荷升高，抑制了1α-羥化酶的活性，使25-(OH)2D3轉化為1，25-(OH)2D3減少，削弱了對PTH分泌的抑制。磷對甲狀旁腺還可能具有直接作用，因為低磷飲食可在血清中鈣和1，25-(OH)2D3濃度無變化的情況下，降低PTH及其前體PTHmRNA的水平。

其次，低鈣血癥并非引起SHP的惟一直接原因。實際上，早期腎衰患者在低鈣血癥出現(xiàn)之前血清PTH已經(jīng)升高，補充血鈣至正常水平并不能阻止SHP的產(chǎn)生與發(fā)展。因此，除了低鈣血癥外，還有其他重要因素參與了SHP的形成。

3.腎小管高代謝學說 研究認為，在慢性腎衰進展過程中，腎小管并不是處于被動的代償適應或單純受損狀態(tài)，而是直接參與腎功能持續(xù)減低的發(fā)展過程。其中，腎小管高代謝已為動物實驗所證實，當大鼠切除5/6腎后，其殘余腎單位氧耗量相當于正常大鼠的3倍。其機制可能是多方面的，如可能與殘余腎單位生長因子增加、溶質濾過負荷增加、脂質過氧化作用增強、多種酶活性增加、Na -H 反向轉運亢進和細胞內Na 流量增多有關。

腎小管的高代謝可引起剩余腎單位內氧自由基生成增多，自由基清除劑(如谷胱甘肽)生成減少，進一步引起脂質過氧化作用增強，進而導致細胞和組織的損傷，使腎單位進一步喪失。

此外，間質淋巴-單核細胞的浸潤并釋放某些細胞因子和生長因子，亦可導致小管-間質損傷，并刺激間質纖維母細胞，加快間質纖維化的過程。

4.蛋白尿學說 近年來，尿蛋白在腎小管-間質損害中逐漸引起人們的重視，臨床和實驗研究均證實尿蛋白作為一個獨立的因素直接同腎功能損害程度正相關。

臨床上，ACEI不僅能控制腎病患者高血壓，而且能降低蛋白尿，即使對血壓正常的患者亦有此作用，并且有延緩腎功能下降趨勢，進一步支持以上結論。但尿蛋白如何加重腎功能損傷的機制尚未真正闡明，可歸納為以下幾個方面：

(1)尿蛋白對腎小球系膜細胞的毒性作用：大多數(shù)進行性腎功能衰竭動物模型都可觀察大量蛋白在系膜區(qū)積聚，可以促進系膜細胞增生，增加ECM蛋白產(chǎn)生，因而加重腎小球硬化。特別值得注意的是，脂蛋白在此過程中起著重要的作用。動物實驗表明，在蛋白尿狀態(tài)下，腎小球內有大量脂蛋白如Apo B、LDL、VLDL及Apo A積聚，脂蛋白可以引起下面一系列變化：

①LDL同其系膜細胞上受體結合，刺激原癌基因如c-fos和c-jun表達，導致系膜細胞增生。

②LDL可以增加ECM蛋白中糖蛋白如FN產(chǎn)生，誘導MCP-1和PDGF基因表達增加。

③LDL可以在巨噬細胞和系膜細胞中形成氧化型LDL，現(xiàn)在認為氧化型LDL比LDL更具有毒性，可以刺激巨噬細胞產(chǎn)生多種生長因子，細胞因子和其能刺激膠原合成和系膜細胞增殖的介質，進一步促進腎小球硬化，給予抗氧化劑如維生素E和維生素C能明顯降低氧化型LDL的毒性作用。

(2)尿蛋白對近端腎小管細胞的直接毒性作用：正常情況下，腎小球濾過的蛋白質可以出現(xiàn)在腎小管液中，再通過入胞作用在近端小管重吸收入血，但大量蛋白質超過腎小管重吸收能力，可以引起腎小管的損害。過度的尿蛋白可以增加溶酶體的負荷，引起溶酶體腫脹、破裂，大量溶酶體中蛋白酶釋放入血中，引起近端腎小管損傷。

(3)尿蛋白可以改變腎小管細胞生物活性：從胚胎來源上，近端腎小管來源于間充質細胞，與成纖維細胞和免疫系統(tǒng)的細胞接近。最近的研究表明尿蛋白可以調節(jié)腎小管細胞功能，改變它們的生長特性和細胞因子及基質的蛋白的表型。

細胞培養(yǎng)研究證實，當人類腎臟皮質上皮細胞暴露在腎小管液環(huán)境中，可以使MCP-1 mRNA和蛋白表達增加。MCP-1主要為單核細胞產(chǎn)生，亦可由腎小管上皮細胞產(chǎn)生，它可以不依賴于酪氨酸激酶或蛋白激酶途徑，本身具有獨特的信號轉導通路，即借助轉錄因子-核因子卡巴B(nuclear factor kapa B，NFκB)。通常情況下，NFκB以無活性形式存在于細胞漿中，可被其抑制亞單位IκB蛋白降解產(chǎn)物激活，結果，NFκB二聚體轉位至細胞核內，充當轉錄因子刺激干擾素、細胞介質及細胞黏附因子等基因轉錄，包括MCP-1。

蛋白尿介導腎小管損害亦與整合素表達有關，后者是一種介導細胞與細胞、細胞與ECM黏附的異二聚體糖蛋白，在ECM蛋白合成、降解及再分布方面起著重要的作用。正常情況下，在人類培養(yǎng)的腎小管細胞上普遍表達α3β1，局限性表達αvβ5。最近的研究表明當培養(yǎng)的腎小管細胞中加入白蛋白時，可引起一個劑量依賴的αvβ5表達，只是這種白蛋白需攜帶脂分子才有此作用。

(4)一些特殊的蛋白質引起的腎損害：白蛋白在腎小管液中可引起損傷，這種脂分子主要是其中含有的脂肪酸引起。

腎小球濾過液轉鐵蛋白流過腎小管時，其酸性環(huán)境可以使轉鐵蛋白釋放出Fe2 離子，F(xiàn)e2 離子可引起腎小管細胞釋放乳酸脫氫酶(LDH)和脂質過氧化物丙二醛。通過氧自由基損害腎小管。亦有研究證實，轉鐵蛋白可以使近端腎小管細胞MCP-1 mRNA表達上調，加重腎小球損害。

補體濾出到腎小管中，含有大量膜攻擊復合物C5b-9，在進行性腎小球損害中起著一定的作用。腎小球腎炎時，尿中氨的水平同尿蛋白水平呈正相關，大量尿蛋白重吸收產(chǎn)生，氨產(chǎn)生增加，氨可以通過旁路途徑激活補體，產(chǎn)生C5a和C5b-9，C5b-9則可以促進腎小球上皮細胞產(chǎn)生細胞介質，刺激膠原合成，引起腎小球進行性硬化。

(5)尿蛋白對腎小球代謝的影響：綜上所述，尿蛋白在進行性腎臟損傷的機制可歸納為圖1表示。

5.脂質代謝紊亂學說 進行性腎功能損害常表現(xiàn)有脂質代謝紊亂，如血漿三酰甘油、極低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)、飽和脂肪酸增多，特別是富含載脂蛋白(ApoB)的脂蛋白增多，而高密度脂蛋白和不飽和脂肪酸降低。脂質代謝紊亂除引起動脈硬化而加速腎功能損害外，還可通過多種途徑促進腎小球硬化，進一步導致腎功能進行性下降。

6.酸中毒矯枉失衡學說 腎臟是機體調節(jié)酸堿平衡最重要的器官之一，慢性腎臟疾病由于多種途徑異常導致腎臟對酸負荷調節(jié)能力下降，然而，對整個腎臟而言，部分健存的腎單位必然會通過多種機制加速酸性物質的產(chǎn)生，在一定的時間內，往往會維持相對正常的酸堿平衡，但是這要付出一定的代價，甚至會促進腎臟病進展。同矯枉失衡學說一樣，有學者亦把因酸中毒代償引起的腎臟損害稱之為酸中毒矯枉失衡學說(Trade-off hypothesis in acidosis)。氨產(chǎn)生過多及酸中毒可以通過多種機制促進腎臟病進展。

(1)氨的促生長作用：一方面氨能夠增加AngⅡ促進二酰甘油(DAG)生成的效應，氨亦能與各種生長因子協(xié)同刺激三磷酸肌醇通路，增加PKC的活性，促進蛋白質合成。另一方面氨能夠抑制蛋白質降解。

(2)補體機制：氨可以通過激活補體的旁路途徑引起腎小管-間質損害。例如氨能直接裂解途徑中C3分子中硫脂鍵形成酰胺化C3，后者再通過C3/C5轉化酶，進而裂解C3。激活的C3可直接與系膜表面氨基起反應引起損害;亦能產(chǎn)生C5a和C5b-9，C5a作為趨化因子吸引各種炎癥細胞在腎小管-間質積聚，C5b-9則作為膜攻擊復合物直接溶解細胞膜。

(3)尿鈣排出增加：枸櫞酸分子中含有3個COOH可代謝成HCO3-而抵消一部分酸負荷，然而，酸中毒時使尿枸櫞酸水平降低，而正常枸櫞酸在尿中可與鈣結合成可溶性形式排出，這樣結果必然會促進腎結石和腎石病進展，加重腎功能障礙。

(4)促進腎臟囊腫形成：酸中毒可引起細胞內低鉀，后者促進腎囊腫形成。

7.蛋白質飲食與腎功能進展 高蛋白飲食引起或加重腎功能進展的機制主要有以下幾方面：

(1)血流動力學機制：以往認為高蛋白飲食引起跨腎小球毛細血管壓升高主要是由于前列腺素代謝異常而致擴血管前列腺素如PGE2和PGI2增加所致，現(xiàn)在人們在實驗中發(fā)現(xiàn)高蛋白飲食引起的血流動力學紊亂引起的腎臟損害如腎組織肥大是不均勻分布的，主要集中在尿液濃縮區(qū)域如外髓質的內層(IS)和近髓質腎單位。進一步研究證實一次高蛋白飲食后2～3h，血漿抗利尿激素(ADH)水平上升約2倍，同時尿滲透壓亦明顯增加，長期高蛋白飲食則血漿ADH水平約增加2.6倍。因此，現(xiàn)在認為高蛋白飲食所致血流動力學損害同尿液濃縮過程相近似，一方面血漿ADH升高引起髓襻升支粗段(TAL)NaCl重吸收增加，導致TAL和IS段肥大，同時增加髓質間質溶質梯度，增加尿液濃縮能力，自由水清除率下降。另一方面，TAL段NaCl重吸收增加，流向致密斑NaCl濃度下降，抑制局部RAS系統(tǒng)，進而抑制管-球反饋(TGF)，腎小球入球小動脈擴張，GFR增加，長期腎小球高濾過可致腎臟肥大。

(2)非血流動力學機制：高蛋白飲食還能增加近端腎小管：Na /H 逆向轉運蛋白活性和氨的產(chǎn)生，而進一步促進腎臟肥大。

(3)高蛋白飲食與RAS：高蛋白飲食不僅能激活全身RAS系統(tǒng)，亦能激活腎局部RAS系統(tǒng)。眾多臨床和實驗中證實一次高蛋白飲食后血漿腎素活性、血漿AngⅡ濃度以及腎臟腎素mRNA表達明顯增加蛋白飲食后腎皮質、腎小管刷狀緣ACE活性明顯增加。AngⅡ現(xiàn)在被認為不僅是一個血管活性物質，促進腎小球高濾過，更是一種促生長因子，可以通過多種途徑促進腎臟病進展。

(4)色氨酸代謝產(chǎn)物的作用：色氨酸代謝產(chǎn)物硫酸吲哚酚(indoxyl sulfate)亦能引起或加重腎小球硬化。正常情況下色氨酸在腸道中大腸埃希桿菌的作用下代謝為吲哚，在大腸中吸收入血，在肝臟中轉化為硫酸吲哚酚，由腎臟排泄。腎功能不全時，硫酸吲哚酚在體內積蓄，不僅作為一種尿毒癥毒素引起一系列尿毒癥癥狀之外，還能刺激腎組織產(chǎn)生TGFβ、TIMP和1α (Ⅳ)型膠原，促進腎臟纖維化。

(5)精氨酸及其代謝產(chǎn)物的作用：L-精氨酸在內皮型NO合成酶(Enos)作用下產(chǎn)生的NO可擴張血管，有一定腎臟保護作用，但產(chǎn)生量相對較少。L-精氨酸在組織誘生型NO合成酶(Inos)作用下產(chǎn)生的NO，在某些腎臟病如膜增生型腎小球腎炎中則有明顯的損害作用。最近有學者在ATS誘導的腎炎模型中發(fā)現(xiàn)預先用NO合成酶抑制劑L-NMMA則系膜細胞溶解被抑制90%以上，同時間質單核巨噬細胞浸潤亦明顯減少。然而，在其他腎臟病如糖尿病腎病晚期NO則起明顯的保護作用。

8.腎內低氧與慢性腎臟病進展 由腎小球損害引起的腎內低氧的原因主要是繼發(fā)于腎小球損害所導致的腎內血流動力學紊亂。一方面，殘存的腎小球往往處于高濾過狀態(tài)，入球小動脈和出球小動脈常代償性擴張，加上原來的系統(tǒng)性高血壓，結果腎小球毛細血管網(wǎng)向腎小管間質毛細血管發(fā)生壓力性傳遞，從而引起球后毛細血管內皮細胞損傷;另一方面，對于增生性腎小球疾病，會引起腎小球毛細血管網(wǎng)阻塞，也會間接地影響腎小管間質毛細血管網(wǎng)。

此外，由于繼發(fā)于腎小球損害引起的蛋白尿，腎小管細胞重吸收尿蛋白增加，會相應地增加腎小管間質耗氧量，從而加重腎內低氧血癥。

低氧可以誘導的各種損傷介質，血管內皮細胞生長因子(VEGF)、PDGF、胎盤生長因子(PGF)、TGF-β1，白介素-1，6，8(IL-1，6，8)等。如圖2所示。

9.尿毒癥毒素學說 早在100余年前人們已經(jīng)認識到尿毒癥中毒癥狀可能與體內產(chǎn)生“尿毒癥毒素”有關，后來逐漸形成了所謂“尿毒癥毒素學說”。當CRF進行性加重時，體液中約有200多種物質的濃度比正常增高，由于尿毒癥癥狀復雜，涉及體內各個方面，至今不能用一種或一組“毒性”物質在體內積聚來解釋尿毒癥的所有癥狀。傳統(tǒng)上，尿毒癥毒素仍分為以下三類：

(1)小分子物質：分子量

尿素是蛋白質代謝產(chǎn)物，分子量是0.06kD，尿素的神經(jīng)毒性與其代謝產(chǎn)生氰酸鹽(cyanate)有關，后者可與氨基酸N端結合，改變細胞或酶3級結構及破壞其活性。如氰酸鹽可以引起神經(jīng)蛋白的氨甲?；?carbamylation)，因而干擾高級神經(jīng)中樞的整合功能。

肌酐在體內合成，尿毒癥時在體內潴留，一般低濃度的毒性作用不大，但在達到一定濃度時，肌酐能引起細胞壽命縮短，進而溶血，肌酐還可以引起嗜睡、乏力等神經(jīng)肌肉系統(tǒng)的功能異常。

尿酸是嘌呤的代謝產(chǎn)物，為水溶性化合物。尿酸主要是引起痛風。最近認為尿酸能干擾1，25-(OH)2D3的產(chǎn)生和代謝，CRF患者給予別嘌醇后不僅能降低血尿酸水平，而且能提高1，25-(OH)2D3水平，尿酸與CRF患者1，25-(OH)2D3抵抗亦有一定的關系。

胍類物質只有在達到一定濃度時才會產(chǎn)生毒性作用。臨床發(fā)現(xiàn)尿毒癥患者組織中各種胍類物質濃度上升。其中甲基胍(methylguanidine)，帶正電荷，易于與細胞膜系統(tǒng)的磷脂等結合，因此當甲基胍聚集于組織中可引起各器官系統(tǒng)損害。據(jù)報道，甲基胍可引起厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、消化性潰瘍和出血、皮膚瘙癢、貧血、抽搐和意識障礙以及糖耐量異常，還會引起肺水腫、肺淤血、肺泡出血和心肌變性、心室傳導阻滯、心功能不全。

胍基琥珀酸(guanidinosuccinic acid)，其毒性作用較甲基胍低，但它可以抑制血小板第Ⅲ因子的活性并可促進溶血，可能與尿毒癥時的出血和貧血有關。

酚類包括甲酚、4-羥基苯甲酸、4-羧基苯甲酸、二羧苯甲酸和酚酸。其中，酚酸是芳香族氨基酸(苯甲氨酸、酪氨酸)經(jīng)脫氨基、脫羧基和氧化作用生成，是假性神經(jīng)遞質，主要引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用。另外，高濃度酚類還可引起體內酶如Na -K -ATP酶、Mg2 -ATP酶、Ca2 -ATP酶活性抑制。

胺類包括脂肪族胺、芳香族胺和多胺。脂肪族胺來源于肌酐和膽酸代謝產(chǎn)物，可引起肌陣攣、撲翼樣震顫及溶血作用，還可抑制某些酶的活性。

芳香族胺為苯丙氨酸、酪氨酸的代謝產(chǎn)物，主要引起腦組織抑制作用。

多胺來源于鳥氨酸和賴氨酸代謝產(chǎn)物。高濃度的多胺類物質可引起厭食、惡心、嘔吐、蛋白尿，并對促紅細胞生成素、Na -K -ATP酶、Mg2 -ATP酶有抑制作用，據(jù)報道多胺物質還能增加微循環(huán)的通透性。因此，可能與尿毒癥肺水腫、腹水、腦水腫形成有關。

另外，腸道細菌某些酶還能引起吲哚類物質增加，可能產(chǎn)生一定的尿毒癥毒性作用。

(2)中分子物質：分子量0.5～5kD。Bergstrom等應用現(xiàn)代生化技術測得尿毒癥患者體內存在一組分子量介于小分子物質和大分子物質之間的物質，與尿毒癥某些癥狀有關。現(xiàn)發(fā)現(xiàn)這些物質主要是一些多肽類物質，主要引起周圍神經(jīng)病變、尿毒癥腦病、糖耐量異常，還對細胞生成、白細胞吞噬、淋巴細胞與纖維細胞增生有明顯的抑制作用，但近年來爭論較多。

中分子學說有助于臨床工作者合理地選擇血液凈化方案。由于人腹膜對中分子物質有較好的通透性，因此對于中分子物質很高的人群，可選擇腹膜透析。

(3)大分子物質：分子量>5kD。這些物質主要是一些內分泌激素，如生長激素(GH)、甲狀旁腺激素(PTH)、促腎上腺皮質激素(ACTH)、胰高血糖素、胃蛋白酶及胰島素等，其中以PTH和胰島素作用更為突出。

PTH過高可引起腎性骨營養(yǎng)不良、無菌性骨壞死、轉移性鈣化、皮膚瘙癢、透析癡呆、周圍神經(jīng)病變、腎小管損害，還能抑制促紅細胞生成素產(chǎn)生并降低其活性，同尿毒癥貧血有一定的關系。此外，PTH亦能抑制肝臟脂酶活性，下調其mRNA表達以及抑制脂蛋白脂酶的活性，從而加重尿毒癥脂質代謝異常。

高胰島素血癥可引起紅細胞膜Na -K -ATP酶、Mg2 -ATP酶活性下降，抑制腎小管Na -H 交換、Na -K 交換，同尿毒癥水鈉潴留有一定關系。還可引起脂肪和肝細胞胰島素受體信號傳導途徑異常，加重尿毒癥糖代謝紊亂。

此外，還有若干種低分子量蛋白質如核糖核酸酶、β2-微球蛋白、溶菌酶、β2糖蛋白等，當這些物質在體內濃度升高，均可能有毒性作用。其中β2-微球蛋白引起全身性淀粉樣病變已為人們所熟知。

CRF時循環(huán)和組織中的晚期糖基化產(chǎn)物(AGE)含量明顯增加，并參與許多尿毒癥并發(fā)癥的發(fā)生，因此亦被認為是一種新發(fā)現(xiàn)的“尿毒癥毒素”，AGE是Maillard反應的終產(chǎn)物，AGE潴留主要引起CRF的遠期并發(fā)癥，如AGE可使CRF患者血管壁膠原增加，引起血管硬化;AGE亦能修飾LDL，而損害LDL受體介導的清除機制，參與CRF脂質代謝紊亂的發(fā)生。AGE可以修飾β2-MG(β2-MG-AGE)，與CRF淀粉樣病變密切相關。近期研究還證實，AGE修飾的β2-MG能促進尿毒癥骨病的發(fā)生。β2-MG-AGE能增加單核細胞趨化性、刺激單核巨噬細胞分泌IL-1β、TNFα和IL-6等促進骨吸收的細胞因子、刺激關節(jié)滑膜細胞分泌膠原酶從而增加結締組織的降解，并能促進破骨細胞的骨吸收作用、抑制成纖維細胞膠原蛋白的合成。

10.各種細胞介質、生長因子與腎臟病進展 促進腎臟病進展的細胞介質，生長因子見表1，可分為以下四類：

(1)促炎癥分子：促炎癥分子最初的作用是增加局部炎癥反應，既可以通過激活補體，亦可以通過刺激或增加局部淋巴細胞和血小板聚集。例如，許多腎小球疾病由于局部免疫復合物沉積或形成可激活補體，這些補體大部分來源于血循環(huán)，少部分可以由局部合成，激活的補體成分如C5b～9功能上可看作一種“細胞介質”，刺激腎小球細胞增生、生長因子釋放、氧自由基產(chǎn)生和類花生四烯酸形成。其他細胞介質如IL-1、TNF-2與IFN-2等則可通過增加淋巴細胞趨化、黏附和釋放氧自由基來上調炎癥反應損害腎小球。

(2)血管活性物質：縮血管物質有AngⅡ、ET-1和血栓素。AngⅡ對于腎臟疾病作為縮血管物質主要是優(yōu)先收縮腎小球出球小動脈，增加腎小球跨毛細血管壓而損害腎小球、促進腎小球硬化。AngⅡ亦能收縮球后毛細血管床，導致局部缺血，促進腎小管-間質損害。此外AngⅡ可以作為一種生長和基質促進因子加重腎小球損害，而且不依賴于其血流動力學效應。ET-1是另一種主要的縮血管物質，可以引起腎臟血液灌注不全，降低GFR和RBF，加重多種腎臟病進展。

擴血管物質主要是起腎臟保護作用，如前列腺素和NO，研究證實應用非皮質激素類制劑可以加重腎功能不全，而給予PGE2則可以改善腎功能，減輕局部細胞介質和基質產(chǎn)生。在環(huán)孢素腎病模型中同樣證實腎組織NO能明顯減輕腎小管-間質損害，然而NO亦可不依賴其血流動力學效應而損害腎小球，如NO能刺激腎小管系膜細胞釋放多種細胞介質。

(3)生長因子/基質促進物質：生長因子/基質促進物質主要介導腎組織損傷以后的過度修復。如前所說，一旦某種腎臟損傷發(fā)生之后，盡管其進展速度有可能不同，歸根到底總是要發(fā)展為進行性腎組織纖維化，腎功能喪失，其根本原因就是由于各種損傷后會激活各種生長因子/基質促進物質，致腎組織過度修復，如PDGF、bFGF、GH和IGF-1等均能直接刺激腎小球系膜細胞增生，分泌ECM等。

其中更重要的是TGF-β介導的效應。TGF-β是一種多功能的細胞介質，廣泛存在于成纖維細胞、單核細胞、血小板、血管內皮細胞、腎小球系膜細胞及腎小管上皮細胞，主要參與ECM形成過程，具體表現(xiàn)在：

①TGF-β能直接刺激ECM中多種成分如FN、膠原和蛋白多糖形成，現(xiàn)在認為這種調節(jié)主要發(fā)生在轉錄水平。

②TGF-β可以通過基質蛋白酶的介導影響基質降解過程。研究表明TGF-β可以抑制纖溶酶原激活因子的活性，并增加纖溶酶原激活因子的抑制因子-1(PAI-1)的活性，進而可以提高基質中PAI-1水平。PAI-1可以抑制纖溶酶原激活劑因子uPA和tPA的合成，后者可以使纖溶酶原轉化為纖溶酶，纖溶酶可以降解ECM中多種成分并能激活金屬蛋白酶(MMPs)活性進而降解膠原。因此，TGF-β主要通過增加PAI-I活性而抑制基質降解。

③TGF-β亦可以調節(jié)基質細胞整合素受體表達而促進細胞與基質黏附及基質沉積。

④更重要的是，TGF-β可通過自分泌作用誘導其本身的生成，從而大大地增強了它的生物活性。

此外，除了以上一系列生長因子能促進腎組織纖維的積聚外，近年來大量的研究表明AngⅡ和ET-1不僅能作為一種血管活性因子促進腎小球損傷，亦可作為一種基質促進物質加重腎組織纖維化，即所謂的非血流動力學效應。AngⅡ既能影響ECM合成又能抑制其降解，AngⅡ促進ECM積聚主要是通過TGF-β的介導，如AngⅡ通過其靶細胞上ATl受體作用誘導各種原癌基因如c-fos和c-jun表達，c-fos和c-jun相結合成AP-1樣轉錄因子促進TGF-β基因轉錄。此外，AngⅡ亦能使無活性TGF-β轉化為活性形式。當然AngⅡ的部分作用可能是通過刺激PDGF介導。AngⅡ抑制ECM降解則部分是通過TGF-β，部分是AngⅡ本身就可能促進PAI-l的合成。此外，AngⅡ還可通過其他多種機制促進腎組織損傷后纖維化，如AngⅡ刺激近端腎小管細胞產(chǎn)氨增加，氨即通過激活補體C5b～9發(fā)揮作用，AngⅡ亦能促進大分子物質進入系膜間質，誘導腎組織纖維化。最后，AngⅡ能刺激殘余腎組織單核巨噬細胞過度增加并分泌TGF-β促進腎組織損害。ET-1是另一種基質促進物質，它不僅能介導AngⅡ、PDGF等的促有絲分裂效應，本身亦能經(jīng)ETA受體激活一系列細胞內信號如PLC、PLD、PKC、酪氨酸蛋白、絲氨酸/氨酸激酶、p42、p44及MAPK、MAPK/ERK激酶，增加c-fos、fra-1和c-jun等基因表達，促進ECM合成。ET-1亦能介導系膜細胞與基質相互作用，如它能誘導系膜表達TGF-β、PDGF、EGF。此外，ET-1可激活局部黏附激酶和黏蛋白(paxillin)介導細胞與基質黏附及基質沉積。

(4)ECM與蛋白酶：雖然上面提到多種生長因子和基質促進物質能促進ECM進行性積聚，導致腎組織纖維化，CRF時亦涉及到ECM降解不足。正常情況下腎組織細胞內蛋白和ECM處在一個合成和降解的動態(tài)平衡的狀態(tài)下，在腎小球和腎小管-間質纖維化過程中，這種平衡往往被打破，即蛋白合成增加、各種蛋白酶活性下調。降解ECM蛋白的蛋白酶主要有三類即半胱氨酸蛋白酶、基質金屬蛋白酶(MMPs)和絲氨酸蛋白酶。絲氨酸蛋白酶包括纖溶酶、白細胞彈性蛋白酶和組織蛋白酶。MMPs包括：間質蛋白酶(如MMP-1、MMP-8)和Ⅳ型膠原酶(如MMP-2、MMP-9)以及基質溶解酶(stromatolysis)。

每一種蛋白酶均有其特異性作用底物，其中纖溶酶原激活因子PA/MMP-2蛋白酶系統(tǒng)在ECM降解過程中起著關鍵的作用。此外，這些蛋白酶亦有其特異性抑制物如TIMPs和PAl-1，眾多的體外研究表明，多種腎臟病發(fā)展過程中存在多種蛋白酶活性下降，其抑制物的水平增加，其機制部分是通過TGF-β介導，部分由AngⅡ介導。

此外，增加的ECM現(xiàn)在被認為是一種“細胞介質”，可結合和潴留多種生長因子，亦可能對細胞直接作用改變它們的表型。

慢性腎功能衰竭有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

臨床表現(xiàn)

慢性腎功能衰竭影響到各個系統(tǒng)和器官，可引起多種多樣的臨床表現(xiàn)。但是，在80%的腎單位喪失以前，或當GFP下降到25ml/min以前，可以沒有任何癥狀或只有很少的生化改變。在諸如多囊腎等慢性進行性疾病中，即使GFR低于10ml/min，也可以沒有癥狀。這是由于殘存腎單位巨大的適應作用所致。

慢性腎功能衰竭晚期主要引起如下多種臨床病變：

1.水、電解質、酸堿平衡紊亂 腎臟的基本功能即調節(jié)水、電解質、酸堿平衡，腎功能不全時，由于其排泄或代謝功能障礙，必然會引起不同程度的水、電解質、酸堿平衡紊亂。然而，同ARF不一樣，CRF在其漫長的病程中由于機體各種代償機制，這些代謝紊亂有時顯得并不十分明顯。事實上，在輕中度CRF時，喪失部分功能的腎臟仍然較完全地排出各種外源性攝入和體內產(chǎn)生的物質或廢物，當正常的腎功能喪失約70%時，一般只會出現(xiàn)部分水、電解質、酸堿平衡紊亂，只有當腎功能進一步下降，以及攝入或體內產(chǎn)生過多的水、電解質、酸性或堿性物質才會出現(xiàn)明顯的臨床表現(xiàn)。

(1)水代謝：腎臟通過其濃縮和稀釋功能調節(jié)體內平衡。正常情況下，即使每天攝水量少于500ml，腎臟亦會通過其濃縮功能保持體內水平衡。腎臟濃縮功能依賴其髓質解剖和物質轉運功能的完整性。CRF特別在腎小管間質被許多纖維組織所替代時，由于亨氏襻以及遠曲小管、集合管與其相應的直血管空間結構排列紊亂或各種主動轉運功能障礙，致使整個腎臟或集合管本身對ADH敏感性下降，結果腎臟髓質溶質梯度不能維持，尿液濃縮功能下降。此外，健存的腎單位為維持正常的腎血流量和溶質轉運，分泌過量的前列腺素特別是PGE2，以拮抗ADH，亦會損害腎臟濃縮功能，使水的重吸收產(chǎn)生障礙。腎臟稀釋功能是通過排泄過量的自由水來實現(xiàn)的。正常情況下，腎臟濾過液中12%～20%以自由水形式排出。輕度CRF時，由于健存腎單位保留其溶質重吸收功能而水的重吸收功能下降，自由水排泄相對于GFR的比例得以維持，結果水的排泄不至于發(fā)生困難。只有到GFR下降為10ml/min?？傋杂伤判沟陀?000ml/d，加上其他夾雜因素如血容量不足使GFR下降和降低遠端腎小管溶液流量時，才會出現(xiàn)水潴留，因此這種情況迫切需要限制攝入，防止水過多和水中毒。

CRF時既可以出現(xiàn)水潴留，又可出現(xiàn)脫水。尿液稀釋功能障礙、不加區(qū)別地過量飲水及病變晚期大量腎單位萎縮會導致水潴留的出現(xiàn);而后者特別在尿液濃縮功能嚴重下降時可出現(xiàn)脫水，臨床表現(xiàn)為多尿、夜尿。夜尿是因為日間進食以及體內的代謝產(chǎn)物等溶質在日間已不能完全排出，而必須在夜間予以排出。當然，當患者伴有其他急性疾病或精神障礙致飲水量下降或水需求增加，如發(fā)熱或不顯性失水以及嘔吐、腹瀉亦會引起脫水，出現(xiàn)血容量不足，GFR下降，腎功能進一步惡化，后者又促進更多失水，加重尿毒癥，形成惡性循環(huán)，但若補水過多過快，又會出現(xiàn)水潴留。

(2)鈉代謝：腎臟維持體液平衡不僅表現(xiàn)在它對水平衡的調節(jié)，而且亦在于它對鈉平衡和血容量穩(wěn)定性的調節(jié)，由于鈉主要分布在細胞外液，影響細胞外容量和細胞內外水的分布，因而，整個過程中鈉平衡起了十分重要的作用。在飲食鹽負荷和心血管系統(tǒng)穩(wěn)定的情況下，腎小球濾過液中約99%鈉由腎小管再重吸收入血，其中50%～60%發(fā)生在近端腎小管，10%～20%發(fā)生在亨氏襻，10%～20%發(fā)生在遠端腎單位，但機制有所不同，結果排出體外的鈉僅占腎小球濾過液中不到1%，隨著飲食鈉負荷不同而有所升降。正常腎臟在飲食鈉負荷10～500mmol/d范圍內均能保持鈉平衡。CRF時，腎臟調節(jié)鈉平衡敏感性降低，直接導致細胞外容量的變化，盡管一部分患者由于原發(fā)病不同可出現(xiàn)失鹽，但CRF時主要表現(xiàn)為鈉潴留，其根本原因在于GFR下降所產(chǎn)生鈉濾過下降。

隨著腎單位毀損，腎小球濾過鈉減少，致體鈉暫時性增多可使細胞外液容量過多，心血管負荷因而增加，通過心輸出量增加促使濾過鈉鹽代償性增加。

隨著體鈉潴留可使機體產(chǎn)生多種適應性利鈉物質，抑制腎小管上皮細胞基底膜上Na -K -ATP酶活性，抑制鈉重吸收，如地高辛樣利鈉因子、心房利鈉多肽等。其中地高辛樣利鈉因子可以阻止全身各組織細胞Na -K -ATP酶。

CRF時醛固酮產(chǎn)生不足或腎小管對醛固酮反應下降亦可促進利鈉。CRF時許多血管活性物質水平增加，作用于腎臟亦具有利鈉效應，例如ANP腎臟衍生物尿利鈉激素(urodilatin)作用于腎臟髓質抑制鈉重吸收;前列腺素特別是PGE2不僅能通過增加腎小球毛細血管血流量促進鈉濾過，而且可直接抑制腎小管鈉重吸收;其他血管活性物質如激肽釋放酶亦涉及到CRF時體鈉潴留的適應性改變。

臨床上，CRF時鈉代謝異常所引起的各種表現(xiàn)早期主要歸為這些適應性過程。例如，隨著細胞內鈉和液體增加，細胞易呈去極化狀態(tài)，特別會引起神經(jīng)肌肉功能失調，如肌痙攣和肌無力。各種利鈉物質增多亦會引起細胞功能失調，如循環(huán)中毒毛花苷樣物質還會引起細胞鈣增多，產(chǎn)生高血壓。因而，隨著腎功能進展，必須嚴格控制飲食攝入量以降低這些適應性過程，但因腎臟病變對鈉攝入量過多或不足調節(jié)的敏感性下降，對飲食鈉攝入必須慎重，突然增加鈉負荷會引起容量過多，發(fā)生高血壓和充血性心功能衰竭;相反，突然減少鈉攝入，特別是腎臟已產(chǎn)生適應性過程時可引起鈉不足。

(3)鉀平衡：鉀是體內第二大陽離子，99%分布于細胞內，約占3000mmol，細胞外僅含50～70mmol，正常飲食中含鉀量約50～100mmol，吸收入體內后主要進入細胞內，體內鉀的平衡依賴過多的鉀由細胞內流入細胞外，再由各排泄器官排出。腎臟是體內排泄鉀的主要器官，但腎小球濾出的鉀幾乎100%在亨氏襻以前被重吸收，尿中出現(xiàn)的鉀都是從遠端腎小管分泌的。另外，正常情況下予鉀負荷時，腎臟排鉀分數(shù)可達100%以上，隨著腎功能下降，只要各種適應功能正常，其排泄分數(shù)亦明顯增加，因而，只有在嚴重腎功能不全或突然少尿情況下，才會出現(xiàn)鉀潴留。

CRF時腎臟的適應性改變首先是啟動腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)作用于遠端腎小管促進排鉀。隨著鉀排泄下降，腎小管上皮細胞內在特性發(fā)生改變，如Na -K -ATP酶活性增加促進排鉀，其原因與高鉀、醛固酮有關。其他體液因素如多巴胺能直接作用于遠端腎小管促進排鉀而并不依賴于醛固酮，其機制尚未明。CRF時許多非適應性改變亦會促進排鉀，如健存腎單位滲透壓負荷增加可提高遠端腎單位濾過液流量而增加排鉀;慢性代謝性酸中毒特別是CRF時合并近端腎小管碳酸氫鹽丟失過多可導致鉀重吸收下降。

表現(xiàn)為部分CRF患者，即使腎功能損害尚不太嚴重，可在臨床上頑固性高鉀血癥，既所謂鉀分泌障礙。這些患者往往存在鹽皮質激素產(chǎn)生不足或活性下降，腎上腺對腎素刺激敏感性遲鈍。如CRF合并原發(fā)性或繼發(fā)性腎上腺功能不全以及醫(yī)源性因素應用非皮質激素類抗炎藥、ACEI和肝素在不同水平抑制RAAS，一部分患者臨床上可表現(xiàn)為高鉀血癥伴輕度Ⅳ型腎小管酸中毒。其他如糖尿病腎病早期血胰島素水平不足不僅能降低鉀的排出，而且改變鉀細胞內外再分布，促進高鉀血癥。循環(huán)中鹽皮質激素水平正?；蜉p度升高亦可發(fā)生鉀分泌障礙，此往往發(fā)生在梗阻性腎病、間質性腎炎、狼瘡性腎炎、鐮狀細胞病、淀粉樣病、腎移植排斥和遺傳性腎小管功能不全，這些患者在腎功能不全進展時，鉀排泄分數(shù)并不因適應改變而增加，提示小管功能存在固有的缺陷。其他如保鉀利尿劑、部分抗菌藥如三甲氧芐氨嘧啶亦會引起頑固性高鉀血癥，應引起重視。

CRF時除了腎臟可發(fā)生適應性改變增加排鉀之外，許多腎外適應性改變亦可促進利鉀，主要在腸道黏膜特別是結腸黏膜可與腎小管上皮細胞一樣存在Na -K -ATP酶，對醛固酮發(fā)生反應，高鉀本身亦可直接刺激Na -K -ATP酶，嚴重CRF時腸道排鉀可增加到30%～70%。

盡管隨著腎功能進展腎臟排鉀下降，但各種適應性改變足以維持體鉀平衡，除非腎功能發(fā)生突然惡化、飲食鉀攝入量劇增，高鉀血癥的危險性仍較少。實際上，若GFR在10%以上，每天腎臟排鉀量仍可達50～100mmol，這時只要一般的飲食控制，如1g/(kg·d)中度低蛋白和低鉀飲食即可維持體鉀平衡。然而，在存在高分解代謝如發(fā)熱、感染、溶血、消化道出血、組織損害、血腫、燒傷和手術等情況，腎前性GRF下降如血容量不足或充血性心力衰竭，服用各種能降低鉀排泄的藥物如保鉀利尿劑、ACEI、β-腎上腺能阻滯藥、肝素、非皮質激素抗炎藥和抗菌藥甲氧嘧啶等時，即使腎功能損害不太嚴重，亦會引起高鉀血癥，當然，若腎功能嚴重下降低于10ml/min以下，即使不存在以上誘因，亦會引起高鉀血癥。

部分慢性腎功能衰竭(CRF)的患者亦可表現(xiàn)為血鉀過低，主要因為攝入不足、大量使用利尿劑等，部分合并遠端腎小管酸中毒患者血鉀亦可過低。但嚴重腎衰時若合并低鉀，雖然應該補鉀，也必須特別小心，以防發(fā)生突然性血鉀過高。

(4)磷代謝：CRF早期PTH水平即可升高，PTH可以抑制腎小管磷重吸收，并促進骨鈣釋放和腸道重吸收而緩解低鈣血癥，但是隨著腎功能進展，該作用已不是起代償作用，例如磷的水平逐漸升高可直接抑制PTH的作用進而減輕PTH的適應性改變，磷可抑制PTH的骨鈣釋放作用，干擾腸道重吸收并使鈣鹽在骨中再沉積，磷亦可抑制腎組織中維生素D的羥化。

臨床上，磷代謝紊亂所引起的一系列表現(xiàn)主要由高磷血癥和繼發(fā)性甲旁亢引起。高磷本身可誘發(fā)轉移性鈣化和組織損害，皮膚和皮下組織轉移性鈣化則表現(xiàn)為瘙癢，角膜鈣化則引起帶狀角膜瘤，結合膜下鈣化則表現(xiàn)為急性刺激癥狀和“病眼”，關節(jié)周圍鈣化則導致肌腱炎和關節(jié)炎，血管壁鈣化可引起永久性缺血，其他如在心臟、肺臟、腦部鈣化則引起心臟傳導障礙、二尖瓣狹窄、限制性和纖維性肺病以及“器質性腦病”，腎組織鈣化可引起的腎臟損害并成為腎臟病進展機制之一。其他少見的轉移性鈣化則表現(xiàn)為軟組織壞死、瘤鈣質沉積病等。當鈣磷乘積超過60～70時轉移性鈣化危險性明顯增加，然而，即使在CRF時血鈣水平亦可較好地得到調節(jié)，因此，主要是由磷水平?jīng)Q定。一般認為血磷水平超過4mmol/L(12mg/dl)，則表明體內磷負荷增加，當超過4～5mmol/L(12～15mg/dl)則轉移性鈣化危險性明顯增加。

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進則主要引起骨營養(yǎng)不良，臨床上表現(xiàn)為近端肌病、軟組織鈣化和骨病，骨病主要包括下列一系列表現(xiàn)：

①骨軟化：表現(xiàn)為骨礦化不全，形成多種類骨質，其發(fā)生機制為低鈣、高磷、1，25-(OH)2VD3活性下降、PTH增多，其他如酸中毒、尿毒癥毒素、鋁中毒，營養(yǎng)不良亦有一定的關系。

②纖維性骨炎：主要由PTH引起，破骨細胞活性增加、骨鹽溶解，表現(xiàn)為海綿樣病、松質骨骨小梁形成。

③纖維囊性骨炎：為繼發(fā)性甲旁亢最具特征性的病變，主要是骨膜下骨吸收，可發(fā)生在手部、長骨、鎖骨和頭顱骨，臨床上表現(xiàn)為骨病、關節(jié)炎或關節(jié)周圍炎、近端肌無力，兒童則表現(xiàn)為生長發(fā)育遲緩，生化檢查發(fā)現(xiàn)堿性磷酸酶增加和不同程度鈣磷代謝異常、PTH水平明顯增加、尿中可出現(xiàn)無活性羧基末端片段和活性氨基末端片斷，間隙大量鈣化醇或甲狀旁腺次切除術后可減輕部分癥狀和體征。此外PTH水平升高同尿毒癥智力低下、識別功能下降及貧血亦有一定的關系，據(jù)報道PTH可抑制促紅細胞生成素(EPO)的產(chǎn)生。

(5)鈣代謝：CRF時主要表現(xiàn)為低鈣，其機制十分復雜，如磷潴留、PTH作用、尿毒癥毒素的毒性作用，腎體積減少及1，25-(OH)2VD3產(chǎn)生不足或活性下降等。CRF時鈣代謝紊亂主要表現(xiàn)為低鈣，然而，機體仍可發(fā)生各種適應性改變，使血鈣水平暫時得以維持。例如CRF早期腎臟濾過鈣下降可起一定的適應作用，但隨著腎功能下降，可逐漸減弱。

臨床上，低鈣血癥會引起神經(jīng)肌肉應激性增加，是CRF患者手足搐搦等癥狀的常見原因。然而，由于鈣在酸性溶液中溶解度較高，雖然酸中毒時總體血鈣可能偏低，但游離鈣水平尚正常，低鈣血癥癥狀可不出現(xiàn)。然而，一旦酸中毒較快糾正后，該系列癥狀可再出現(xiàn)，應引起臨床上足夠重視。

少數(shù)CRF時亦可發(fā)生高鈣血癥，大多是某些腎臟病進展的主要因素，如骨髓瘤、原發(fā)性甲旁亢、維生素D中毒、腫瘤組織異位產(chǎn)生PTH、牛奶堿綜合征、肉樣瘤病等，其他如CRF患者長期臥床及鋁中毒等均可引起高鈣血癥。

(6)鎂代謝：主要是高鎂，由腎小球濾過減少引起。但在GFR下降至30ml/min之前，各種腎內外適應性改變可暫時性維持鎂的平衡。腎內適應性改變主要是降低腎小管鎂重吸收、增加鎂的排泄分數(shù)。除了鎂負荷增加可直接抑制腎小管鎂重吸收外，其他如滲透性利尿、酸中毒、PTH反應性下降及降鈣素等均能抑制鎂重吸收。腎外適應性改變主要表現(xiàn)腸道重吸收下降，主要與1，25-(OH)2VD3活性下降及尿毒癥毒素有關，其他如血鎂增加對骨組織及細胞攝鎂增多亦有一定的緩沖作用。

少數(shù)CRF時亦可表現(xiàn)為缺鎂，主要見于腎小管-間質性疾病，特別是順鉑、氨基糖苷類抗生素及戊胺治療的腎毒性。近年研究還發(fā)現(xiàn)長期飲酒者可導致可逆性腎小管鎂丟失過多。

當GFR低于30ml/min時各種適應性改變不足以對抗體內鎂的潴留，特別進食含鎂的飲食時，可出現(xiàn)高鎂血癥，但一般臨床上無明顯表現(xiàn)。當血清鎂濃度>1.64mmol/L(4mg/dl)時可引起嗜睡、言語障礙、食欲不振;當>2.05mmol/L(5mg/dl)時可明顯抑制神經(jīng)肌肉功能，出現(xiàn)昏睡、血壓下降、腱反射減弱和肌無力;隨著血清鎂濃度進一步升高，可出現(xiàn)心動過緩、房室傳導或心室傳導阻滯，嚴重者可致心跳驟停。

此外，鎂對鈣平衡和骨代謝亦有一定的影響，高鎂可直接抑制腎小管重吸收而致尿鈣增加，但高鎂又可抑制PTH分泌及其反應性而降低血鈣。亦有學者報告鎂不足可抑制PTH分泌，因而鎂對鈣的影響尚無定論。鎂對骨的影響主要是干擾其正常礦化過程，與CRF時骨質營養(yǎng)不良有關。

(7)代謝性酸中毒：CRF早期機體酸中毒并不明顯。主要由一系列腎內外代償性改變維持體液中pH值。腎內代償性改變?yōu)椋?

①部分健存腎單位代償性增加H 排泄：可發(fā)生在近端腎小管、髓襻升支粗端和皮質集合管，前者主要是增加管腔膜Na /H 逆向轉運蛋白活性，后者則是增加排泄H 的A型間介細胞的數(shù)量而調節(jié)H 分泌。

②殘余腎單位氨的產(chǎn)生增加。

③降低枸櫞酸的排泄：正常情況下它可自由地濾過腎小球，99%在近端腎小管重吸收，24h尿中含8～10mmol，當GFR下降到10%時，尿中枸櫞酸排泄率僅輕度下降，大約含7mmol/24h，當GFR下降至正常1/10時，尿中枸櫞酸則可成比例下降，大約到1mmol，然而，血中枸櫞酸濃度并沒有明顯升高，說明潴留的枸櫞酸大部分可被代謝，增加體內貯存堿。

④腎小管枸櫞酸重吸收增加：腎小管中枸櫞酸是以H 枸櫞酸形式重吸收，并受Na /枸櫞酸協(xié)同轉運蛋白調節(jié)，CRF時健存腎單位排H 和Na /枸櫞酸協(xié)同轉運蛋白活性增加有利于枸櫞酸重吸收;重吸收的枸櫞酸鹽可以被用來合成碳酸氫。

⑤部分CRF時血中醛固酮水平增加可直接或間接通過對鉀的排泄影響遠端小管酸化功能和氨的產(chǎn)生。

腎外代償首先是急性酸負荷時由細胞內、外蛋白緩沖。慢性酸負荷則動員體內堿貯備，主要是骨骼系統(tǒng)，骨骼是機體最大的堿貯備，大約99%鈣和88%碳酸鹽貯存在骨骼中，據(jù)研究，當體內H 離子潴留超過10～15mmol，大約需動員50%的骨堿貯。一方面與通常的生化反應，另一方面與骨質溶解有關，酸中毒時成骨細胞活性降低，破骨細胞活性增加。最后腎外代償還包括酸中毒時H 細胞內流動增加，對急性酸負荷有一定的作用，但以增加細胞K 離子濃度為代價。

臨床上，CRF時由于以上一系列適應性改變，往往酸中毒并不嚴重，HCO3-濃度得以維持，然而這是以機體一系列代償功能增加為代價，急性酸中毒，最主要的危害是心血管系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，可產(chǎn)生致死性室性心律失常、心肌收縮力降低以及對兒茶酚胺反應性降低。心律失常的發(fā)生主要與酸中毒引起的細胞外K 增加有關，當然，酸中毒對心肌細胞膜Na -K 泵的抑制作用亦是原因之一。雖然酸中毒時腎上腺髓質釋放的腎上腺素對心臟具有正性肌力作用。但嚴重酸中毒又可阻斷腎上腺素對心臟的作用而引起心肌收縮力減弱。一般而言，在pH在7.40～7.20時，上述兩種相反作用幾乎相等，心肌收縮力改變不大;當pH小于7.20時，則由于腎上腺素的作用被阻斷而使心肌收縮力減弱。

酸中毒時血管系統(tǒng)對兒茶酚胺的反應性低下主要以毛細血管前括約肌最為明顯，而小靜脈變化不大，外周血管擴張，血壓輕度下降。對中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要是功能抑制，嚴重者可致嗜睡、昏迷，與酸中毒引起的腦組織內γ-氨基丁酸水平增加、氧化磷酸化過程減弱、ATP供應不足有關。酸中毒時在呼吸系統(tǒng)主要引起呼吸貯備不足，臨床表現(xiàn)為呼吸加深加快。此外，酸中毒可致組織氧離曲線左移，而組織氧供下降，其原因是由于酸中毒可抑制紅細胞內2，3-DPG產(chǎn)生。當嚴重酸中毒如pH<7.00時，還會引起膽堿酯酶活性下降，從而引起神經(jīng)肌肉應激性改變。

2.糖、脂肪、蛋白質和氨基酸代謝障礙

(1)糖代謝障礙：CRF糖代謝紊亂機制是多方面，幾乎牽涉到糖代謝的每一方面，但主要包括：胰島素抵抗;肝臟葡萄糖輸出增加;胰島素分泌異常;腎臟對胰島素清除率下降。

胰島素抵抗即胰島素敏感性下降可發(fā)生在CRF早期，在GFR下降到25ml/min之前，主要發(fā)生在外周組織，特別是肌肉組織，因為肌肉幾乎代謝體內糖負荷的90%以上。葡萄糖鉗鋏試驗表明CRF時肌肉組織的葡萄糖利用率下降56%以上，其機制主要有：

①胰島素對外周組織擴血管效應下降至葡萄糖、胰島素向外周組織輸送障礙。

②胰島素受體后信號傳導障礙，致胰島素刺激的葡萄糖轉運子4(glucose transporter 4，GluT4)由細胞內向細胞表面轉位(translocation)異常。

③胰島素調節(jié)的細胞內糖代謝關鍵酶活性下降致葡萄糖有氧或無氧代謝異常和糖原合成下降，如丙酮酸脫氫酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶，糖原合成酶在CRF時活性均明顯下降。

④循環(huán)中存在許多拮抗胰島素活性的物質，如游離脂肪酸、生長激素、胰高血糖素、ET-1及尿毒癥毒素如假尿苷等。

⑤高蛋白飲食和貧血均能導致胰島素敏感性下降，隨著給予低蛋白飲食加α-酮酸及糾正貧血等胰島素敏感性亦隨之改善。

⑥酸中毒是CRF常有的異常，可導致胰島素敏感性下降，機制尚不明。

⑦CRF時各種細胞介質增多特別腫瘤壞死因子-α(TNF-α)在許多組織中均能抑制胰島素的作用。

肝臟葡萄糖輸出量增加主要表現(xiàn)為CRF肝臟糖異生增加，胰島對葡萄糖刺激分泌機制異常主要表現(xiàn)在兩方面，一方面胰島β細胞可增加胰島素分泌以克服外周組織對胰島素的抵抗，可使糖耐量試驗正常，另一方面，胰島β細胞對葡萄糖刺激的敏感性下降，使胰島素分泌減少，原因主要是繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進血PTH水平增加及1，25-(OH)2VD3活性下降使胰島β細胞內鈣水平增加，抑制胰島素分泌。

隨著腎功能下降，腎臟對胰島素清除率亦隨之下降。當GFR下降到40%以前，腎小管周圍細胞可增加胰島素攝取和降解維持血胰島素水平，然而當GFR下降到15～20ml/min時，最終會導致胰島素清除下降。

另外，CRF時亦可發(fā)生自發(fā)性低血糖，糖尿病患者對胰島素需求下降，主要見于外周組織對胰島素抵抗不太明顯，而腎臟對胰島素清除已明顯下降的病例，當然，CRF時長期進食不足，嚴重營養(yǎng)不良時低血糖亦可出現(xiàn)。

(2)蛋白質和氨基酸代謝障礙：CRF患者常表現(xiàn)有蛋白質、氨基酸合成下、分解代謝增加及負氮平衡，若不及時糾正，在兒童可出現(xiàn)生長發(fā)育遲緩，成人則表現(xiàn)為蛋白質營養(yǎng)不良，嚴重影響患者康復，傷口愈合并增加感染機會，是CRF患者發(fā)病率和死亡率增加的重要因素。除了厭食和長期低蛋白飲食可引起蛋白質代謝障礙外，CRF發(fā)病過程本身固有的病理生理改變也是引起或加重蛋白質代謝障礙的重要因素，主要有代謝性酸中毒、胰島素抵抗、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、皮質激素水平增加、尿毒癥毒素及IGF-1抵抗和一些細胞介質等。

代謝性酸中毒可伴隨于CRF全過程，一方面可增加支鏈氨基酸酮酸脫氫酶活性(BCKAD)，促進支鏈氨基酸(BCDA)分解，另一方面可激活促進蛋白質降解各種酶系統(tǒng)特別是泛素-蛋白質降解小體途徑(ubiquitin-proteasome pathway，UPP),進一步促使蛋白分解增加。

3.各系統(tǒng)功能障礙

(1)消化系統(tǒng)：消化系統(tǒng)癥狀是CRF最早和最突出的表現(xiàn)，常為CRF的診斷線索，早期表現(xiàn)為厭食、食后胃腸飽脹感，隨著腎功能進展，特別是尿毒癥期間可出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉，嚴重者可致水、電解質和酸-堿平衡紊亂，加重尿毒癥癥狀，形成惡性循環(huán)。口腔炎、口腔黏膜潰瘍在尿毒癥時亦不少見，患者可有口臭、帶氨味，腮腺常腫大，食管黏膜可有灶性出血，大部分患者還可出現(xiàn)胃或十二指腸潰瘍癥狀，經(jīng)內鏡證實潰瘍病發(fā)生率可達60%以上，胃和十二指腸炎亦十分常見，癥狀常與潰瘍混淆。

此外，上消化道出血在尿毒癥人群中十分常見。可出現(xiàn)嘔血、黑便，嚴重者可致大出血約占尿毒癥死亡總數(shù)之5%，其原因除了與胃腸淺表黏膜病變，消化性潰瘍，胃和十二指腸血管發(fā)育不良有關外，CRF時血小板功能障礙，血管壁硬化及凝血機制異常亦會或多或少地引起和加重上消化道出血傾向。

(2)心血管系統(tǒng)：心血管系統(tǒng)疾患是CRF常見并發(fā)癥，亦是其進展到尿毒癥期首位死亡原因，而且并隨著腎臟替代治療的普及和發(fā)展而有所減少。一組研究表明，臨床上30%的CRF患者可有心功能不全的表現(xiàn)，但超聲心動圖檢查證實幾乎85%以上患者出現(xiàn)心臟結構的改變。另一組研究顯示尿毒癥透析患者心血管病死亡率是一般人群的20倍，腦血管病死亡率則在10倍以上。CRF心血管并發(fā)癥包括動脈粥樣硬化、高血壓、心肌病、心包炎和心功能不全，其原因主要是由CRF本身發(fā)展過程代謝異常引起，加上腎臟替代治療的伴發(fā)癥以及引起CRY之前心血管系統(tǒng)基礎病變。

①動脈粥樣硬化：動脈粥樣硬化是CRF、患者心血管系統(tǒng)異常重要表現(xiàn)之一，與其冠心病和腦血管意外高發(fā)率呈正相關。

CRF合并動脈粥樣硬化發(fā)生原因包括：

A.機械因素：主要有高血壓和剪切力改變，高血壓在CRF患者發(fā)生率高達80%，可增加血管壁張力、促進巨噬細胞向血管內膜遷移、并直接激活壓力依賴性離子通道、還會引起血管缺血和出血。

B.代謝和體液性因素：包括脂肪和糖代謝紊亂、高同型半胱氨酸血癥和吸煙等，脂肪代謝紊亂除了本身能促進動脈粥樣硬化以外，同時被修飾的脂蛋白如氧化、氨甲?；偷鞍踪|非酶糖化的脂蛋白，尤其是氧化LDL、非酶糖化晚期產(chǎn)物如氧化LDL-AGE不但具有脂蛋白作用而且能與血管內皮細胞AGE受體(RAGE)結合誘導血管黏附因子-1(VCAM-1)表達、促進循環(huán)中單核細胞在血管內膜聚集，高血糖和高胰島素血癥除了能引起脂代謝紊亂外亦可通過蛋白質非酶糖化和自身氧化產(chǎn)生氧自由基引起損害，高同型半胱氨酸血癥與葉酸缺乏有關，它可促進LDL自身氧化、血管內血栓形成，還可增加血管內膜細胞周期蛋白A(cyclin A)表達，刺激血管內膜細胞增生。

C.其他促進動脈粥樣硬化因素：如鈣、磷代謝紊亂不僅能引起動脈粥樣斑塊鈣化亦能誘導主動脈瓣鈣化，維生素E缺乏，可促使LDL自身氧化、增加血小板和單核細胞在血管內膜黏附和聚集、以及使血管平滑肌細胞增生并抑制單核細胞產(chǎn)生氧自由基和IL-1β，血管內皮細胞和血小板產(chǎn)生的縮血管物質和擴血管物質如ET-1/NO、TXB2/PGI2之間平衡失調亦可促進動脈粥樣硬化發(fā)生。

動脈粥樣硬化的結果一方面會引起動脈結構的重塑，包括彌漫性擴張、肥大和大中小動脈僵硬，另一方面可引起心臟結構的改變和心肌供血不足，如左心室肥大和心內膜下心肌血流量下降。

②高血壓：CRF患者高血壓發(fā)生率達80%，需要腎臟替代治療的患者則幾乎均有高血壓，其中3/4患者用低鹽飲食和透析除去體內過剩的細胞外液后，即能控制高血壓，另外l/4的患者用透析去除體內過剩的鈉和水后，血壓反而升高。此外，CRF患者高血壓有其固有的特征，表現(xiàn)為夜間生理性血壓下降趨勢喪失，部分可為單純性收縮期高血壓。

CRF高血壓的發(fā)病機制主要有：

A.鈉平衡失調，致水鈉潴留、細胞外液總量增加，使心排出量增加，繼而外周阻力增加，是CRF高血壓的首要因素，通過控制水、鈉攝入，利尿和透析可望有好轉。

B.內源性洋地黃類因子增加是機體對鈉潴留的一種代償反應，可抑制腎小管上皮細胞Na -K -ATP酶，減少腎臟鈉重吸收，然而該物質亦抑制了血管平滑肌細胞Na -K ATP酶活性，細胞內鈉水平增加，抑制Na -Ca2 交換，細胞內鈣外流減少，血管平滑肌細胞鈣水平增加，導致血管平滑肌張力增加，并提高血管平滑肌細胞對縮血管物質的敏感性。

C.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)調節(jié)紊亂，僅占腎衰患者5%～10%，使用ACEI或雙腎切除，血壓可獲控制。

D.腎分泌的抗高血壓物質減少如PGE2、PGl2、激肽和腎髓質降壓脂質等不僅能擴張血管、利鈉排水，還能對抗RAAS作用。長期高血壓不僅能促進動脈硬化，損害心臟，亦是CRF患者腦血管意外的重要因素。

③心肌?。阂喾Q尿毒癥性心肌病，是指尿毒癥毒素所致的特異性心肌功能障礙，病理上特征性變化是心肌間質纖維化，發(fā)生原因有尿毒癥毒素、脂代謝障礙和肉毒堿缺乏、局部AngⅡ作用及透析相關性淀粉樣變。近年來，尿毒癥毒素中PTH被認為是尿毒癥性心肌病的重要因素。PTH不僅能引起心肌內轉移性鈣化，而且還能抑制心肌細胞膜Ca2 -ATP酶，Na -Ca2 -ATP酶和Na -K -ATP酶活性，促進細胞鈣負荷增多。研究還發(fā)現(xiàn)PTH能引起左心室肥厚，可能與細胞鈣增加或激活PKC、誘導原癌基因如c-fos、c-jun等表達有關，給予甲狀旁腺切除、1，25-(OH)2VD3和鈣通道阻滯藥等，尿毒癥性心肌病有所緩解。臨床上尿毒癥心肌病最突出的表現(xiàn)為左室肥厚和左室舒張功能下降，還包括充血性心力衰竭、心律失常和缺血性心臟病。

④心包炎：心包炎發(fā)生率約15.3%，可分為尿毒癥性心包炎和透析相關性心包炎，前者主要發(fā)生于透析前或透析剛開始時，由尿毒癥本身代謝異常引起，包括尿毒癥毒素、水電解質代謝障礙、繼發(fā)性甲旁亢、感染等;后者可能與透析不充分，使體液及某些毒素特別是中分子物質和PTH等蓄積有關，其他如透析過程中細胞或病毒感染、肝素應用、血小板功能低下亦有關。病理上兩類心包炎表現(xiàn)相似，都為纖維素性心包炎，有滲出、出血，可發(fā)展成包裹性纖維化、亞急性或慢性縮窄性心包炎。患者常有胸痛，臥位及深呼吸時加劇。發(fā)熱在“透析相關性心包炎”中較常見，心前區(qū)可聞及粗糙的心包摩擦音或捫及摩擦感，可有不同程度的心包積液體征，重癥者可發(fā)生心包填塞，這在“透析相關心包炎”中更多見的原因則與肝素過量有關，常因急性循環(huán)障礙致死?；颊哌€可有不同程度的房性心律失常。心電圖及X線檢查可有特征性改變。血壓突然降低或透析過程中出現(xiàn)低血壓，是極為重要的診斷線索。尿毒癥性心包炎對加強透析治療有良好反應，對透析反應差者要考慮感染、炎癥和免疫因素，透析相關性心包炎則需改變透析治療方案如血液透析濾過、腹膜透析等。

⑤心功能不全：在CRF發(fā)展過程會發(fā)生，是CRF患者死亡的重要原因。心功能不全常表現(xiàn)為心悸、氣促、端坐呼吸、頸靜脈怒張、肝大及水腫。嚴重者出現(xiàn)急性肺水腫。透析治療常有良效，但正性肌力藥物如洋地黃類強心藥往往反應差，且易在體內蓄積中毒。改善心臟前、后負荷藥物如多巴胺、硝普鈉和酚妥拉明(立其丁)等有時能達到緩解癥狀的作用。

(3)呼吸系統(tǒng)：CRF早期?？沙霈F(xiàn)肺活量減低，限制性通氣障礙和氧彌散能力下降，當伴有代謝性酸中毒時可出現(xiàn)氣促，甚至發(fā)生Kussmaul呼吸，進入尿毒癥期，則可出現(xiàn)尿毒癥肺、尿毒癥性胸膜炎及肺鈣化，并且肺部感染發(fā)生率明顯增加。

尿毒癥性肺是指尿毒癥時胸部X片上呈現(xiàn)以肺門為中心向兩側放射的對稱型蝴蝶狀陰影。病理上主要是以肺水腫為主，肺泡上有富含纖維蛋白的透明質膜形成，主要是由于CRF時體液過多、低蛋白血癥、充血性心功能不全和尿毒癥毒素潴留引起，特別是一些尿毒癥毒素可明顯引起肺毛細血管通透性增加。一般多見于尿毒癥晚期。臨床上常表現(xiàn)為咳嗽、血痰、呼吸困難。

尿毒癥性胸膜炎發(fā)生率可達15%～20%，嚴重者可出現(xiàn)胸腔積液，積液可呈漏出液或血性，單側或雙側可同時發(fā)生，可為多因素綜合引起，如尿毒癥毒素可使胸膜毛細血管通透性增加、充血性心力衰竭可致胸腔積液、血小板功能障礙致胸腔內出血以及血液透析時應用肝素致凝血機制障礙等等。

肺鈣化是繼發(fā)性甲狀旁腺引起的轉移性鈣化在肺部的表現(xiàn)，近年日益引起人們的注意。病理上可見肺泡間隔鈣質沉著，肺組織變硬，重量增加，肺泡間隔增寬進而纖維化，鈣化亦可見于支氣管壁和小動脈壁，致肺的彌散能力降低、換氣障礙及肺活量下降。臨床上主要表現(xiàn)干咳、氣短，血氣分析PaO2及動脈氧含量下降，其下降程度與肺鈣化范圍或程度呈線性相關，單純胸部X線常不能清楚地顯示轉移鈣化，但亦可呈現(xiàn)彌漫性浸潤，常與肺水腫、感染相混淆，若進行99mTc-Diphoaphate掃描有助于鑒別診斷。

CRF多伴有免疫功能降低，再加上貧血、營養(yǎng)不良、代謝性酸中毒等使機體防御機制障礙，致CRF患者可出現(xiàn)各種感染，尤其是在糖尿病、膠原病、高齡和使用激素者更易發(fā)生。特別值得重視的是，近年來CRF患者肺結核發(fā)生率比一般人群增高，常伴有肺外結核如淋巴結、肝臟、骨骼及血行播散性粟粒性肺結核，若不及時治療易招致死亡。腎衰晚期接受透析后2～3月是結核病好發(fā)時期，陳舊性肺結核復發(fā)亦常見。臨床上常缺乏典型結核癥狀，可出現(xiàn)對一般抗生素無反應的高熱，體重減輕、食欲不振等，外周血白細胞可增加，血沉可達100mm/h以上。CRF合并肺結核時X線胸片上常無典型結核征象，痰涂片或培養(yǎng)檢出率亦不高，由于免疫功能低下，結核菌素試驗常呈假陰性，因而，臨床上常難以診斷，據(jù)國內學者報道應用痰結核菌PCR檢查和測定血結核菌素純蛋白衍生物(PPD)可明顯提高診斷率。

(4)神經(jīng)系統(tǒng)：CRF神經(jīng)系統(tǒng)異常可分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變和周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變，進入尿毒癥期發(fā)生率高達86%。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)早期常表現(xiàn)為功能抑制，如淡漠、疲乏、記憶力減退。病情加重時出現(xiàn)記憶力、判斷力、定向力和計算力障礙，并常出現(xiàn)欣快感或抑郁癥，妄想和幻覺，可有撲翼樣震顫。最后可發(fā)展為嗜睡和昏迷。病理學改變?yōu)槟X實質出血、水腫或點狀出血，神經(jīng)膠質細胞變性或增生。腦電圖檢查常示有明顯異常，慢波增多。

周圍神經(jīng)病變常見下肢疼痛、灼痛和痛覺過敏，運動后消失，故患者?；顒油?，現(xiàn)稱之為下肢不安綜合征(restless-leg syndrome)，發(fā)生率達45%，進一步發(fā)展則有肢體無力、步態(tài)不穩(wěn)、深腱反射減弱，最后則出現(xiàn)運動障礙。部分病者尚有自主神經(jīng)功能障礙，出現(xiàn)直立性低血壓、發(fā)汗障礙、神經(jīng)源性膀胱和早泄。病理上常表現(xiàn)為神經(jīng)纖維脫髓鞘變，其原因為尿毒癥血中胍基琥珀酸或PTH過多，抑制神經(jīng)細胞內轉酮醇酶有關。晚近，有資料表明神經(jīng)纖維內鈣含量降低，可能會降低神經(jīng)纖維傳導過度。

(5)血液系統(tǒng)：CRF血液系統(tǒng)異常可表現(xiàn)為貧血、出血傾向及血栓傾向。

貧血可出現(xiàn)在所有CRF患者，但原發(fā)病不同程度有所差異，多囊腎、高血壓、腎硬化引起的貧血相對較輕，雙腎切除、伴有腎病綜合征、明顯甲狀旁腺功能亢進者貧血相對較重。

臨床上貧血的癥狀取決于貧血的程度和速度，一般主要是過度代償引起高動力學狀態(tài)的一系列表現(xiàn)，如心率加快、心輸出量和心搏增加、心肌前負荷和收縮力增加，長期可致心肌增厚和血管擴張。實驗檢查常為正常紅細胞正常色素型貧血，網(wǎng)織紅細胞計數(shù)可稍降低，有時在周圍血象中可見少數(shù)不規(guī)則的紅細胞。治療上貧血不宜糾正過快，因為機體長期處于貧血，各種細胞內酶適應地依賴無氧代謝，迅速糾正貧血不但不會使機體立即從無氧代謝轉換為有氧代謝，反而會引起許多不利負作用。

出血傾向是CRF患者常見合并癥，一般為輕度出血，主要表現(xiàn)為皮下瘀斑、紫癜、鼻出血和牙齦出血。重者亦可出現(xiàn)出血性心包炎、腹膜后、胃腸道甚至顱內出血。外科手術或創(chuàng)傷后出血更為常見。CRF患者出血機制尚未十分清楚，主要有血小板功能障礙如血小板第Ⅲ因子活性下降、血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅱa復合物活性受損、血小板貯存缺乏及血小板產(chǎn)生TXA2減少。后者可能與環(huán)氧化酶活性下降有關。此外，血管壁異常如PGl2產(chǎn)生不足、血管性(假)血友病因子(vWF)活性下降和凝血機制異常如抗磷脂抗體及狼瘡抗凝物濃度增加等亦可促進出血。然而，CRF患者亦有血栓形成傾向，表現(xiàn)為透析患者動-靜內、外瘺容易阻塞，原因與某些患者血小板功能呈亢進狀態(tài)有關，其他如抗凝血酶Ⅲ和蛋白C活性下降和纖維溶解不足亦能促進血栓形成。研究表明一些透析患者循環(huán)中組織型纖溶酶原激活物(tPA)活性下降而纖溶酶原激活物的抑制物-1(PAI-1)活性增加，已知tPA/PAI-1系統(tǒng)是纖維溶解過程中最重要的物質。

(6)運動系統(tǒng)：尿毒癥晚期常有肌病，表現(xiàn)為嚴重肌無力，以近心端肌肉受累為主?？捎信e臂或起立困難，企鵝樣步態(tài)等表現(xiàn)。電生理發(fā)現(xiàn)肌細胞靜息電位降低，動作電位時程縮短，與細胞內離子濃度變化有關。其原因主要為1，25-(OH)2VD3不足、PTH水平增加、鋁負荷過多和營養(yǎng)不良等?；颊呖捎泄峭础⒆园l(fā)性骨折、關節(jié)炎和關節(jié)周圍炎以及肌腱斷裂等改變。兒童常有生長發(fā)育遲緩及維生素C缺乏病表現(xiàn)，成人亦可發(fā)生腰椎側突或脊柱后突等骨骼畸形。腎性骨營養(yǎng)不良極常見，除了鈣磷代謝紊亂，繼發(fā)性甲旁亢是主要因素之外，還與鋁負荷過多和慢性代謝性酸中毒有關。

(7)皮膚變化：尿毒癥患者可因貧血面色蒼白或呈黃褐色，這種膚色改變一度認為是尿色素增加之故，現(xiàn)已證明主要是由黑色素引起，成為尿毒癥患者特有的面容，因繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進可致皮膚瘙癢、潰瘍及軟組織壞死，尿毒癥性瘙癢還與高濃度尿素在皮膚形成尿素霜有關。

(8)免疫系統(tǒng)：CRF患者伴有感染，嚴重感染占尿毒癥死亡率為13.1%～35.7%，說明機體免疫功能異常，防御機制低下，其原因除了白細胞特別是多形核白細胞(PMN)功能障礙外，還存在淋巴細胞和單核細胞功能缺陷，表現(xiàn)在尿毒癥患者皮膚移植存活期延長、遲發(fā)性變態(tài)反應降低、接種多種疫苗(如乙肝、流感、肺炎鏈球菌等)產(chǎn)生抗體低下、結核感染率高達正常人群的6～16倍，病毒感染(如乙肝、巨細胞病毒等感染)機會亦明顯增多，而且一旦感染后機體難以清除，可呈病毒攜帶者。

PMN是機體防御細胞感染的最主要的物質，可通過黏附、消化、氧化爆發(fā)和釋放多種蛋白酶殺滅細菌，大多數(shù)研究時PMN趨化、吞噬和殺菌功能下降，其原因包括：

①鐵負荷過多，可明顯抑制PMN吞噬功能，當血清鐵大于650μg/L時即使轉鐵蛋白飽和度下降，亦可明顯抑制PMN殺菌和氧化爆發(fā)能力，此可隨著EPO治療而改善。

②細胞內鈣增多，繼發(fā)性甲旁亢、某些透析膜等，可抑制PMN吞噬和糖代謝能力，給予1，25-(OH)2VD3和鈣通道阻滯藥可望改善。

③營養(yǎng)不良。

④透析期間應用生物不相容性膜，一方面可激活補體致PMN在肺臟中積聚，產(chǎn)生低PMN血癥，另一方面激活的PMN可高表達黏附分子Mac-l(CDllb/CDl8)使它同肺泡上皮細胞黏附增加，但低表達S-選擇素，結果PMN同血管內皮黏附功能下降，而PMN同血管內皮黏附是其殺菌的第一步。此外，PMN持續(xù)呈活化狀態(tài)亦會使吞噬功能下降。

⑤尿毒癥毒素，最近不斷有報道尿毒癥循環(huán)中存在粒細胞抑制蛋白Ⅰ、Ⅱ(GIP-I、Ⅱ)大量免疫球蛋白輕鏈、PMN細胞顆粒抑制蛋白(DIPI)、血管原素(Angiogenin)、泛素(ubiquitin)及P-甲酚均能抑制PMN功能。

淋巴細胞主要介導機體免疫反應，細胞免疫由T細胞介導，體液免疫主要由B細胞介導，CRF時，循環(huán)中淋巴細胞計數(shù)常減少，但CD4 和CD8 T細胞以及CD4 /CD8 比值尚正常。T細胞功能障礙主要表現(xiàn)在T細胞對抗原刺激增生反應缺陷、IL-2和干擾素產(chǎn)生下降，還表現(xiàn)在T細胞受體TCR/CD3復合物下調，T細胞功能障礙常與尿毒癥毒素如PTH、胍類衍生物特別是甲基胍、LDL、PGE2、鐵負荷增多有關。盡管尿毒癥時血漿IgG、IgM和IgA等水平尚正常，但B細胞對T細胞刺激產(chǎn)生的抗體反應明顯低下，主要與甲旁亢、鐵負荷過多、循環(huán)中可溶性抗原和Fc受體增多有關。

(9)內分泌系統(tǒng)：除腎臟產(chǎn)生的內分泌激素發(fā)生障礙外，性激素也時常紊亂，性功能常有障礙。女性患者可出現(xiàn)閉經(jīng)、不育;男性患者常有陽萎、精子生成減少或活力下降等表現(xiàn)，血漿睪酮、雌激素和孕激素水平常降低，催乳素和黃體生成激素常增多，甲狀腺功能可有低下致基礎代謝率下降。此外，CRF患者常有體溫調節(jié)紊亂，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)Na -K -ATP酶活性下降有關，患者表現(xiàn)為正常體溫曲線下調至35.5℃，因此臨床上CRF患者若體溫大于37.5℃以上提示存在嚴重感染，需要積極治療。

診斷

典型病例診斷比較容易，困難在于CRF常常隱匿起病，因腎臟具有巨大的代償能力，輕度癥狀往往不易引起人們的注意，患者就診時往往已進入晚期。因而，臨床上對于不明原因的惡心、嘔吐、表情淡漠、嗜睡、高血壓及視力障礙、貧血、膚色萎黃、呼吸深快或有高血壓病和腎臟病家族史者應警惕本癥的存在。診斷本病應進行常規(guī)尿檢查及血肌酐、尿素氮分析以及必要的腎臟影像學檢查。本病診斷要點：

1.基礎疾病的診斷 CRF原發(fā)病的診斷甚為必要。某些類型腎臟病目前尚無有效的治療手段，不正規(guī)地治療反而會促進腎功能進展。然而，對于部分腎臟原發(fā)病如狼瘡性腎炎、結節(jié)性多動脈炎、Wegner肉芽腫、惡性高血壓、超敏性血管炎、慢性腎盂腎炎、腎結核、近期出現(xiàn)的尿路梗阻、鎮(zhèn)痛劑腎病、高鈣血癥及糖尿病腎病、馬兜鈴酸腎病、缺血性腎病等，積極治療后可望逆轉，即使不逆轉，亦會延緩腎功能減退的進展。CRF原發(fā)病的診斷可通過病史詢問、體檢及實驗室檢查而確定，某些特殊檢查如B型超聲、X線造影、MRI及CT等對確定CRF原發(fā)病甚有幫助。

2.積極尋找促進CRF進行性惡化的因素 如感染、高血壓、心衰及心率紊亂、有效血容量不足、尿路梗阻、應用腎毒性藥物、高鈣、高磷血癥或轉移性鈣化、大手術和嚴重創(chuàng)傷等應急狀態(tài)等，均可誘發(fā)和加重本病。

(1)血容量不足：包括絕對血容量不足和有效血容量不足，可由過分鈉水限制伴強效利尿劑治療，消化道丟失如惡心、嘔吐、腹瀉等引起，尿電解質分析有助于診斷。

(2)腎毒性藥物的使用：最常見為氨基糖苷類抗生素、X線造影劑和前列腺素合成抑制劑，特別在容量不足情況下更易發(fā)生。

(3)梗阻包括腎內梗阻和腎外梗阻：前者主要有尿酸結晶和大量本-周蛋白沉積阻塞腎小管，另外，近年來嚴重腎病綜合征導致腎小管-間質水腫壓迫腎小管特別引起重視，是腎病綜合征合并ARF重要的原因之一，腎外梗阻主要有尿路結石、前列腺肥大或增生，糖尿病患者?？梢蚰I乳頭壞死而引起尿路梗阻。

(4)感染：CRF常易伴發(fā)感染，包括全身感染和尿路感染，后者常常為醫(yī)源性，感染往往會加重機體額外負荷，促進腎功能惡化。

(5)嚴重高血壓：包括原發(fā)性和繼發(fā)性高血壓，可引起腎小動脈尤其是入球小動脈痙攣，造成腎血流量下降，高血壓還可引起心力衰竭，進一步引起腎血流量下降，此外長期高血壓的腎血管處于適應性狀態(tài)。血壓下降過快，亦會引起腎功能惡化。

(6)水、電解質、酸堿平衡失調：失水或水過多，高鈉或低鈉血癥，高鉀或低鉀均可促進腎功能進一步惡化，特別是酸中毒，即使處于代償期亦會加速腎功能進展。

(7)過度蛋白飲食和大量蛋白尿，已列為腎臟病進展的因素之一。

(8)充血性心力衰竭或心包填塞可引起腎臟有效循環(huán)血容量不足和腎淤血。

(9)嚴重的甲狀旁腺功能亢進：特別在高磷飲食更易發(fā)生，它不僅能引起全身廣泛的軟組織鈣化。亦是促進腎臟病進展的重要因素。

(10)高分解代謝狀態(tài)：如手術、消化道出血、大劑量激素沖擊治療、發(fā)熱等等。

3.CRF有時需與ARF相鑒別 后者貧血常不明顯或輕微，心臟、眼底病變少，腎臟大小正?；蛟龃?。仔細詢問病史頗有幫助，有時CRF暴露在各種損害腎臟的誘因的基礎上可重疊ARF，致病情更加嚴重。

慢性腎功能衰竭應該做哪些檢查？

實驗室檢查

1.尿液檢查 尿常規(guī)蛋白一般為( )～( )，晚期腎功能損害明顯時尿蛋白反見減少。尿沉渣鏡檢有不同程度的血尿、管型尿，粗大寬闊的蠟狀管型對慢性腎衰有診斷價值。尿比重降低至1.018以下，或固定在1.010左右，尿滲透壓在450mOsm/kg以下。尿中BUN、Scr水平的測定、Ccr測定、尿液濃縮-稀釋功能測定有助診斷。

2.血液檢查 因CRF時均有貧血，故血常規(guī)檢查對CRF有重要提示作用。血紅蛋白降低，一般在80g/L以下，重者<50g/L，為正常形態(tài)正色素性貧血，白細胞正?；蚪档停腥净驀乐厮嶂卸緯r白細胞可升高，血小板正?；蚪档停t細胞沉降率增快。其他檢查包括血漿總蛋白、白蛋白、球蛋白及其比值測定;血電解質(HCO3-、K 、Na 、Ca 、Mg2 、P3 等)水平測定。一般總蛋白<60g/L;血鈣常低于2mmol/L，血磷>1.6mmol/L，血鉀、鈉、氯、CO2CP、陰離子間隙隨病情而變化。另外，應根據(jù)病情常規(guī)做以下檢查：三酰甘油，膽固醇，高密度脂蛋白，低密度脂蛋白，載脂蛋白A，載脂蛋白B，心肌酶譜，肌酸激酶，肌酸同工酶，膽堿酯酶，乳酸脫氫酶，血糖以及pH值測定。

3.腎功能檢查 血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)上升，尿液濃縮-稀釋功能測定提示內生肌酐清除率(Ccr)下降。

4.肝功能及乙肝兩對半檢查。

5.血清免疫學檢查 包括血清IgA，IgM，IgG，補體C3，補體C4，T淋巴細胞亞群，B淋巴細胞群CD4 /CD8 比值等。

6.營養(yǎng)不良指標檢測 測定血清總蛋白、血清白蛋白、血清轉鐵素白和低分子量蛋白。測定值下降為蛋白質-熱量營養(yǎng)不良的指針。血漿白蛋白水平降低是營養(yǎng)不良的晚期指標。血清轉鐵蛋白水平常與鐵的狀況有關，血漿水平低下可見于營養(yǎng)不良，但并不是衡量慢性腎衰病人營養(yǎng)狀態(tài)的可靠指標。低分子量蛋白如前白蛋白、視網(wǎng)膜結合蛋白、核糖核酸酶被認為是內臟蛋白合成的非常敏感的指標，特別對于腎功能正常者更為敏感。低血漿前白蛋白水平改變可見于血液透析營養(yǎng)不良的病人。極低水平的膽固醇也被認為是營養(yǎng)不良的指標。

影像學檢查

1.腎臟B超 腎皮質厚度<1.5cm，判斷CRF優(yōu)于以腎臟大小為標準。如雙腎萎縮，支持終末期診斷。

2.其他 常規(guī)做心電圖、X線胸片、骨片及胃鏡檢查，以及某些特殊檢查如X線造影、放射性核素腎掃描、CT和磁共振等對確定腎臟的外形、大小及有無尿路梗阻、積水、結石、囊腫和腫瘤等有幫助。慢性腎衰晚期腎體積縮小(多囊腎、腎腫瘤除外)為其特征性改變。

慢性腎功能衰竭容易與哪些疾病混淆？

主要應與急性腎衰竭鑒別。還應除外有無腎盂腎炎或慢性腎臟病因某些誘因(如脫水、感染、尿路梗阻、某些腎毒性藥物的應用)而致的暫時性腎功減退。

1.腎前性急性腎衰竭 由于腎前因素使有效循環(huán)血容量減少，致腎血流量灌注不足引起的腎功能損害。腎小球濾過率減低，腎小管對尿素氮、水和鈉的重吸收相對增加，患者血尿素氮升高、尿量減少、尿比重增高。腎前性急性腎衰患者的腎小球及腎小管結構保持完整，當腎臟血流灌注恢復正常后，腎小球濾過率也隨之恢復。但嚴重的或持續(xù)的腎臟低灌注可使腎前性急性腎衰竭發(fā)展至急性腎小管壞死。

(1)有效血容量減少：

①出血：創(chuàng)傷、外科手術、產(chǎn)后、消化道等。

②消化液丟失：嘔吐、腹瀉、胃腸減壓等。

③腎臟丟失：應用利尿劑、糖尿病酸中毒等。

④皮膚和黏膜丟失燒傷、高熱等。

⑤第三腔隙丟失：擠壓綜合征、胰腺炎、低清蛋白血癥等。

(2)心輸出量減少：包括充血性心衰、心源性休克、心包填塞、嚴重心律失常等。

(3)全身血管擴張：敗血癥、肝功能衰竭、變態(tài)反應、藥物(降壓藥、麻醉劑等)。

(4)腎臟血管收縮：去甲腎上腺素等藥物的應用、敗血癥、肝功能衰竭等。

(5)影響腎臟血管自身調節(jié)的藥物：血管緊張素轉換酶抑制劑、非甾體抗炎藥。

2.腎后性急性腎衰竭

(1)輸尿管阻塞：

①腔內阻塞：結晶體(尿酸等)、結石、血塊等。

②腔外阻塞：腹膜后纖維化、腫瘤、血腫等。

(2)膀胱頸阻塞：前列腺肥大、膀胱頸纖維化、神經(jīng)元性膀胱、前列腺癌等。

(3)尿道阻塞狹窄等。

3.腎性急性腎衰竭

(1)腎小管疾?。杭毙阅I小管壞死最常見。病因分腎缺血和腎中毒。

①腎缺血：腎前性急性腎衰竭的病因未及時解除。

②腎中毒：常見腎毒性物質，如藥物、造影劑、重金屬、生物毒素、有機溶劑、肌紅蛋白尿、血紅蛋白尿、輕鏈蛋白、高鈣血癥等。

(2)腎小球疾?。喝缂边M性腎炎、狼瘡性腎炎等。

(3)急性間質性腎炎：急性(過敏性)藥物性間質性腎炎、敗血癥、嚴重感染等。

(4)腎微血管疾?。涸l(fā)性或繼發(fā)性壞死性血管炎、惡性高血壓腎損害。

(5)急性腎大血管疾病：腎臟的雙側或單側腎動脈/腎靜脈血栓形成或膽固醇結晶栓塞;假層動脈瘤出血，腎動脈破裂。

(6)某些慢性腎臟疾?。涸诖龠M慢性腎衰竭惡化的因素作用下，導致慢性腎衰竭急性加重出現(xiàn)急性腎功能衰竭的臨床表現(xiàn)。

慢性腎功能衰竭可以并發(fā)哪些疾??？

常并發(fā)高血壓、貧血、心力衰竭、心包炎、心肌病、水電紊亂及酸堿失衡、腎性骨病、骨折，感染等。除以上各系統(tǒng)并發(fā)癥外，慢性腎功能衰竭長期透析者還可有如下并發(fā)癥：

1.鋁中毒 常規(guī)透析治療的終末期腎病患者易并發(fā)鋁中毒。導致慢性腎功能衰竭規(guī)律性血液透析患者鋁中毒的原因很多，主要包括：透析液中含鋁量過多。當透析液中鋁含量接近50μg/L時，鋁相關性骨病的發(fā)病率很高。因此，有作者建議透析液中鋁含量至少應低于10μg/L，最好低于5μg/L。腎臟是排鋁的唯一途徑，慢性腎功能衰竭時吸收的鋁在體內蓄積而致鋁中毒。

終末期腎病患者鋁的排泄受阻，更加重鋁在體內的蓄積，使全身鋁的含量可高出正常值20倍。鋁蓄積最多的器官為骨、肝和脾。骨中鋁的含量增多與鋁中毒有關，可導致鋁相關性骨病。

鋁主要沉積在鈣化骨邊緣，即礦化骨和未礦化幼骨的交界面，引起骨軟化。骨軟化組織學改變的嚴重程度與鋁在鈣化骨邊緣的沉積程度相關。而再生障礙性骨病則可能是鋁引起的骨軟化的前奏。再生障礙性骨病是1982年首次報道的一種腎性骨營養(yǎng)不良?，F(xiàn)在認為這是慢性腎衰進行腹膜透析患者的一種主要骨病變。某些病例是由鋁堆積過多所致，但過多地抑制甲狀旁腺激素可能是更為重要的原因。甲狀旁腺激素在維持正常骨代謝方面具有重要作用。甲狀旁腺激素可能通過增加骨的轉運而防止鋁在礦化前緣的沉積，而甲狀旁腺切除對鋁相關性骨病的發(fā)生是一種危險因素，它能減少骨的形成率和更新率，使鋁蓄積于鈣化骨邊緣，從而干擾骨的礦化過程。臨床上，在繼發(fā)性甲旁亢患者考慮做甲狀旁腺切除以前應排除鋁相關性骨病，因為降低甲狀旁腺激素水平可加速并存的骨軟化患者鋁在骨中的沉積而加速鋁相關性骨病的發(fā)生。

過去報道的鋁相關性骨病發(fā)病率曾高達15%～25%。近些年來，由于注意到了限制含鋁的磷結合劑的使用和改進了透析液的處理，發(fā)病率已明顯降低。

鋁相關性骨病的臨床表現(xiàn)為廣泛的骨和關節(jié)疼痛，可定位于背部、臀部和肋骨。近端肌無力、復發(fā)性骨折常見于肋骨、股骨頸、脊柱和股骨干，還可表現(xiàn)為骨骼變形。這些癥狀反映滑膜腔內鋁的含量。

盡管鋁相關性骨病可見于服用含鋁制劑的慢性腎衰患者，但糖尿病患者發(fā)病的危險性更大，這可能與其骨形成率低于正常有關。1型糖尿病在出現(xiàn)臨床糖尿病腎病以前骨形成率即下降，其原因不清，但這些患者的血漿甲狀旁腺激素水平往往低下。

鋁相關性腦病早期表現(xiàn)為間歇性語言障礙、運用障礙，晚期則表現(xiàn)為持續(xù)性語言障礙、撲翼性震顫、肌陣攣、癲癇發(fā)作、性格改變、思維紊亂、定向障礙、進行性癡呆和失語。腦電圖改變?yōu)轱@性節(jié)律輕度徐緩。

實驗室及其他輔助檢查發(fā)現(xiàn)鋁中毒引起的貧血臨床表現(xiàn)為可逆性小細胞低色素性貧血，補鐵不能改善，原因之一是鋁過多能干擾鐵的吸收。用重組人紅細胞生成素治療反應亦不佳，用去鐵胺糾正鋁中毒后可以恢復重組人紅細胞生成素對貧血的療效。

放射學特征為疏松帶或假性骨折。肋骨和髖關節(jié)的真性骨折和椎體的壓迫性骨折較常見于透析患者的骨軟化而較少見于纖維性骨炎。有骨軟化的慢性尿毒癥患者可能同時患繼發(fā)性甲旁亢，因此，骨腐蝕可能與骨軟化的改變并存。

骨軟化的骨組織學改變是以過多的未礦化類骨質為特征，這種改變是由于骨的蛋白基質礦化障礙所致。主要變化是未礦化類骨質增寬。纖維性骨炎時由于類骨質礦化延遲，在一定程度上也可以出現(xiàn)這種改變。因此，需要用四環(huán)素標記來鑒定受損的礦化率。用Maloney染色檢測鋁可以發(fā)現(xiàn)大多數(shù)骨軟化的透析患者在骨中有大量鋁沉積。再生障礙性(或動力缺失性)骨病多數(shù)由鋁中毒引起，表現(xiàn)與骨軟化類似，主要不同點是它沒有大的類骨質骨縫。

骨活檢是診斷鋁中毒的金指標，但不能作為診斷的常用手段。用原子吸收光譜可以準確測量血漿鋁含量，但是血漿鋁含量只能反映最近鋁的負荷，不能反映是否有鋁中毒，因為血漿鋁濃度并不與組織中鋁的儲存密切相關。但是，大多數(shù)鋁相關性骨病患者的血漿鋁水平顯著升高(亦即>75～100μg/L，正常值<10μg/L)。如果病人長期接觸鋁，而血漿鋁水平又顯著升高(超過150～200μg/L以上)則很可能發(fā)生鋁相關性骨病或腦病。

現(xiàn)已公認，去鐵胺試驗(DFO)是診斷鋁中毒相關性疾病的可靠指標。常用的方法是用去鐵胺40mg/kg，于透析后半小時內靜脈滴注，測定此次透析前(未給去鐵胺前)和下次透析前(給藥44h后)的血清鋁含量，二者之差>150μg/L或>200μg/L者為陽性。

2.透析相關性淀粉樣變 透析相關性淀粉樣變(DRA)是一種見于長期透析病人的骨關節(jié)病。其臨床癥狀和發(fā)生率與透析時間的長短密切相關。透析5年時為0，12年時為50%，20年時為100%。淀粉樣物質在組織內的沉積大大早于臨床癥狀和放射學表現(xiàn)出現(xiàn)之前。據(jù)一組前瞻性報道，血透時間短于2年者，關節(jié)淀粉樣物質沉積率為21%，7年者為50%，13年者為90%，超過13年者為100%。

(1)發(fā)病機制：

①β2-球蛋白(β2-microglobulin，β2-M)沉積與其他形式的淀粉樣變一樣，本病在骨囊腫和滑膜組織內發(fā)現(xiàn)的淀粉樣物質為剛果紅染色陽性，偏光顯微鏡下可見蘋果綠色雙折光體。但與原發(fā)性淀粉樣變的免疫球蛋白輕鏈碎片和繼發(fā)性淀粉樣變的血清沉淀物質A(amyloid A)不一樣，本病的淀粉樣蛋白質主要由β2-M組成，據(jù)信β2-M與膠原有很大的親和力，足以解釋主要發(fā)病部位為關節(jié)和骨骼。

β2-M是一種I型生物相容性抗原，其分子量為11800。可經(jīng)腎小球濾過，然后被近端腎小管重吸收和代謝。在腎小球濾過率極低甚至闕如的透析病人，這種代謝途徑受到很嚴重的損害，結果導致β2-M的正平衡而使其血漿水平升高。β2-M的每天產(chǎn)量為3mg/kg或接近1500mg/周，標準纖維膜只能清除很少的β2-M，即使用通透性很高的透析膜也只能清除<400～600mg/周的β2-M。腹膜透析只能清除300mg/周的β2-M。

由于DRA在透析8年以前很少發(fā)生，而且不是所有的透析病人都發(fā)展為DRA，所以，除血漿水平升高以外，可能還有其他一些因素的參與，例如殘余腎功能、血液透析膜、反應性炎癥、β2-M的修飾以及其他蛋白質同時沉積等。

②殘余腎功能：只要有少量的殘余腎功能，就可以保持一定量的β2-M清除和代謝。所以，在腎功能沒有完全喪失以前，就可以防止DRA的發(fā)生。

③透析器纖維膜的性質：用標準纖維膜做血液透析比用多孔纖維膜做透析者的血漿β2-M水平要高一些。高通透膜的對流率較大，而且可直接與β2-M結合，臨床上用高通透膜做透析者的淀粉樣變骨病和腕管綜合征發(fā)生率較低。透析膜的類型也是重要的因素。用銅仿膜做血液透析，除了通透性較低外，病人的外周血單核細胞產(chǎn)生的β2-M也增多。而不激活補體的聚甲基丙烯酸甲脂膜則否。

④反應性炎癥：研究表明，隨著表達IL-I和TNF-β的活化巨噬細胞的內流，伴隨有嚴重的淀粉樣變的病變出現(xiàn)。這些巨噬細胞不能充分地吞噬沉積了的β2-M。因此，破壞性脊柱關節(jié)病的發(fā)生可能部分地由淀粉樣物質沉積以及反應性炎癥所介導。

⑤糖基化β2-M：最近發(fā)現(xiàn)，在浣粉樣沉積物中存在有糖基化β2-M。這是一種來自3-脫氧葡萄糖(3-deoxyglucose)活性的修飾了的微球蛋白。由于3-脫氧葡萄糖在尿毒癥和透析病人的血清中水平升高，腎衰病人可能更容易發(fā)生β2-M的修飾。在淀粉樣沉積物中出現(xiàn)的糖基化β2-M可能通過刺激細胞因子的分泌和作為單核細胞的衍化物而進一步促進這些病變。糖基化β2-M的致病作用可以通過使用氨基胍來預防，這種制劑可以抑制晚期糖基化終末產(chǎn)物。

其他蛋白質同時沉積能促進淀粉樣物質的沉積。

(2)臨床表現(xiàn)：DRA的主要臨床表現(xiàn)為腕管綜合征、骨囊腫、脊柱關節(jié)病、病理性骨折和關節(jié)腫脹疼痛，特別見于肩肱關節(jié)周圍炎。DRA也是一種系統(tǒng)性疾病，淀粉樣沉積物也可見于皮膚、皮下組織、直腸黏膜、肝、脾和血管。

①腕管綜合征(CTS)：是最常見的癥狀。常見于血液透析8～10年后，透析超過9年者約30%有此癥狀。

②肩肱關節(jié)周圍炎：肩是產(chǎn)生癥狀的常見部位，導致慢性肩痛。DRA的淀粉樣沉積物可見于肩峰下滑囊和滑膜組織內。

③滲出性關節(jié)?。和肝龀^8年的病人經(jīng)常出現(xiàn)滲出性關節(jié)病，可與腕管綜合征同時出現(xiàn)。滲出液為雙側性，特別見于膝及肩部。

④脊柱關節(jié)病：10%～20%的透析病人首發(fā)癥狀為頸部疼痛。損傷可見于頸椎部位，導致橈骨病;椎間盤狹窄和脊柱緣腐蝕常見;也可出現(xiàn)脊索下硬化，嚴重時可導致癱瘓或通過硬膜外腔隙浸潤導致馬尾受壓。MRI可準確發(fā)現(xiàn)病變的程度。

⑤骨?。旱湫捅憩F(xiàn)為長骨末端的骨囊腫形成。囊腫病損中含有淀粉樣物質，隨時間的延長而增大，可伴有腕骨、手指、股骨頭和肱骨頭、髖臼、脛骨坪和橈骨遠端的病理性骨折。

3.微量元素變化 腎衰和透析對微量元素代謝的影響極大，它們聚積于身體各部位可引起毒性反應。

(1)鋁：參見鋁中毒。

(2)銅：慢性腎衰未做透析病人的血漿銅水平往往正常，但也可以略低。用銅仿膜做血液透析的病人可能有銅的聚積，但未觀察到它的聚積有何臨床影響。用含銅量過高的透析液做血透時可能引起急性銅中毒。臨床表現(xiàn)為高熱和嚴重的溶血性貧血。也可能出現(xiàn)粒細胞增多、代謝性酸中毒、胰腺炎、腹瀉和嘔吐。體外實驗發(fā)現(xiàn)，血紅細胞與銅接觸后可導致還原谷酰胺的丟失，Heinz小體形成增多，自身溶血增多，抑制谷胱甘肽還原酶和葡萄糖-6-磷酸去氫酶的減少。銅還可以直接損傷血紅細胞膜。當自來水的pH低于6.5時，銅管及其零件里的銅可以濾出，因此不宜于作透析用水。

(3)鋅：慢性腎衰進食低蛋白飲食及腎病綜合征大量丟失尿蛋白者血漿含鋅量常極低。有人報道某些血液透析病人的血漿含鋅量及血紅細胞鋅的水平顯著升高，這可能是因為透析液中鋅含量超過血漿濾液中含量所致。現(xiàn)在所使用的透析液都是去離子水或反滲水，病人血漿和組織中鋅的含量正常或偏低。很多病人服用硫酸亞鐵可導致鋅的吸收不良。加之鋅在透析液中的丟失可導致鋅的缺乏。如果補充口服鋅鹽，最好暫停硫酸亞鐵以促進鋅的吸收。

血液透析病人鋅的缺乏可引起味覺及嗅覺減退或消失。陽萎及低血漿睪酮水平伴高血漿促性腺激素和黃體激素水平的出現(xiàn)也被歸之于鋅的缺乏，但缺乏確切的證據(jù)。最好每6個月對透析病人用原子吸收光譜測定一次血漿鋅的含量。但是，血漿鋅的含量測定只是判斷鋅缺乏的一種粗略指標，粒細胞和血小板中鋅的含量測定比血漿含量測定更為敏感。接受常規(guī)血液透析的兒童出現(xiàn)生長遲緩應考慮是否由缺鋅所致。

慢性腎功能衰竭應該如何預防？

如何對慢性腎衰患者進行早期預防，并延緩慢性腎衰的病情進展，已成為各國十分關注的問題。目前提出3級預防和隨訪措施。

1.一級預防 又稱早期預防。是對已有的腎臟疾患或可能引發(fā)CRF的原發(fā)病因，如慢性腎炎、腎盂腎炎、糖尿病、高血壓等，進行早期普查和及時有效的治療，以預防可能發(fā)生的慢性腎功能不全。

2.二級預防 即防止慢性腎衰持續(xù)進展和突然加重。對慢性腎衰的患者，積極糾正脂質代謝紊亂、進優(yōu)質低蛋白飲食，控制高血壓，避免加劇因素，適寒溫，避風寒，避免外感、感染，同時注意合理飲食和休息，以有效阻止病情進展，促進病情恢復。

3.三級預防 是對進入終末期腎功衰的患者積極治療，以防危及生命的并發(fā)癥發(fā)生，如高鉀血癥、心衰、嚴重代謝性酸中毒等，以延長患者生存期。對我國這樣一個人口眾多的發(fā)展中國家，應加強CRF的早期預防和延緩病程進展，重視非透析治療的發(fā)展、改進和推廣。透析與移植治療應在挽救生命時采用。

4.追蹤隨訪 慢性腎衰竭患者必須定期隨訪。就診的頻度應據(jù)病情決定，如有否高血壓、心力衰竭及殘余腎功能惡化的速度加快等。所有的患者至少需每3個月就診一次，就診時必須詢問病史和體檢，同時做必要的實驗室檢查，如血常規(guī)、尿常規(guī)、血尿素氮、肌酐濃度以及電解質、血清蛋白、甲狀旁腺激素、鐵蛋白、C-反應蛋白等，根據(jù)病情積極對癥處理。

慢性腎功能衰竭治療前的注意事項

(一)治療

慢性腎功能衰竭的治療方法包括內科療法、透析療法及腎移植術。透析療法和腎移植術無疑是終末期腎衰患者最佳治療選擇，但由于這些療法價格昂貴和供腎來源有限往往并不為大部分患者所接受。另外，某些腎臟病患者在進展至終末期腎衰之前，通過合理的內科療法，可延緩其病程進展的進度，少數(shù)尚能完全逆轉。因此，應重視慢性腎功能衰竭的內科保守治療。

1.原發(fā)病和誘因治療 對于初次診斷的CRF患者，必須積極重視原發(fā)病的診斷，對慢性腎炎、狼瘡性腎炎、紫癜性腎炎、IgA腎病、糖尿病腎病等，都需要保持長期治療，同時，也應積極尋找CRF的各種誘發(fā)因素，合理糾正這些誘因有可能會使病變減輕或趨于穩(wěn)定并較大程度的改善腎功能。

2.飲食療法 慢性腎功能衰竭的飲食療法歷年來被認為是其基本的治療措施，為各國學者所推崇。繼往的飲食療法一般僅限于應用低蛋白飲食，但長期低蛋白飲食會影響患者的營養(yǎng)狀況，研究表明慢性腎功能衰竭營養(yǎng)不良發(fā)生率高達20%～50%，嚴重營養(yǎng)不良現(xiàn)認為是CRF獨立的危險因素，直接同患病率與死亡率呈正相關，因此，目前的飲食療法更傾向于給患者制定更合理的營養(yǎng)治療方案。

(1)確定慢性腎功能衰竭患者營養(yǎng)不良的指標：對慢性腎功能衰竭患者進行營養(yǎng)狀況監(jiān)測和評估的方法包括生化測定、人體學測量、身體成分分析及飲食評價(表2)，每一種方法都有一定的局限性，必須綜合考慮。

(2)制訂CRF患者營養(yǎng)治療方案：CRF患者的營養(yǎng)治療方案需根據(jù)患者的腎功能水平、不同病因(如糖尿病腎病、高血壓病、慢性腎炎等)、營養(yǎng)狀況、攝食及消化能力、飲食習慣等來進行制定，盡量做到個體化。原則上應有利于患者保持良好營養(yǎng)狀況，或使營養(yǎng)不良得到改善;對透析前患者來說，還應考慮到有利于控制腎臟基礎疾病、保護腎功能。制定營養(yǎng)治療方案時，應首先保證患者蛋白質-氨基酸的充分攝入，并兼顧維生素、礦物質等營養(yǎng)素的攝入。在發(fā)病機制中已強調高蛋白飲食在腎臟病進展中的作用，因此，對于透析前CRF患者仍以低蛋白飲食為主，并根據(jù)腎功能損害程度而有所變化，一般在Ccr 20～40ml/min(Scr 176.8～353.6μmol/L)時，蛋白攝入量(PI)為0.7～0.8g/(kg·d);Ccr 10～20ml/min(Scr 353.6～707.2μmol/L)，PI為0.6～0.7g/(kg·d);Ccr<10ml/min(Scr≥707.2μmol/L)，PI為0.6g/(kg·d)。

目前廣泛采用的飲食是蛋白質入量0.6g/kg體重，其中64%的蛋白質為植物蛋白，46%為動物蛋白。每天可以提供35kcal/kg的熱量、0.6g/kg的蛋白質、600mg的磷、110g的脂質和320g的碳水化合物。除此之外，還要補充足量的微量元素和維生素。

對于蛋白質的質量也應給予考慮，一般給予含必需氨基酸(EAA)含量較高的食物，作為熱卡主要來源的主食，則選用蛋白質量盡可能低的食物(表3)。對于透析治療患者則無需嚴格限制蛋白質攝入，一般應保持1.0～1.4g/(kg·d)。補充必需氨基酸或α-酮酸對慢性腎衰患者有其獨特的療效，因為中晚期CRF患者均有明顯的必需氨基酸缺乏，而普通飲食蛋白必需氨基酸含量均低于50%，難以滿足患者需要。而補充外源性必需氨基酸，則可使體內必需氨基酸/必需氨基酸比例失調得到糾正，因而有利于改善蛋白合成，也可使氮代謝產(chǎn)物的生成減少。

α-酮酸(α-KA)是氨基酸前體，通過轉氨基或氨基化的作用，在體內可轉變?yōu)橄鄳陌被?，其療效與EAA相似，且有以下優(yōu)點：

①尿素氮生成率及BUN下降更為顯著，蛋白合成與分解的比率增高。

②可降低血磷堿性磷酸酶和PTH水平。

③在動物實驗中α-KA無導致GFR升高或白蛋白排泄增加現(xiàn)象。

④延緩CRF進展。

市售α-KA制劑以腎靈片為主，一般每次4～8片，3次/d，長期服用者副作用不明顯，少數(shù)患者(5%)可出現(xiàn)高鈣血癥，停藥或減藥后可自愈。因此對高鈣血癥患者慎用或禁用。

EAA的補充可由口服和靜脈滴注兩種途徑進行，后者對食欲不振患者更適合?？诜Ｓ昧繛?次/d，每次14.5g，靜滴為200～250ml/d或0.2～0.3g/(kg·d)。目前，臨床上多主張低蛋白飲食與EAA或α-KA等合用，據(jù)報道此方案不僅適用于透析前期患者，也適用于透析患者，而不會引起嚴重營養(yǎng)不良。熱量攝入量一般應為30～35kcal/(kg·d)，氮(g)熱量(kcal)攝入比應為1∶300～1∶400，以保證蛋白質和氨基酸的合理利用，減少組織蛋白的分解，真正達到補充蛋白質、氨基酸所引起的負氮作用。其中碳水化合物應占熱卡攝入的70%左右;脂肪攝入應注意多價不飽和脂肪酸(PUFA)與飽和脂肪酸(SFA)比值≥1。增加PU-FA的攝入，可改善患者脂代謝，減輕動脈硬化的程度。

注意補充水溶性維生素，尤其是維生素B6和葉酸。并按病情補充礦物質和微量元素如鐵和鋅。

此外，對CRF患者營養(yǎng)治療也包括一些輔助藥物的應用，過去曾應用丙酸睪酮、苯丙酸諾龍等藥來促進蛋白質合成，但由于療效有限，目前并不提倡。近年報道應用人類重組生長因子(r-hGH)和胰島素樣生長因子(r-hIGF-1)治療CRF患者營養(yǎng)不良，療效尚好。其他如糾正酸中毒和電解質紊亂，給予胃動力藥如多潘立酮(嗎叮啉)、口服活性維生素D及糾正腎性貧血制劑r-hEPO等，對糾正CRF營養(yǎng)不良均有一定的療效。

3.替代療法 包括血液透析、腹膜透析、腎移植，腎移植生活質量最高。當血肌酐高于707μmol/L或GFR<10ml/min(糖尿病患者<15ml/min)，且患者開始出現(xiàn)尿毒癥臨床表現(xiàn)經(jīng)治療不能緩解時，便應做透析治療。在此前應讓患者作好思想準備，以便對血透、腹透或腎移植作出抉擇。通常應先透析一個時期，才考慮腎移植。透析療法可替代腎的排泄功能，但不能替代內分泌和代謝功能。血液透析(簡稱血透)和腹膜透析(簡稱腹透)的療效相近，各有其優(yōu)缺點，在臨床應用上可互為補充。

(1)血液透析：應預先(血透前數(shù)周)做動-靜脈內瘺(血管通路);透析時間每周≥12h，一般每周做3次，每次4～6h;堅持充分合理的透析，可有效提高患者的生活質量，不少患者能存活20年以上。

(2)腹膜透析：持續(xù)性不臥床腹膜透析療法(CAPD)對尿毒癥的療效與血液透析相同。CAPD尤適用于有心腦血管合并癥患者、糖尿病患者、老年人、小兒患者或做動-靜脈內瘺困難者。CAPD是持續(xù)地進行透析，尿毒癥毒素持續(xù)地被清除，血流動力學變化小，保護殘存腎功能優(yōu)于血透，對存在心腦血管疾病的患者較血透安全。使用雙聯(lián)系統(tǒng)，腹膜炎等并發(fā)癥的發(fā)病率已顯著降低。

(3)腎移植：成功的腎移植能夠恢復正常的腎功能(包括內分泌和代謝功能)。目前，移植腎的1年存活率約85%，5年存活率約60%。移植腎可由尸體或親屬供腎(由兄弟姐妹或父母供腎)，要在ABO血型配型和HLA配型合適的基礎上，選擇供腎者。HLA配型佳者，移植腎的存活時間較長。腎移植需長期使用免疫抑制劑，以防排斥反應，常用的藥物為糖皮質激素、環(huán)孢素，硫唑嘌呤和(或)霉酚酸酯(麥考酚嗎乙酯)等。由于腎移植后使用大量免疫抑制劑，患者并發(fā)感染及惡性腫瘤的發(fā)病率增加。

4.并發(fā)癥的治療

(1)心血管系統(tǒng)并發(fā)癥的治療：

①心包炎：心包炎重在預防。通過透析療法將BUN降低60%以上可預防尿毒癥性心包炎。

有嚴重胸痛者需用止痛藥。阿司匹林及含阿司匹林藥物止痛效果不明顯，而且可加重出血傾向導致心包腔出血。哌替啶(度冷丁)潴留可引起精神錯亂和癲癇發(fā)作，均不宜使用。嗎啡對止痛有效。

考慮到心包炎是一種炎癥性疾病，有人主張用非甾體類抗炎藥(NSAIDs)，可直接注入心包腔內，以減少粘連，但效果不肯定。

最重要的治療是啟動透析或加強透析。心包有積液時可行外科手術引流或開窗，以防止心包填塞。如果加強透析10～14天后無反應，可考慮做心包切除手術。

②心肌?。簩ξｋU因素的預防可降低心血管病的死亡率。這些危險因素的預防包括控制高血壓、降低血脂、停止吸煙和對左心室肥厚的干預。此外還應采取一些方法來干預尿毒癥相關疾病，如用紅細胞生成素糾正貧血、預防和治療甲旁亢、充分透析、防止營養(yǎng)不良的發(fā)生和選擇對終末期腎病有效的治療方案等，將在下面分別敘述。

③充血性心力衰竭：對于慢性腎衰病人伴有左心室擴張和收縮期衰竭以及左心室肥厚而收縮期功能正常的充血性心力衰竭病人的治療方案可參見圖3。

有人報道，ACEI能改善充血性心力衰竭的癥狀，改善無癥狀性不伴腎臟病的收縮期衰竭者的臨床轉歸。無腎臟病的充血性心力衰竭病人應用地高辛治療效果好。對舒張期功能不全的充血性心力衰竭病人不要使用地高辛，宜采用ACEI、鈣通道阻滯藥或β阻滯藥治療。

④高血壓：血壓即使中等度升高，也應限制鹽的攝入，控制在2g(NaCl：5g /d)。一般情況下可用噻嗪類利尿劑，如Scr>2mg/dl，宜采用襻利尿劑。有蛋白尿或腎病綜合征的病人宜用ACEI，可減少蛋白尿，減輕腎臟病的進展，但在腎血管性高血壓或低腎素性低醛固酮血癥時應禁用。ACEI最好與鈣通道阻滯藥合用，療效更佳。嚴重高血壓時可同時使用3種降壓藥物。血壓宜控制在正常范圍內。

A.目前，臨床上常用的有腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)阻斷藥和鈣阻滯藥，主要為血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素I型受體拮抗藥(ARB)。

ACEI根據(jù)其化學結構可分為三大類：

a.巰基類：以卡托普利(Captopril)為主，本類作用時間較短，每天需服藥2～3次才可保證血壓充分得到控制。

b.羧基類：常用的有依那普利(Enalapril)、貝那普利(Benazepril)、雷米普利(Ramipri1)等，藥效長，一般1次服藥即能維持24h。

c.膦基類：以福辛普利(Fosinopril)為代表。

B.ARB也可分為三大類：

a.聯(lián)苯四唑類：以氯沙坦(Losartan)、厄貝沙坦(Irbsartan)為主。

b.非聯(lián)苯四唑類：以SK&F108566、R117289為主。

c.非苯環(huán)類：以纈沙坦(Valsartan)、CQP45933為主。目前，臨床上常用的有氯沙坦和纈沙坦。

ACEI在臨床應用已有多年，已積累了豐富的動物和臨床實驗資料，證實對慢性腎功能衰竭具肯定的療效，能夠延緩腎功能下降趨勢，其中卡托普利和貝那普利曾分別在較大系統(tǒng)糖尿病腎病、各型腎小球腎炎、小管間質性腎病等臨床應用，證明有一定療效。此外，某些患者在應用ACEI和ARB過程中可出現(xiàn)血鉀升高，一般平均升高0.4mmol/L，血鉀升高達6～8mmol/L以上則罕見，但在使用ACEI過程中仍應注意血鉀升高，當血鉀水平>5mmol/L時應避免使用。關于ACEI過程中出現(xiàn)的咳嗽等副反應，主要與此類藥物引起的一些激肽類和P物質增加有關，必要時可更換成ARB。

鈣阻滯藥(CCB)可以有效降低血壓，其中第3代雙氫吡啶類CCB，包括氨氯地平(絡活喜)、拉西地平(Lacidipine)等，作用緩和且無直立性低血壓等副作用。許多臨床實驗表明用后可以使腎鈉排泄增加，對延緩腎功能進展有一定療效，但遠不比ACEI及ARB明顯。CCB保護腎功能機制為抗氧化作用，減輕氧自由基引起的腎損害;對抗去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ等縮血管作用;減少腎組織鈣鹽沉積和抑制血小板的活化和聚集，抑制血小板活化因子、TXA2的合成，從而減輕腎功能損害。

(2)脂質紊亂的治療：用于治療高血壓的噻嗪類利尿藥可導致脂質紊亂，特別能升高TG和LDL-膽固醇。β阻滯藥能進一步加重高三酰甘油血癥。因為這些藥物能降低脂肪分解活性，從而延緩富含三酰甘油的代謝。故均不宜使用。

肉毒堿缺乏可使游離脂肪酸合成三酰甘油增多。尿毒癥可通過繼發(fā)性甲旁亢引起肌肉肉毒堿棕欖油酸轉化酶的功能異常。PTH可抑制這種酶，從而降低長鏈脂肪酸的氧化。血透病人口服或靜注卡尼丁汀(肉毒堿)可能改善脂肪代謝異常，使三酰甘油水平下降，HDL膽固醇水平升高，但療效不肯定。

降脂藥氯貝丁酯(安妥明)和吉非貝齊(諾衡)降低三酰甘油最有效。但長期療效不肯定，而且腎衰患者長期使用有出現(xiàn)橫紋肌溶解的危險。

少數(shù)患者有高膽固醇血癥。羥甲基戊二酰輔酶A(HMG CoA)還原酶抑制劑如洛伐他汀(美降脂)和辛伐他汀(舒降脂)可有效而安全(至少短期使用如此)地降低血膽固醇水平到可以接受的程度。

還可試用紅細胞生成素(EPO)、高效透析。絕經(jīng)期婦女可用雌激素替代療法。EPO有輕度降血脂作用(7%～10%)，機制不明。絕經(jīng)期婦女口服雌二醇可使血清總HDL水平升高達16%，載脂蛋白A-I升高近25%。

(3)出血的治療：透析能改善血小板功能異常，減輕出血的危險性。但是，血液透析本身通過血液與透析器人工膜的相互作用，以及使用肝素抗凝可引起血小板粘連和活化，從而參與血小板功能異常和出血傾向。因此，人們從事于開發(fā)一些可以不用肝素抗凝劑進行血液透析的膜材料。其中一種稱為乙烯乙烯基乙酸共聚物中空纖維膜。使用這種膜做透析器時，如果透析血流量>200ml/min的話，可不需用肝素抗凝，可用于出血高危的病人。

給血液透析病人使用低分子量肝素抗凝可減少出血危險性。用依前列醇(PGI2)抗凝能完全抑制血小板凝聚而不引起出血，但它可以引起一些副作用如頭痛、面部發(fā)紅、心動過速和胸腹疼痛，使其應用受到限制。

重組水蛭素可能是替代肝素的一種較理想的抗凝藥物。有資料證明輸注紅細胞能糾正慢性腎衰病人的出血時間延長，從而可治療尿毒癥出血。

重組人類紅細胞生成素(rHuEPO)的使用可糾正貧血。當紅細胞比容升高到27%～32%時，出血時間延長得到糾正。EPO還可改善和恢復血小板的凝聚性。

冷凝聚血漿(cryoprecipitate)是一種富含VⅢ因子、vWF、纖維蛋白原和纖維連接蛋白的血漿衍生物，可縮短出血時間。有人發(fā)現(xiàn)，當尿毒癥病人出血時間>15min時，靜注此藥1h后可使出血時間縮短，4～12h后可使其恢復到正常水平，其作用機制不明。但由于療效不肯定，以及可能傳播肝炎，故未推廣使用。有人正在研究另外一種代用品去氨加壓素(desmopressin：1-deamino-8-D—argininevesopressin)。這是一種抗利尿激素的合成衍生物，可使體內儲存的vWF釋放出來。一項研究結果表明去氨加壓素(desmopressin)可一過性糾正慢性腎衰，病人的出血時間可能延長。

(4)貧血的治療：過去主要依靠反復輸血治療尿毒癥貧血，但是療效不穩(wěn)定，還可傳播肝炎和艾滋病，并引起鐵質沉著和抗HLA抗體的產(chǎn)生，不利于器官移植。

促紅細胞生成素主要在腎臟內合成，它可促進干細胞的造血，是維持正常造血的重要內分泌素。慢性腎衰時由于腎實質的進行性破壞，紅細胞生成素合成相對缺乏，不能足夠地促進干細胞造血，是引起尿毒癥貧血的主要因素。

人工重組人類紅細胞生成素(rHuEPO)(商品名利血寶)，近幾年來被應用于腎性貧血的治療，取得了非常滿意的效果。rHuEPO含有165種氨基酸，與紅細胞形成單位(BFU-E)和紅系集落形成單位(CFU-E)的特異性受體相互作用，刺激BFU-E的分化，防止CFU-E的程序性細胞死亡以維持正常造血功能。該藥為腎性貧血提供了重要的治療方法。現(xiàn)在已有多種國產(chǎn)產(chǎn)品問世，如紅細胞生成素(寧紅欣，益比奧)等。

rHuEPO可用作靜脈或皮下注射，皮下注射效果更佳，與靜脈注射相比，達到同樣紅細胞比容所需劑量可減少20%～30%。推薦的劑量為50U/(kg·d)，靜脈或皮下注射，每周3次，注射后的紅細胞比容應每周增長0.5%～1%。如增長不滿意，應檢查是否缺鐵，必要時增加rHuEPO的劑量。達到預定指標后改為維持劑量，要因人而異。rHuEPO使用后可大大減少輸血量，減少肝炎、艾滋病的傳播和鐵的存積，減少抗HLA抗體的形成。

rHuEPO治療腎性貧血的目標值為紅細胞比容達到33%～36%，血紅蛋白達到11～12g/dl。貧血糾正后，左心室肥厚減輕或消失，可縮短出血時間，使血小板黏附和凝聚功能恢復正常，改善因貧血引起的識別功能和腦電圖的異常改變。并且可以改善病人的生活質量，特別有利于運動能力、生命力和性功能的改善。

使用rHuEPO后，由于造血時所需的鐵量顯著增加，欲達上述目標值，必須補充足夠的鐵。鐵供應充足的指標是使轉鐵蛋白飽和度(TSAT)≥20%，血清鐵蛋白水平≥100ng/ml。

補鐵的途徑有口服、肌內注射和靜脈注射3種?？诜蚣茸⑸滂F劑有很多缺點，往往達不到糾正貧血的目的，而且可能出現(xiàn)副作用。因此，西方國家均推薦使用靜脈補鐵的方法。rHuEPO配合靜脈補鐵可以較快較好地糾正貧血。靜脈補鐵制劑目前正在國內進行多中心的臨床觀察。

rHuEPO的副作用為血壓升高(見于30%～40%的病人)而需加大降壓藥物的劑量，可能與rHuEPO抑制擴張血管的NO的生成和(或)刺激收縮血管的內皮素的釋放而導致血管收縮有關。少數(shù)病人可出現(xiàn)癲癇。其他少見的副作用為頭痛、肌肉痛、流感樣癥狀和注射部位刺痛。

(5)繼發(fā)性甲旁亢的治療：繼發(fā)性甲旁亢的治療主要針對其主因，即糾正低鈣血癥、高磷血癥和補充α骨化三醇(二羥膽骨化醇)。對于藥物療效不佳的病人，還可做經(jīng)皮(甲狀旁腺內)乙醇注射法(PETI)或甲狀旁腺切除術。

①糾正高磷血癥：糾正高磷血癥需要限制磷的攝入和磷結合劑的應用。

A.限制磷的攝入：限制飲食中磷的攝入。每天攝入量不超過600～900mg(193～290mmol/L)，對GRF為30～60ml/min患者至為重要。含磷較多的食物為黃豆(571mg%)、腐竹(598mg%)、小豆(386mg%)、綠豆(360mg%)、紫菜(457mg%)、牛奶粉(883mg%)，應注意避免食用。

B.磷結合劑的應用：限磷不滿意而血磷增高時，應使用磷結合劑，可使唾液、膽汁和腸液中的磷轉換為不能吸收者。進食含磷食物過多(>2.0g/d)可能減低磷結合劑的作用。

常用的磷結合劑有氫氧化鋁、鈣制劑(碳酸鈣、醋酸鈣)及鎂制劑。氫氧化鋁可在腸道內與磷結合，減少磷的吸收，從而降低血磷，減輕纖維性骨炎。但長期使用可致鋁中毒，引起鋁相關性骨病、腦病和貧血，故僅在血磷很高且血鈣不低甚至高鈣血癥時使用，一旦血磷降至正常，即需停用而改用鈣劑。有人報道，短期服用不超過每天3g劑量的氫氧化鋁不會引起鋁中毒。

醋酸鈣和碳酸鈣也是磷結合劑，用于降低血磷，也能提高血鈣從而降低PTH的分泌，前者較后者更具優(yōu)越性，因為醋酸鈣結合磷的作用大于碳酸鈣，用較小劑量的醋酸鈣即可達到用較大劑量碳酸鈣的目的。最近有資料表明，醋酸鈣比碳酸鈣能更好地結合磷。碳酸鈣只在酸性環(huán)境中分解，而醋酸鈣則在酸性或堿性環(huán)境下均能分解，而晚期腎衰病人往往有鹽酸缺乏或者服用H2阻滯藥，因而影響碳酸鈣與磷的結合。

補充適量鈣劑可糾正低血鈣，大量補鈣則可導致高鈣血癥而引起異位性軟組織鈣化，尤其與維生素D制劑合用時。因此，使用鈣劑時必需嚴密觀察血鈣濃度，特別對于接受血透治療者更為重要。如果用碳酸鈣或醋酸鈣引起高鈣血癥，可以短期使用氫氧化鋁降低血磷。

碳酸鈣的劑量為2.5～20g/d(含鈣40%，亦即元素鈣含量為1000～8000mg/d)，可由較小劑量開始逐漸增加劑量至將血磷水平控制到4.5～5.5mg/dl(1.5～1.8mmol/L)或出現(xiàn)高鈣血癥為止。推薦的劑量為元素鈣每天1500mg，但亦因人而異。如國內常用的維生素D3/碳酸鈣(鈣爾奇D)每片含元素鈣600mg，凱斯立D每片含元素鈣500mg，二者均應口服3次/d，1片/次。健骨鈣每片含元素鈣300mg，應每天補充5～6片。劑量過小往往不能達到降低血磷目的，劑量過大又有引起高鈣血癥的可能，故應適當掌握劑量，經(jīng)常檢查血漿鈣、磷水平，并據(jù)此調節(jié)鈣劑的劑量。鈣劑最好在進餐時服用，這樣既可與飲食中的磷結合，又可減少游離鈣在腸道中的吸收。另外，值得注意的是，在高磷血癥沒有得到糾正以前，不要同時使用α骨化三醇，因為鈣制劑和α骨化三醇都能升高血鈣，如果血磷未降，而血鈣升高，鈣磷乘積超過60，就有產(chǎn)生轉移性鈣化的危險。

鎂制劑如氫氧化鎂應避免使用，因其能引起腹瀉和高鎂血癥。

由于含鈣的磷結合劑可能引起高鈣血癥，含鋁的磷結合劑可能產(chǎn)生鋁中毒，人們致力于開發(fā)不含鈣、鋁的磷結合劑。新近開發(fā)的磷結合劑有renagel、鹽酸鑭(lanthanum-chlorid-hydrate)和三價鐵基磷結合劑(Fe-Ⅲ based phosphate binders)。

Renagel是一種不含鈣和鋁的磷結合劑，它能有效地降低血磷和血漿PTH水平而不引起高鈣血癥或其他副作用，用藥期間還能使血清膽固醇水平下降。每個膠囊含量為440mg,3次/d，每次2～4個膠囊。在歐美等國已廣泛使用，但國內目前尚無銷售。臨床觀察表明，三價鐵基磷結合劑能結合食物中的磷，口服或靜脈注射可降低血清磷水平。

②糾正低鈣血癥：低鈣血癥時應長期補鈣，可提高血鈣濃度，降低血清堿性磷酸酶和PTH。當GRF為40～10ml/min時，每天應補鈣1.2～1.5g;GPF<10ml/min時應補1.0～2.0g/d。

如果有嚴重的高磷血癥，補鈣能提高血鈣而增加鈣磷產(chǎn)物導致軟組織鈣化，因此，使用含鈣的磷結合劑時應經(jīng)常檢查血清鈣、磷，一旦出現(xiàn)高鈣血癥或降磷不滿意而血鈣升高，鈣磷乘積超過60時應停用鈣劑，可考慮短期使用氫氧化鋁磷結合劑使血磷降到<1.77mmol/L后再補鈣。

③α骨化三醇(二羥膽骨化醇)的應用：二羥膽骨化醇缺乏是導致繼發(fā)性甲旁亢最重要的原因。當GFR下降到低于40ml/min時，二羥膽骨化醇水平即開始下降，終末期腎衰時顯著減少。有功能的腎組織的減少和早期高磷血癥對二羥膽骨化醇的抑制均參與了二羥膽骨化醇合成的減少。此時宜用α骨化三醇(二羥膽骨化醇)或其他類似制劑治療，但在治療以前，必需將高磷血癥基本控制，否則α骨化三醇(二羥膽骨化醇)能促進腸道內磷的吸收而加重高磷血癥。所有晚期腎衰病人，當其血漿iPTH>正常高限的3倍時，即應開始α骨化三醇(二羥膽骨化醇)治療，因為活性維生素D制劑對于血液透析病人PTH的抑制作用優(yōu)于單用鈣劑者。血漿iPTH低于正常高限2倍者不宜采用α骨化三醇(二羥膽骨化醇)治療，以免發(fā)生低轉換型骨病(或無力型骨病)。

常用的活性維生素D制劑有維生素D2、維生素D3、1，25-(OH)2D3[二羥膽骨化醇，商品名為羅鈣全和1α-(OH)D3]。1，25-(OH)2D3不需在肝、腎內轉化，1α-(OH)D3則需經(jīng)肝臟中25-羥化酶的作用下轉變?yōu)?，25-(OH)2D3，但無需腎臟α-羥化酶的參與。

α骨化三醇(二羥膽骨化醇)也可以靜脈注射(商品名為溉醇)，每周2～3次，0.5～2.0μg/d，于透析結束時給藥。腹膜透析病人也可以腹腔內注射，應注意將藥物直接注入腹腔導管內而不要加入到透析袋內，以免藥物被結合掉。

長期大劑量α骨化三醇(二羥膽骨化醇)治療可降低血清堿性磷酸酶和PTH，減少骨吸收，使兒童維生素C缺乏病和成人骨軟化減輕或痊愈，但應注意鈣磷乘積不要過高，導致異位性軟組織鈣化。

α骨化三醇(羅鈣全)與阿法骨化醇(阿法D3)是國內常用的制劑，常規(guī)劑量為0.25～0.75μg/d。如使用4～6周后血鈣上升<0.25mmol/L(0.5mg/dl)，應每天增加0.25～0.5μg。

有人認為，用大劑量口服或靜脈注射α骨化三醇或阿法骨化醇(阿法D3)沖擊治療較嚴重的繼發(fā)性甲旁亢，可以收到比常規(guī)劑量更好的效果;對于用常規(guī)劑量無效的病例也可以收效。常用劑量為2～4μg，每周2次口服或靜脈注射。用藥4周后，可使iPTH及堿性磷酸酶明顯下降，繼續(xù)用藥可使其持續(xù)下降至正常高限的2～3倍，此時可改為常規(guī)劑量維持(0.25～0.5μg/dl)或停藥。用藥過程中血鈣升高，血磷降低，骨痛、瘙癢、肌無力等癥狀可明顯改善。

用α骨化三醇治療無效者，常見于嚴重的纖維性骨炎，血PTH顯著增高者或血PTH水平不高，只有單純性骨軟化而無甲旁亢骨病者。用活性維生素D治療的目的，不是要將iPTH降至正常范圍，而是將iPTH控制到正常上限的2～3倍。稍高于正常值對于正常骨的重塑(remodeling)是必要的，這可能是由于靶器官在尿毒癥時對PTH發(fā)生抵抗所致。過多抑制PTH會導致無動力性骨病(adynamic bone disease)的發(fā)生。

每個病人對活性維生素D治療的反應各有不同。受抑制的程度似與治療前繼發(fā)性甲旁亢的嚴重程度有關。某些觀察表明，經(jīng)α骨化三醇(二羥膽骨化醇)治療的病人只有大約50%獲得持續(xù)的PTH下降。因此，嚴重的甲旁亢仍然是難以處理的問題。對治療反應不良的確切原因還不清楚，可能影響的因素為：由于彌漫性和結節(jié)性甲狀旁腺增生和肥大引起的有功能的腺體增多;α骨化三醇(二羥膽骨化醇)受體缺乏;對大劑量藥物的耐受性差以及單個甲狀旁腺細胞對鈣的敏感性改變等。

盡管早期研究曾經(jīng)提示α骨化三醇(二羥膽骨化醇)治療可以使甲狀旁腺腺體恢復原狀，但最近的前瞻性研究并未能證實治療后甲狀旁腺腺體縮小。因此，早期預防性治療對于防止治療沒有反應的甲旁亢可能是重要的。嚴重的甲旁亢可能需要做甲狀旁腺切除。

④透析前病人α骨化三醇(二羥膽骨化醇)的應用：透析前腎衰繼發(fā)性甲旁亢病人是否需要使用α骨化三醇(二羥膽骨化醇)還沒有定論。過去有人擔心應用α骨化三醇(二羥膽骨化醇)可能通過引起高鈣血癥、高磷血癥和高尿鈣癥而加速腎功能的喪失。但是有些報道說明，只要避免高鈣血癥的發(fā)生，使用α骨化三醇(二羥膽骨化醇)通常不引起腎功能的變化。因此，小劑量的α骨化三醇(二羥膽骨化醇)(0.25μg/d)似乎是安全的，而且能有效地降低PTH的分泌。另有人報道，對輕至中度腎衰病人每天給予碳酸鈣也能有效地治療繼發(fā)性甲旁亢。

⑤二羥膽骨化醇類似物：未來使用合成的維生素D類似物可能避免α骨化三醇(二羥膽骨化醇)的副作用，這些藥物如22-oxacalcitriol(OCT)、1α-(OH)D2或19-nor-1，25-(OH)2D2、paricalcitol、zemplar。這些藥物沒有或少有對鈣和磷的副作用，但能抑制PTH的分泌。Oxacalcitriol對維生素D結合蛋白的親和力低，因此，有較多的藥物以游離形式存在，使其比α骨化三醇(二羥膽骨化醇)能更為迅速地代謝，半衰期短，可以解釋對腸道鈣吸收的較小而且時間較短暫的刺激。初步臨床觀察表明，這些制劑能抑制血漿PTH水平而不引起顯著的副作用。但也有實驗報道，此藥給予尿毒癥伴有較嚴重的繼發(fā)性甲旁亢大鼠也可引起顯著的高鈣血癥。其效果似乎并不優(yōu)于1，25-(OH)2D3。第二種維生素D類似物19-nor-1，25-(OH)2D2，曾在78例血漿。PTH超過400pg/ml的血透病人進行了雙盲和安慰劑對照的隨機觀察。每周3次給予安慰劑或19-nor-1，25-(OH)2D2共12周。19-nor-1，25-(OH)2D2的劑量每隔2周增加1次到最大量或使PTH水平下降30%。結果顯示，使PTH下降的藥物治療的病人數(shù)顯著多于服安慰劑的病人數(shù)(68∶8，P<0.001)，在PTH下降達標前服用19-nor-1，25-(OH)2D2的病人無一例出現(xiàn)高鈣血癥。

另外一種類似物1α-(OH)D2也能有效地抑制血透病人的PTH水平。初步觀察表明，每周3次，每次10μg能使病人耐受，但高鈣血癥和高磷血癥發(fā)生率不高。

⑥鈣敏感受體增效劑：另外一種能降低PTH又能減少高鈣血癥的方法是用能激活甲狀旁腺內的鈣敏感受體的鈣模擬物(calcium mimetics)。在次全切除大鼠腎臟模型中，給予鈣敏感受體增效劑能以劑量依賴方式降低血漿PTH濃度高達75%。且能抑制甲狀旁腺增生。這種作用不能用血漿二羥膽骨化醇或磷的濃度變化來解釋。另外的研究發(fā)現(xiàn)，給予增效劑能減輕纖維性骨炎。

但是這種發(fā)現(xiàn)應用到人類的結果尚不能肯定。對維持性血透伴有輕度甲旁亢的病人給予鈣受體增效劑能產(chǎn)生劑量依賴性降低血漿PTH濃度的作用。對更為嚴重的甲旁亢的長效作用和安全性還有待進一步的研究。

⑦經(jīng)皮注射無水乙醇(PEIT)或α骨化三醇(二羥膽骨化醇)：綜上所述，α骨化三醇(二羥膽骨化醇)及其類似物治療繼發(fā)性甲旁亢是一種首選的方法。但是，大劑量α骨化三醇(二羥膽骨化醇)可能引起高鈣血癥。結節(jié)增生的腺體可能對活性維生素D3發(fā)生抵抗，因而需要做甲狀旁腺次全切除。但是這種手術可能導致PTH缺乏、骨軟化和無動力型骨病等。1995年Kitaota等報道了直接在甲狀旁腺內注射1，25-(OH)2D3治療伴發(fā)嚴重甲旁亢的慢性透析病人有效。其他人報道了經(jīng)皮注射無水乙醇的方法。其方法是在超聲或CT引導下將特制的細針刺入腫大的甲狀旁腺內，然后注射96%乙醇，每2～2.5ml腺體體積可注入1ml乙醇。最好選擇體積大于O.5m3或直徑大于lcm的腺體進行注射，因為這種腺體多半是口服α骨化三醇(二羥膽骨化醇)不能起效的結節(jié)性增生腺體。有報道乙醇最大注射量可為甲狀旁腺腺瘤體積的1/2(超聲探測的最大長徑×寬徑×深度×1/2)。間隔1個月重復治療，最多3次。1，25-(OH)2D3注射量為腺體體積的70%～90%，每周3次，治療2周。2周后口服α骨化三醇(二羥膽骨化醇)沖擊治療(每周2次，每次2～4μg)2～4周，以后根據(jù)血漿PTH濃度延長治療時間，直至達標。

通過彩色多普勒影像可以檢查組織破壞的程度，并可發(fā)現(xiàn)細胞再生長情況，為進一步選擇注射藥物的最佳部位和劑量提供了信息。與甲狀旁腺切除術相比，這種治療引起的甲狀旁腺功能低下的危險性極小。

⑧透析液的鈣含量：透析用水必須凈化，使用反滲水。透析液中的鈣為離子鈣，可以自由通過透析膜，而血鈣中只有60%的離子鈣。透析過程中血鈣可以降低，也可以增加，取決于透析液和血液中鈣的濃度、透析液中含鈣量和血液中可以擴散鈣的濃度。如透析液中含鈣量低(1.25～1.3mmol/L)，則骨病的發(fā)生率增加。如透析液中含鈣量高(1.99mmol/L)，則可能導致高鈣血癥，增加軟組織鈣化的危險性。因此，透析液中含鈣量1.75mmol/L較為理想。如果透析同時又使用1，25--(OH)2D3或1α-(OH)D3，則有可能引起高鈣血癥，宜減少1，25-(OH)2D3的劑量或降低透析液中鈣的含量，例如將透析液中鈣的含量降為1.25mmol/L(5mg/dl)。有人觀察到，在4h透析過程中，如果透析液鈣含量為1.75mmol/L(7mg/dl)，病人攝取的鈣量大約為900mg，而用鈣含量為1.25mmol/L(5mg/dl)時，則病人幾乎不攝取鈣。使用低鈣透析液還有一個優(yōu)點，可以讓病人口服較大劑量的鈣，以便更好地與磷結合而降低血磷。但是，如果沒有口服補鈣，則不宜使用低鈣透析液，以免加重低鈣血癥和甲旁亢。

⑨甲狀旁腺次全切除術：在下列情況下可考慮做甲狀旁腺次全切除術和自體移植術：血漿PTH顯著升高(常>1000pg/ml)，持續(xù)性高鈣血癥，嚴重的皮膚瘙癢經(jīng)充分血透無效，有明顯的軟組織鈣化，纖維性骨炎經(jīng)保守治療無效，軟組織缺血性病變，發(fā)生潰瘍或壞死者。

(6)鋁相關性疾病的治療：

①減少鋁的攝?。阂坏┰\斷成立，須停用含鋁制劑如含鋁的磷結合劑、白蛋白和高營養(yǎng)補充液。檢查鋁污染的來源如透析液中鋁的含量，如含量過高則需減少(透析液中最高含鋁量為10μg/L)。提倡使用反滲水制作透析液。

②去鐵胺治療：去鐵胺是公認的治療鋁相關性疾病的有效藥物。通常血鋁的80%～90%與蛋白質結合，只有10%～20%是可以濾過的，因此血透只能清除少量的游離鋁。去鐵胺能動員組織內儲存的鋁，以鋁銨和鐵銨復合物形式返回到血液中，這種復合物能被血透、腹透、含碳的血液灌流聯(lián)合透析膜或血液濾過所清除。靜滴去鐵胺44h后，血漿鋁的80%以上以可濾過的鋁銨復合物(分子量583)形式存在，因此可通過透析清除。

關于去鐵胺的劑量和給藥途徑有不同的報道。方法之一是每周在血透最后半小時內靜滴去鐵胺30～40mg/kg。另一種方法是在血透前16h肌內注射去鐵胺1g克，每周1次。腹透患者的給藥還沒有統(tǒng)一的觀點。有作者主張在夜間交換腹透液時腹透內給予去鐵胺2g，每周3次。最適合的總療程多長目前尚無定論，可能需要1年或更長時間。有作者主張每月進行1次去鐵胺試驗，如果在注射去鐵胺后血鋁含量增加<50μg/L，則可停止去鐵胺治療。

各種不同透析膜清除鋁銨復合物的程度大不相同。銅仿膜清除效果差，高流量聚砜膜的清除效果較銅仿膜高4倍。用聚砜膜透析大約可清除65%的復合物。alukart(NMC，USA)是一種一次性含碳粒的血液灌流裝置，與血透器串聯(lián)，經(jīng)過4h的血液灌流/血液透析后，有84%±27%的鋁銨和84%±19%的鐵銨可以被清除掉。

鋁相關性骨病用去鐵胺治療后可以迅速取得臨床療效。骨活檢顯示可染性表面鋁含量減少，骨形成率增加，板層幼骨容量減少，化學分析顯示骨鋁含量減少。鋁相關性腦病不論是早期或晚期，去鐵胺治療能顯著性地改善癥狀和預后。但也有人報道，去鐵胺治療可能一過性地加重神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，甚至引起死亡，這可能是因為腦病過于晚期，或者由于去鐵胺劑量過大，使血清鋁增加過于迅猛所致。去鐵胺治療可以改善小細胞或正常細胞性鋁相關性貧血，提高重組人紅細胞生成素的療效。這可能是由于紅細胞在骨髓發(fā)育過程中鋁的摻和減少，而不是去鐵胺將血紅細胞中的鋁動員出來的結果。

去鐵胺治療可能產(chǎn)生一些副作用，表現(xiàn)為頭痛、乏力、腹痛、腹瀉和發(fā)熱，低血壓也較常見。為防止低血壓的出現(xiàn)，可減慢去鐵胺的靜滴速度和控制用藥劑量，每次最大劑量不超過50mg/(kg·h)。還可能出現(xiàn)視力下降和中至高頻神經(jīng)性耳聾及毛霉菌病。毛霉菌病(mucormycosis)是最嚴重的副作用，但發(fā)生率甚低。絕大多數(shù)患者每周接受大劑量去鐵胺(3.3g/周)治療，其中20%接受1.5g/周或更少。只有30%的患者出現(xiàn)這種機會真菌感染是因為有已知高危因素(糖尿病、白血病或免疫抑制劑)。44%的患者有彌漫性病變，3l%有鼻腦受累。死亡率高達90%。對這種真菌感染易感的原因是去鐵胺除了結合鋁以外還能與鐵結合而形成鐵銨。這種鐵銨是毛霉菌微孢子(rhizopus microsporus)的鐵的結合物。真菌攝取過多的鐵可以刺激其生長，可能導致臨床感染。晚期腎功能衰竭患者易感性增強，因為患者無尿引起鐵銨在血漿內長期潴留。

(7)透析相關性淀粉樣變的治療：可用止痛藥解除骨痛和關節(jié)痛。DRA最嚴重的問題是腕管綜合征和骨囊腫病理性骨折，腕管綜合征應早期施行外科手術矯正。其他治療包括肩部關節(jié)內鏡檢查或開放性手術以除去滑膜液，可獲神奇的止痛效果。股骨頸括除術和淀粉樣囊腫的骨移植物亦可止痛。

血液透析膜宜改用聚砜膜以除去大量的β2-M，4h低血流量(200ml/min)透析比2h高血流量(400ml/min)透析對除去β2-M的效果要好。

(8)性功能紊亂的治療：對于陽萎的治療，可試用睪酮注射，但療效不肯定。氯米芬(氯底酚胺)有一定療效。用rHuEPO糾正貧血亦可收到治療效果。對陽萎的主要治療方法是將松弛劑注射到陰莖的corporacarponosal內，常用的松弛劑有硫前列酮(前列腺素E)(20mg/ml)和酚妥拉明(phentolamine)(1.25mg/ml)，?？蛇_到使陰莖勃起進行性交的目的。有些病人需在每次性交前注射，另一些病人則在注射數(shù)次后不再需要注射。最近問世的性興奮劑偉哥是否對慢性腎衰陽痿病人有效，尚需進一步觀察。

(9)高鉀血癥和代謝性酸中毒的治療：發(fā)生高鉀血癥時需限制飲食中鉀的攝入，停止使用抑制細胞攝取鉀(如β腎上腺素阻滯藥、地高辛等)或抑制醛固酮分泌的藥物(如ACEI、肝素、環(huán)孢素等)，口服聚磺苯乙烯(降鉀樹脂)和血液透析能降低血鉀。血鉀過高時(血清K >6.5mmol/L)可靜脈注射葡萄糖酸鈣、碳酸氫鈉或胰島素加入葡萄糖靜脈滴注。胰島素與葡萄糖比例為胰島素1U，葡萄糖3～5g。透析時宜采用低鉀或無鉀透析液。

代謝性酸中毒時可口服碳酸氫鈉或大黃蘇打片，一般3～10g/d，分3次口服。嚴重酸中毒時需靜脈滴注碳酸氫鈉，并按血氣分析或二氧化碳結合力調整用量，必要時開始透析治療。

(10)尿毒癥肌病的治療：每天口服1，25-(OH)2D3 0.5～1.5μg對尿毒癥肌病有效。肌無力?？稍诜?～5周后得到改善。治療數(shù)月后可以緩解。如療效不顯著可將藥物劑量增加到2.5～3.5μg，出現(xiàn)高鈣血癥時須停藥。

(11)對癥處理：利用傳統(tǒng)的方法清除腸道毒物以緩解尿毒癥癥狀。通過腸道清除毒物是一種傳統(tǒng)的方法，它的意義不僅在于緩解尿毒癥癥狀，而且還具有延緩腎臟病進展的作用。

腸道吸附劑：口服氧化淀粉可吸附胃腸中氮代謝產(chǎn)物，并通過腹瀉作用將毒性物質排出體外。用法為口服20～40g/d，長期服用可降低血尿素氮水平。目前，臨床上常用包醛氧化淀粉。該藥沒有氧化淀粉致腹瀉的副作用，用法為口服15～30g/d。

AST-120是日本科學家研制的一種新型腸道吸附劑，直徑為0.2～0.4mm的多孔炭粒子，主要在腸道吸附色氨酸代謝產(chǎn)物吲哚，使肝臟吲哚酚硫酸(indoxyl sulfate)合成前體減少?，F(xiàn)在證實吲哚酚硫酸是一種極其重要的尿毒癥毒素，在腎組織可刺激TGFB、TIMP-1及ICAM-1產(chǎn)生，促進腎臟纖維化。臨床觀察慢性腎功能不全患者應用AST-120后12～24個月，可使肌酐倒數(shù)曲線斜率和肌酐清除率曲線斜率明顯下降。若結合低蛋白飲食則效果更佳。AST-120用量為3g/d，逐漸增加到6g/d。該藥臨床應用后未發(fā)現(xiàn)有明顯副作用。

(12)中醫(yī)中藥治療：祖國醫(yī)學歷史悠久，博大精深，對腎臟病的治療已積累了豐富的經(jīng)驗，值得普遍推廣。我國學者證實中藥大黃除具有瀉下作用外，還具有抗氧化、抑制多種生長因子及促進ECM蛋白酶活性的作用，進而延緩腎臟病進展。其他如黃芪、川芎、冬蟲夏草等也具有一定的作用。另外，中醫(yī)對腎臟病治療還注意辨證施治，并積累了許多有用的復合配方。單用或中西醫(yī)結合治療，對延緩病情進展、改善患者預后等方面具有重大意義，可酌情采用。

(二)預后

慢性腎功能衰竭是一個進行性發(fā)展的疾病，具有不可逆性，大多預后不良。據(jù)國外報道，當Scr>442μmol/h，進展到終末期尿毒癥的平均時間為10.8個月，Scr越高病情發(fā)展越快，生存期越短，需要作透析和移植的時間越短。

慢性腎功能衰竭的病程和預后與兩種因素有關，一是與基礎病因密切相關，如在慢性腎小球腎炎為10個月，無梗阻性腎盂腎炎為14個月，糖尿病腎病最差，僅6個月，多囊腎為18個月。二是與各種合并癥和加劇因素有關，在各種合并癥中，以合并高血壓預后最差;各種加劇因素如年齡、飲食、感染、心衰、脫水或治療失當?shù)染蓪е履I功能惡化而影響預后。但如迅速對以上不利因素和營養(yǎng)問題、代謝問題、貧血問題等進行合理的治療和糾正，仍可使病情部分扭轉。

20世紀70年代后期，國外有人發(fā)現(xiàn)CRF病人的病情，按一定的趨勢逐漸發(fā)展到終末期，并發(fā)現(xiàn)以血肌酐水平的倒數(shù)即1/Scr(mg/dl)為縱坐標，以病程月數(shù)為橫坐標，在無外來因素的影響下，可見腎功能逐漸惡化，其惡化程度與病程進展時間呈線性相關。這一看法，近年來在理論上和實踐中被許多學者所證實，并推測殘余腎單位有逐漸損害的穩(wěn)定速度，而且不論其原因如何都有一個不斷惡化的過程。進入透析治療后，由于腎臟具有排泄和內分泌兩種功能，透析治療主要是代替了排泄功能，因此，對患者要全面的觀察和治療，盡量使患者經(jīng)透析后，生活質量有所提高。